專利名稱：吲哚衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于吲哚衍生物，它們的制備方法，關(guān)于含有它們的藥物組合物和其醫(yī)療用途，特別是關(guān)于用來治療偏頭痛的化合物和組合物。
已有人提出偏頭痛可能與頭部血管系統(tǒng)的過分?jǐn)U張有關(guān)，已知治療偏頭痛的方法是服用具有血管收縮性質(zhì)的化合物的藥，例如麥角胺。但是，麥角胺是一種非選擇性的血管收縮藥，它使整個(gè)身體的血管縮小，具有不良和潛在危險(xiǎn)的副作用。治療偏頭痛也可以服用止痛藥，通常是與一種止吐劑合用，但這種治療作用有限。
最近，在文獻(xiàn)中公開了將吲哚衍生物用于偏頭痛的治療，該衍生物是選擇性的類似5HT┴受體興奮劑，顯示了選擇性血管收縮藥活性(例如參見A.Doenicke，J.Brand，V.L.Perrin，Lancet，1988，1309-1311)。
現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)了一組新的吲哚衍生物，它們不僅顯示了類似5HT┴受體興奮劑活性和選擇性的血管收縮，而且在使用尤其是在腸道使用后，意外地具有全面提高生物利用率指數(shù)。
因此在第一方面本發(fā)明提供了一種式(Ⅰ)吲哚化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)。
其中R1表示氫原子或C1-6烷基;
R2表示氫原子或C1-6烷基;
R3表示氫原子;
R4表示氫原子或C1-3烷基。
通式(Ⅰ)化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和包括其外消旋混合物的混合物都包括在本發(fā)明之內(nèi)。
在此使用的烷基可以是直鏈烷基(例如甲基或乙基)或支鏈烷基。
通式(Ⅰ)吲哚適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽包括與有機(jī)或無機(jī)酸形成酸的加成鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽。其它鹽也可用于式(Ⅰ)化合物的制備，例如硫酸肌酸酐加合物。
通式(Ⅰ)表示的化合物一優(yōu)選組是其中的R1表示氫原子或C1-3烷基例如甲基。
化合物的另一優(yōu)選組是其中的R2表示氫原子或C1-3烷基例如甲基。
合適的是R1和R2一起由1～3個(gè)碳原子組成。
取代基R4合適的是C1-3烷基例如甲基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;
N，N-二甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;
N-乙基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;
N-甲基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;
3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;
以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明化合物的選擇類似5HT┴受體興奮劑活性和選擇性的血管收縮藥活性已被體外實(shí)驗(yàn)證明。另外，本發(fā)明的化合物選擇性地使麻醉狗的頸動(dòng)脈床縮小了，同時(shí)對血壓具有可忽略的影響。
在腸道用藥包括十二指腸內(nèi)用藥之后，在動(dòng)物體內(nèi)本發(fā)明化合物顯示了提高生物利用率指數(shù)。
本發(fā)明化合物用于治療與頭痛有關(guān)的病況，特別是這些化合物用于治療偏頭痛、串頭痛(Clusterheadache)、慢性陣發(fā)性偏頭痛和由血管失調(diào)引起的頭痛以及用來減輕與此有關(guān)的癥狀。
因此，本發(fā)明也提供了含有至少一種式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)的藥物組合物及配制的任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯玫乃幬锝M合物。這些組合物最好是適于藥用的形式，特別是人的藥物，并且能夠容易地以常規(guī)方法使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑來配制。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式(Ⅰ)化合物或其鹽或溶劑化物用于治療，特別是用于人體內(nèi)服藥。將會(huì)看到治療范圍上的應(yīng)用包括但不必限于式(Ⅰ)化合物或其鹽或溶劑化物作為活性治療物質(zhì)的使用。
作為另一個(gè)方面，本發(fā)明也提供了使用式(Ⅰ)化合物制備藥劑用于治療與頭痛有關(guān)的病況，特別是偏頭痛、串頭痛(Clusterheadache)、慢性陣發(fā)性偏頭痛和與血管失調(diào)有關(guān)的頭痛。
本發(fā)明可供選擇的或另一個(gè)方面是提供了一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的方法，其包括施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其鹽或溶劑化物，特別是治療與頭部疼痛有關(guān)的病況，以及減輕這些疾病的癥狀。
應(yīng)該意識(shí)到提及治療，其意思還應(yīng)包括預(yù)防和減輕已確定的癥狀。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以未加工的化學(xué)藥品形式用藥，但活性成分最好是以藥物制劑形式存在。
活性成分適于以單位劑量形式存在，適當(dāng)?shù)膯挝粍┝恐苿┲泻?.1mg至100mg量的活性成分化合物。
根據(jù)本發(fā)明化合物，可以配制成例如口服的、舌下的、口腔的、非腸道的、直腸的或鼻內(nèi)的用藥形式，或者適于通過吸入或吹入的用藥形式(或通過嘴、或通過鼻子)。
對于口服用藥，藥物組合物可以通過常規(guī)方法制成片劑或膠囊劑，其中含有藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如粘合劑(如預(yù)先成膠狀的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填充物(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣);潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或硅石);分解劑(如土豆淀粉或羥基乙酸淀粉鈉);或濕潤劑(如十二烷基硫酸鈉)。片劑可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法外涂一層。用于口服的液體制劑可以是溶液、糖漿或懸浮劑形式，或者它們可以以干粉產(chǎn)品形式存在，在使用前與水或其它合適的賦形劑形成液體制劑。這些液體制劑可采用常規(guī)方法制備，其中含有藥學(xué)上可接受的添加物，例如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化的食用脂肪);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠);非水賦形劑(如杏仁油、油性酯或乙醇);以及防腐劑(對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
對于口腔用藥，組合物可以是用常規(guī)方法制成的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明化合物可以配制成用于非腸道用藥制劑，通過注射，適于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射，例如通過巨丸注射或連續(xù)靜脈內(nèi)輸液。用于注射的制劑可以單位劑量形式存在，如以安瓿形式或以多劑量容器形式，帶有附加的防腐劑。
組合物可以是這樣的形式，如油性或水性賦形劑中的懸浮劑、溶液或乳液，可以含有配方試劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉狀形式，使用前用適當(dāng)?shù)馁x形劑例如無菌無至熱質(zhì)水配制。
本發(fā)明化合物也可以配制成直腸用藥組合物例如栓劑或滯留灌腸劑，如含有通用的栓劑基劑，例如可可脂或其它甘油酯。
對于舌下用藥的片劑可以用相似的方法配制。
對于鼻內(nèi)用藥，本發(fā)明化合物可以液體噴霧劑、粉末或滴劑的形式使用。
對于吸入用藥，根據(jù)本發(fā)明化合物方便地從加壓容器或噴霧器中以噴霧劑噴霧形式送出來，其中使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在使用加壓噴霧劑的情況下，劑量單位可以通過用一個(gè)閥放出計(jì)量的量來測定。為了用吸入器或吹入器，可以配制成藥用膠的膠囊和膠片，其中含有本發(fā)明化合物和適當(dāng)?shù)姆勰┗鶆┤缛樘腔虻矸鄣姆勰┗旌衔铩?br> 應(yīng)該意識(shí)到準(zhǔn)確的用藥劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡和狀況，所用的特定化合物和用藥次數(shù)和途徑來決定。
化合物可以單一的或分開的劑量形式用藥，并且可以一次或多次用藥，例如每天1至4次。
本發(fā)明化合物對于人體(大約70kg體重)口服的、舌下的、非腸道的、口腔的、直腸的或鼻內(nèi)的用藥治療偏頭痛的建議劑量是每單位劑量0.1至100mg的活性成分，該劑量可用藥例如每天1至4次。
對于口服用藥1單位劑量最好含有2至50mg的活性成分，對于非腸道用藥1單位劑量最好含有0.2至5mg的活性成分。
噴霧劑配方最好這樣安排使得從加壓噴霧劑送出的每個(gè)計(jì)量的量或“一次噴出”含有0.2mg至2mg的本發(fā)明化合物，從吹入器或吸入器放出的膠囊和膠片含有0.2mg至20mg的本發(fā)明化合物。吸入噴霧劑一天的劑量將在1mg至100mg的范圍內(nèi)。用藥可以一天幾次，例如2至8次，每次用1、2或3個(gè)劑量。
本發(fā)明化合物直腸的、舌下的或鼻內(nèi)用藥的劑量相似于口服用藥的劑量。
如果需要，本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它的治療試劑例如止痛劑、抗炎劑和止嘔劑聯(lián)合用藥，并且用常規(guī)方法配制成以任何方便途徑用藥的制劑。適當(dāng)?shù)膭┝客ㄟ^現(xiàn)有技術(shù)將很容易確定。
式(Ⅰ)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)，可以通過現(xiàn)有技術(shù)中制備類似化合物的已知方法來制備，尤其是式(Ⅰ)化合物可以通過下面略述的方法制備，并且它們也是本發(fā)明的另一個(gè)方面。在下列方法中，R1、R2、R3和R4如式(Ⅰ)定義，除非有另外的說明。
根據(jù)一個(gè)一般方法(A)，式(Ⅰ)化合物可以通過相應(yīng)的式(Ⅱ)化合物的還原來制備。
式(Ⅱ)化合物本身也是新的化合物，且也是本發(fā)明的另一部分。業(yè)已發(fā)現(xiàn)式(Ⅱ)化合物也是有效的且選擇性的血管收縮藥。
該還原反應(yīng)可適于在有氫和貴金屬催化劑例如鈀、阮內(nèi)鎳、鉑、氧化鉑或銠(其可以支撐在例如炭上)的存在下進(jìn)行。另外也可以使用均相的催化劑例如(三苯基膦)氯化銠。該還原反應(yīng)可在溶劑例如醇(如甲醇或乙醇)、醚(如二惡烷)、酯(如乙酸乙酯)或酰胺(如二甲基甲酰胺)中進(jìn)行，且適于在-10至+50℃的溫度下進(jìn)行。
式(Ⅱ)的化合物可以通過式(Ⅲ)化合物或其被保護(hù)的或活性的衍生物
與式(Ⅳ)的哌啶酮或其鹽或被保護(hù)的衍生物
進(jìn)行縮合反應(yīng)來制備。
該縮合反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)介質(zhì)中在有酸或堿的存在適當(dāng)?shù)臏囟葹?5至120℃下進(jìn)行。
在上述方法中使用的酸包括有機(jī)和無機(jī)酸例如磺酸(如對-甲苯磺酸)，羧酸(如乙酸)，優(yōu)選的強(qiáng)無機(jī)酸例如多磷酸、硫酸和鹽酸。該反應(yīng)適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ栊匀軇├缑杨?如四氫呋喃或二噁烷)，醇類(如乙醇)和氯代烴(如氯仿或四氯化碳)。在某些情況下酸也可以用作反應(yīng)溶劑。
在上述方法中使用的堿包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽(如甲醇、乙醇或叔丁醇的鈉鹽或鉀鹽)、堿金屬氫化物(如氫化鈉)和堿金屬酰胺(如氨基化鈉)。該反應(yīng)適當(dāng)?shù)娜軇┌ù碱?如甲醇或乙醇)，醚類(如四氫呋喃或二噁烷)和二甲亞砜。
使用下文方法(B)描述的方法，式(Ⅲ)中間體可以通過常規(guī)方法來制備，例如通過R1R2NH式的胺與式(Ⅴ)化合物的3-未取代(如下文所述)的類似物反應(yīng)。
根據(jù)另一個(gè)一般方法(B)，式(Ⅰ)化合物也可以通過R1R2NH式的胺與式(Ⅴ)的酸
或與其相應(yīng)的?；瘎?，或其鹽(例如有機(jī)或無機(jī)酸的加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽或硫酸肌酸酐加合物)或其被保護(hù)的衍生物進(jìn)行縮合反應(yīng)來制備。
在上述方法中可適用的通式(Ⅴ)酸的相應(yīng)的?；瘎┌；u，例如磺酰氯。
涉及?；瘎┑目s合方法可以在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)介質(zhì)適于在-70至+150℃的溫度下進(jìn)行。因此使用酰基鹵的縮合反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)介質(zhì)例如酰胺(如N，N′-二甲基甲酰胺)，醚(如四氫呋喃)，腈(如乙腈)，鹵代烷(如二氯甲烷)或其混合物中進(jìn)行，可任意地存在著堿例如吡啶或三乙胺，或無機(jī)堿如碳酸鈣或碳酸氫鈉。
當(dāng)需要制備式(Ⅰ)化合物其中的R1和R2都是氫原子時(shí)，氨可以氨水的形式使用或者在溶劑如甲醇中使用。
式(Ⅴ)化合物和其相應(yīng)的?；瘎┦切碌?，且構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)特征。式(Ⅴ)化合物或其相應(yīng)的酰化劑可以使用相似于已描述過的方法英國專利說明書2150932和AChemistryofHeterocyclicCompounds-IndolespartⅡ′，ChapterⅥ，editedbyW.J.Houlihan(1972)WileyInterscience，NewYork來制備，或者通過本文中描述的方法，例如方法(A)來制備。
根據(jù)另一個(gè)一般方法(C)，式(Ⅰ)化合物可以通過式(Ⅵ)化合物的環(huán)化作用來制備。
該方法需要在有多磷酸酯的存在下，在可含有一種或多種有機(jī)溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。該介質(zhì)最好是鹵代烴例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯二氟甲烷或其混合物。多磷酸酯是酯的混合物，是由五氧化磷、二乙醚和氯仿按照“ReagentsforOrganicSynthesis”，(FieserandFieser，JohnWileyandSons1967)中所描述的方法制備的。
另外，該環(huán)化作用可以在水溶性或非水溶性介質(zhì)中，在酸催化劑的存在下進(jìn)行。當(dāng)使用水溶性的介質(zhì)時(shí)，它可以是水溶性的有機(jī)溶劑例如水溶性的醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)或水溶性的醚(如二噁烷或四氫呋喃)以及這些溶劑的混合物，并且酸催化劑可以是例如無機(jī)酸，如濃鹽酸、硫酸或多磷酸。(在某些情況下酸催化劑也可用作反應(yīng)溶劑)。在無水反應(yīng)介質(zhì)中，該介質(zhì)可含有一種或多種醇或醚(如上所述)或酯(如乙酸乙酯)。酸催化劑一般將是路易斯(Lewis)酸例如三氟化硼、氯化鋅或氯化鎂。該環(huán)化反應(yīng)可適于在20至200℃，最好是50至125℃的溫度下進(jìn)行。
根據(jù)本方法的特殊實(shí)施例，式(Ⅰ)化合物可直接通過式(Ⅶ)化合物或其鹽
與式(Ⅷ)化合物或其鹽或被保護(hù)的衍生物(例如與適當(dāng)?shù)脑姿峒柞バ纬傻囊铱s醛)
使用上述的適當(dāng)條件進(jìn)行反應(yīng)來制備?？梢砸庾R(shí)到在該實(shí)例中，(Ⅵ)式化合物作為中間體形成，它可就地反應(yīng)形成所需的通式(Ⅰ)的化合物。
如果需要在制備式(Ⅰ)化合物的方法過程中，通式(Ⅵ)的化合物可以作為中間體被離析出來，其中式(Ⅶ)化合物或其鹽或被保護(hù)的衍生物與式(Ⅷ)化合物或其鹽或被保護(hù)的衍生物在水中或在適當(dāng)溶劑中例如水溶性的醇(如甲醇)，在20至100℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。如果使用式(Ⅷ)化合物的乙縮醛或縮酮，必須在有酸(例如乙酸或鹽酸)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
通式(Ⅶ)的化合物可以通過許多適當(dāng)?shù)牟襟E從式(Ⅸ)化合物來制備
例如，式(Ⅸ)的化合物可通過催化氫化，使用催化劑例如鈀炭催化劑還原得到胺，它再用例如亞硝酸進(jìn)行重氮化，得到的產(chǎn)物再用例如氯化亞錫進(jìn)行還原，得到式(Ⅶ)化合物。
根據(jù)另一個(gè)一般方法(D)，式(Ⅰ)化合物可以通過式(Ⅹ)化合物的還原來制備
該還原反應(yīng)可用相似于上面一般方法(A)中所描述的那些反應(yīng)條件來進(jìn)行。
式(Ⅹ)化合物是新的，且是本發(fā)明的另一個(gè)特征。
式(Ⅹ)化合物可通過式(Ⅺ)化合物
(其中Ⅹ表示離去的原子或基團(tuán)，例如鹵素原子如溴原子)與鏈烯烴R1R2NSO2CH＝CH2進(jìn)行縮合反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)通常將在鈀催化劑和堿的存在下進(jìn)行。催化劑可以是例如鈀炭催化劑或鈀鹽?？捎米鞔呋瘎┑拟Z鹽包括有機(jī)酸的鹽，如乙酸鹽或無機(jī)酸的鹽，例如氯化物或溴化物。堿可以是例如叔氮堿，如三乙胺或三-正-丁基胺或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉。該反應(yīng)可任意地在有膦，例如三芳基膦如三苯基膦或三-鄰-甲苯基膦的存在下進(jìn)行。當(dāng)與其中的X表示溴原子的式(Ⅺ)化合物方法進(jìn)行時(shí)，膦化合物必須存在。
一般方法(D)可以在有或沒有溶劑的存在下進(jìn)行。可以使用含有一種或多種溶劑的無水或含水反應(yīng)介質(zhì)。適當(dāng)?shù)娜軇┌?，例如乙?醇，例如甲醇;酰胺，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷或六甲基磷酰胺;以及水。該反應(yīng)可適當(dāng)?shù)卦?5至200℃，最好是75至150℃的溫度下進(jìn)行。
式(Ⅺ)化合物可以用本文中描述的相似方法從已知化合物制備。
根據(jù)另一個(gè)一般方法(E)，按照本發(fā)明式(Ⅰ)的一個(gè)化合物可使用常規(guī)的步驟轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一個(gè)化合物。
根據(jù)一般方法(E)的一個(gè)實(shí)例，通式(Ⅰ)中的一個(gè)化合物其中的R1、R2和R4中的一個(gè)或多個(gè)表示氫原子，可以用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行烷基化。該反應(yīng)可以用適當(dāng)?shù)耐榛噭├缤榛u化物、甲苯磺酸烷基酯或二烷基硫酸酯來完成。烷基化反應(yīng)可適于在惰性有機(jī)溶劑例如酰胺(如二甲基甲酰胺)或醚(如四氫呋喃)中，最好是在有堿的存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A包括，例如堿金屬氫化物，如氫化鈉，堿金屬碳酸鹽、如碳酸鈉，或堿金屬醇鹽，如甲醇、乙醇或叔丁醇的鈉鹽或鉀鹽。該烷基化反應(yīng)適于在25至100℃的溫度下進(jìn)行。
根據(jù)另一個(gè)一般方法(F)，其中R2表示C3-6烷基的式(Ⅰ)化合物可以通過其中R2表示C3-6鏈烯基的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物的還原來制備。該還原反應(yīng)可以使用上文描述的式(Ⅱ)化合物中CH＝CH2基團(tuán)的還原條件來完成。相似于式(Ⅰ)化合物但其中R2表示C3-6鏈烯基的化合物可以通過本文中描述的制備式(Ⅰ)化合物的類似方法來制備。
根據(jù)另一個(gè)一般方法(G)，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物或其鹽可以通過使式(Ⅰ)化合物被保護(hù)的衍生物或其鹽進(jìn)行脫除一個(gè)保護(hù)基或多個(gè)保護(hù)基的反應(yīng)來制備。
這樣，在制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的早先步驟，必須和/或需要將分子中的一個(gè)或多個(gè)活性基團(tuán)保護(hù)起來以防止不需要的付反應(yīng)。
在制備式(Ⅰ)化合物中使用的保護(hù)基可以使用常規(guī)方法中的保護(hù)基。參見例如“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”Ed.J.F.W.Mcomie(PlenumPress1973)or‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’byTheodoraWGreene(JohnWileyandSons1981)。
在其中R4表示氫的式(Ⅰ)化合物中，基團(tuán)NR4可以被保護(hù)起來，例如通過質(zhì)子化作用或用常規(guī)的氨基保護(hù)基。這些基團(tuán)可以包括，例如芳烷基，如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基;以及?；?，如N-芐氧基羰基或叔丁氧基羰基。吲哚氮也可以被保護(hù)，例如通過芳烷基，如芐基。這樣，其中R3和R4基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)表示氫的式(Ⅰ)化合物可以通過相應(yīng)的被保護(hù)化合物脫除保護(hù)的反應(yīng)來制備。
可以通過常規(guī)步驟去除存在的任何氨基保護(hù)基。這樣芳烷基例如芐基可以通過在有催化劑(如鈀炭)的存在下的氫解反應(yīng)來斷鍵;?；鏝-芐氧基羰基可以通過水解，例如用溴化氫的乙酸液除去，或者通過還原，例如通過催化加氫除去。
除要意識(shí)到在上述一般方法(A)至(F)的一些步驟中，必須或需要將分子中正好敘述的任意活性基團(tuán)保護(hù)起來。這樣，涉及脫除保護(hù)式(Ⅰ)或其鹽被保護(hù)的衍生物反應(yīng)步驟可以在任意的上述方法(A)至(F)之后進(jìn)行。
這樣，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，如果必須和/或有必要，在方法(A)至(F)的任何一個(gè)之后，可以任何適當(dāng)?shù)捻樞蜻M(jìn)行下列反應(yīng)。
(ⅰ)去除任何保護(hù)基;以及(ⅱ)將式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)。
當(dāng)需要以鹽的形式，例如酸加成鹽的形式離析出發(fā)明化合物時(shí)，可以通過用適當(dāng)?shù)乃?，最好是等量的，或用在適當(dāng)溶劑(如含水乙醇)中的硫酸肌酸酐處理通式(Ⅰ)的游離堿來實(shí)現(xiàn)。
也被用來作為予備順序的最后主要步驟時(shí)，上文指出的用來制備發(fā)明化合物的一般方法也可用來制備所需化合物的中間步驟中引入所需要的基團(tuán)。因此，應(yīng)該意識(shí)到在這樣一個(gè)多步反應(yīng)中，反應(yīng)順序的選擇應(yīng)以其反應(yīng)條件不影響分子中存在的最終產(chǎn)物中需要基團(tuán)為目的。
本發(fā)明將用下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋，它們不應(yīng)該被看作對本發(fā)明構(gòu)成限制。所有的溫度是℃。
中間體1N-甲基-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺草酸鹽將含有氫氧化鉀(5.6g)的N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺(1.0g)的甲醇溶液(50ml)和N-甲基-4-哌啶酮(1.0ml)加熱回流24小時(shí)，冷卻，并將生成的固體過濾出來(1.0g)。將固體樣品(0.2g)溶于熱的草酸(0.06g)甲醇溶液中，將溶液冷卻，并加入乙酸乙酯(20ml)和無水乙醚(50ml)使鹽沉淀下來。將鹽過濾出來，在真空下干燥，得固體(0.12g)標(biāo)題化合物，m.p87°-90°(皺縮)。
元素分析C17H23N3O2S·C2H2O4.0.6H2O測定值C，52.2;H，5.6;N9.5%理論值C，52.5;H，6.0;N9.7%中間體25-溴-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚將5-溴吲哚(39.2g)，N-甲基-4-哌啶酮(25.0g)和氫氧化鉀小球(12.0g)，在甲醇中(9250ml)的混合物攪拌并加熱回流17小時(shí)，然后冷卻到5°，伴隨攪拌。將混合物過濾。剩余物相繼用甲醇，水，又用甲醇和乙醚洗滌，并在真空下干燥，得到中間產(chǎn)物四氫吡啶(43.3g)，是粉末狀物，m.p256-261°，該化合物在下一步驟中使用不需進(jìn)一步的特性鑒定。向冰冷卻的攪拌著的乙醇(1.3l)中加入乙酰氯(20ml)制備乙醇化的氯化氫溶液。將中間產(chǎn)物四氫吡啶(43.2g)溶解部分上述溶液(0.95l)中。中間產(chǎn)物的鹽酸鹽沉淀出來。為了使這個(gè)鹽再溶解，該懸浮液在蒸汽浴上加熱并加入部分2N鹽酸(10ml)，水(15ml)和濃鹽酸(11N，10ml)，將得到的溶液加入到含5%氧化鉑碳(7.0g)的乙醇化鹽酸(0.35l的上述溶液)的予氫化懸浮液中，混合物在室溫和常壓下氫化直到氫的吸收停止。將混合物過濾，并蒸去溶劑，剩余物被懸浮在乙酸乙酯(600ml)中，加入碳酸鈉(2N;350ml)伴隨攪拌，然后將混合物過濾。剩余物用水和乙酸乙酯洗滌，并在真空下干燥，得粉末狀的標(biāo)題化合物(33.4g)，m.P160-165°。
中間體35-溴-3-〔1，2，3，6-四氫-1-(苯甲基)-4-吡啶基〕-1H-吲哚將新蒸餾的1-芐基-4-哌啶酮(11.7g)加入到攪拌著的含有5-溴吲哚(11.0g)的2M氫氧化鉀甲醇(81ml)溶液中，混合物在攪拌下回流8小時(shí)，然后用8小時(shí)冷卻到25°，通過過濾收集固體，并用甲醇∶水(2∶1，2×15ml)混合物洗滌，在真空下50°干燥18小時(shí)，得晶體固體(18.6g)的標(biāo)題化合物，m.p173-175°(分解)。
中間體45-溴-3-〔1-(苯基甲基)-4-啶啶基〕-1H-吲哚。
中間體3(4.00g)的乙醇化鹽酸溶液(330ml，)通過向乙醇〔250ml〕中攪拌著加入乙酰氯〔1.65g〕來制備在室溫和常壓下用5%的鉑炭催化劑(3.0g)氫化直到氫化反應(yīng)完全。過濾除去催化劑，用乙醇(15ml)洗滌固體，將合并的濾液蒸發(fā)，得到一油狀剩余物。剩余物在2M碳酸鈉水溶液(75ml)和乙酸乙酯(175ml)之間被分開，兩相分離，并且水層用乙酸乙酯(100ml)再萃取。然后合并的有機(jī)層用水(50ml)洗滌，用飽和鹽水(50ml)萃取，干燥(MgSO4)，并蒸去溶劑，得到油狀的標(biāo)題化合物(3.3g)。T.L.C.SiO2CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3(100∶8∶1)Rf0.44。
實(shí)施例1N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺于無水乙醇(70ml)和無水二甲基甲酰胺(5ml)中的中間體1(游離堿形式)(0.36g，0.001mol)在有5%的鈀活性碳(0.36g)存在下，在室溫和常壓下被氫化。20小時(shí)后，氫的吸收停止(25cm3，理論值＝24cm3)。過濾除去催化劑，并在真空下除去溶劑，得不透明膠體，該膠體固化成軟白色固體(0.3g)。通過閃光色譜純化(Sorbsil C60硅膠，CH2Cl2/EtOH/0.88NH3;50∶80∶1)得無色油狀物(0.21g)，該物用乙醚研磨，得標(biāo)題化合物(0.17g)m.p156-158°，T.L.C SiO2(CH2Cl2/EtoH/0.88NH3;50∶8∶1)Rf0.4;檢測，U.V，IPA。
水分析測定值0.12%W/W≡0.02mol當(dāng)量元素分析C17H35N3O2S·0.02H2O測定值C，60.5;H，7.3;N，12.1%理論值C，60.8;H，7.5;N，12.5%實(shí)施例2N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺(ⅰ)(E)-N-甲基-2-〔3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-基〕乙烯磺酰胺將中間體2(1.00g)，N-甲基乙烯磺酰胺(530mg)，三-鄰-甲苯基膦(300mg)，乙酸鈀(50mg)和三乙胺(730mg)在無水乙腈(加入后總體積為10ml)中的混合物攪拌，并在密閉的容器中于120°加熱1.25小時(shí)，然后在80°加熱16小時(shí)。該反應(yīng)以同樣的規(guī)模重復(fù)10次。在每一情況下，密閉容器在100-110°下加熱3.5小時(shí)。將密閉容器冷卻，合并其中的東西，并蒸去溶劑，剩余物在硅膠柱(450g)上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷，乙醇和氨的混合物洗脫(初始80∶8∶1，逐漸增加極性至65∶8∶1)。合并含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)，得到一半固體。該物質(zhì)稍稍用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1;100ml)研磨一下，得到一固體，該固體經(jīng)過濾，干燥，得到粉末狀的標(biāo)題化合物(6.85g)，m.P190-192°。
(ⅱ)N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺將(ⅰ)步的產(chǎn)物(5.78g)在乙醇化的鹽酸〔通過將乙酰氯(1.71g，21.8mmol)攪拌著加入IMS乙醇(400ml)中制備〕和二甲基甲酰胺(300ml;加入到上述溶液中以溶解起始物)的混合物中的溶液在室溫和常壓下，用10%的鈀碳(5.00g，50%W/W用水)催化劑進(jìn)行催化加氫，直到氫的吸收停止。過濾混合物，將濾液蒸發(fā)，得一固體。該固體在2N碳酸鈉(60ml)和乙酸乙酯(200ml)之間被分開，將混合物加熱直到固體全部溶解。將兩相分開，水相用乙酸乙酯(200ml)萃取，合并的有機(jī)相用飽和鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到一膠狀物。該膠狀物從乙酸乙酯(60ml)中重結(jié)晶，到晶體標(biāo)題化合物(4.30g)，m.p170-171°。
元素分析C17H25N3O2S測定值C，60.9;H，7.6;N，12.4%理論值C，60.9;H，7.5;N，12.5%實(shí)施例3N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺將4-肼基-N-甲基-苯乙烷磺酰胺(0.5g)和1-甲基-4-哌啶乙醛(0.35g)在水(10ml)和2N鹽酸(1.0ml，2.00mmol)混合物中的溶液在室溫下攪拌2天。再加入一些醛(0.35g)，繼續(xù)攪拌30分鐘。然后該溶液用8%的碳酸氫鈉堿化至pH為8，并用氯仿萃取(3×50ml)。合并的有機(jī)萃取物被干燥(Na2SO4)，并在真空下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物腙，是一油狀物(1.0g)。將腙(1.0g)在含有多磷酸酯(10g)的氯仿(20ml)中的溶液加熱回流8分鐘。然后將溶液傾入到冰中(200g)，攪拌2小時(shí)，用2M碳酸鈉(20ml)處理，并用氯仿萃取(3×50ml)。
合并的有機(jī)萃取物被干燥(Na2SO4)，并在真空下蒸發(fā)，剩余物經(jīng)閃光色譜純化(硅石9385，100g)，用CH2Cl2/EtOH/NH3(75∶8∶1)洗脫，得到一不純的物質(zhì)，是黃色油狀物。進(jìn)一步用閃光色譜提純(硅石9385，100g)用CH2Cl2/EtOH/NH3(100∶8∶1)洗脫，得到一油狀產(chǎn)物(0.05g)，該油狀物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到固體標(biāo)題化合物，m.p156-157°。
T.l.C.Sio2，CH2Cl2/EtOH/NH3(50∶8∶1)Rf0.6實(shí)施例4N，N-二甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺將氫化鈉(60%W/W用石蠟;124mg)小心地加入到攪拌著的實(shí)施例1產(chǎn)物于無水二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中。得到的混合物在室溫下氮?dú)夥罩袛嚢?.25小時(shí)，然后將含有甲基碘(440mg)的無水二甲基甲酰胺(1ml)溶液以液流形式加入?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(3ml)驟冷，在真空下蒸發(fā)，剩余物在硅膠(150g)柱上色譜分離，用二氯甲烷、乙醇和氨(80∶10∶1)的混合物洗脫，得一膠狀物，該膠狀物稍稍用二乙醚研磨一下，標(biāo)題化合物被結(jié)晶出來，是粉末狀物(238mg)，m.P170-172°。
T.l.C SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶NH350∶8∶1)，Rf0.57。
實(shí)施例5(ⅰ)(E)-N，N-二甲基-2-〔3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-基〕乙烯磺酰胺在兩個(gè)10ml的密閉容器中，5-溴-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚(2.0g)，N，N-二甲基乙烯磺酰胺(1.184g)，三-鄰-甲苯基膦(0.6g)，乙酸鈀(0.1g)，三乙胺(1.0ml)和無水乙腈(12ml)的混合物攪拌下在107°(油浴溫度)加熱2.25小時(shí)。將反應(yīng)混合物合并，通過旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)除去溶劑，剩余的泡沫狀物質(zhì)經(jīng)閃光色譜提純，用二氯甲烷/乙醇/0.88氨(100∶8∶1)洗脫。適當(dāng)?shù)酿s份經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到泡沫狀產(chǎn)物(1.92g)。
T.l.C SiO2異丙醇/乙醇/水/0.88氨(20∶20∶8∶1)Rf0.5(主要的)+0.55(較少的)+0.4(痕量的)。
(ⅱ)N，N-二甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺將(ⅰ)步驟產(chǎn)物(1.5g)的乙醇(200ml)溶液加入到5%鈀活性碳(1.5g)的乙醇(100ml)的漿液中，得到的混合物在室溫65psi壓力下氫化17小時(shí)。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)至剩下固體(1.0g)，該物用異丙醇洗滌(3×20ml)，得到固體(0.8g)m.p215-225°。從熱的乙醇(60ml)中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，是微針狀體(0.29g)m.p228-232°。
T.l.C.SiO2異丙醇/乙醚/水/0.88氨(20∶20∶8∶1)Rf0.5。
實(shí)施例63-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺(ⅰ)(E)-2-〔3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-基〕乙烯磺酰胺將中間體2(2.0g)，乙烯基磺酰胺(0.88g)，乙酸鈀(100mg)，三(鄰-甲苯基)膦(0.6g)、三乙胺(1.0ml)和乙腈(14ml)的混合物分成兩個(gè)等份，并置于兩個(gè)密閉的容器(10ml)中，在100°加熱4小時(shí)。向每個(gè)密閉容器中再加入一些乙烯基磺酰胺(0.22g)，并將混合物在100°再加熱16小時(shí)。得到酸混合物在真空下蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)閃光色譜提純(硅石9385，400g)用CH2Cl2/EtOH/NH3(100∶8∶1至75∶8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，是一固體(0.8g)m.p208-209°。
(ⅱ)3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺將(ⅰ)步驟產(chǎn)物(0.8g)的乙醇化鹽酸(80ml)混合物在予還原的10%鈀碳催化劑(用水制成的50%的漿料，0.8g)上加氫直到吸收停止。濾掉催化劑，用熱乙醇(50ml)洗滌，濾液在真空下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(0.15g)。然后，用2N鹽酸(200ml)將催化劑剩余物溫?zé)?70°)，過濾，濾液在真空下蒸發(fā)至干(與甲苯共沸)。剩余物與上面得到的粗產(chǎn)物合并，經(jīng)閃光色譜提純(硅石9385，100g)，用CH2Cl2/EtOH/NH3(50∶8∶1)洗滌，得到標(biāo)題化合物，是一固體(0.2g)m.p＞95°(泡沫狀物)。
T.l.C SiO2，CH2Cl2/EtOH/NH3(25∶8∶1)Rf0.5。
實(shí)施例7N-甲基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺鹽酸鹽(ⅰ)(E)-N-甲基-2-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-1H-吲哚-5-基〕乙烯磺酰胺在三個(gè)容器的各個(gè)容器中，將中間體4(1.10g)，N-甲基乙烯磺酰胺(422mg)，三乙胺(843μl)，三-鄰-甲苯基膦(242mg)和乙酸鈀(39mg)于無水乙腈(總體積至10ml)中的混合物在100°下攪拌加熱4小時(shí)。冷卻至25°后，將每個(gè)容器中的東西合并，并在40°真空下蒸去溶劑，得到一油狀剩余物。該剩余物通過硅膠(Merck7229，300g)柱色譜提純，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(300∶8∶1到200∶8∶1到100∶8∶1)混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s份，并在真空下蒸去溶劑，得到標(biāo)題化物，是一泡沫狀物(2.14g)T.l.C SiO2，CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3(200∶8∶1)Rf0.41。
(ⅱ)N-甲基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺鹽酸鹽將(ⅰ)步驟產(chǎn)物(2.14g)的乙醇化鹽酸〔350ml，通過將乙酰氯(860mg)攪拌著加入到乙醇(350ml)中制備〕溶液在25°1個(gè)大氣壓下用予還原的10%鈀炭(6.4g)加氫18小時(shí)。用氮?dú)馇逑捶磻?yīng)混合物，并加入甲酸銨(8.2g)的甲醇(100ml)溶液。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢璨⒒亓?0分鐘，然后冷卻至25°，過濾除去催化劑。在真空下蒸發(fā)濾液，得到一固體剩余物(8.5g)，將該物再溶解在水(75ml)中，并用固體氯化鈉飽和。通過過濾收集生成的沉淀物，并用冰冷卻水(1.5ml)和乙醚(10ml)洗滌。在45°真空下干燥18小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，是一晶狀固體(640mg)m.p.253-255°。
T.L.C.SiO2，CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3(25∶8∶1)。Rf0.14。
實(shí)施例8N-乙基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺(ⅰ)(E)-N-乙基-2-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-1H-吲哚-5-基〕乙烯磺酰胺分別在兩個(gè)10ml的密閉容器中放入乙酸鈀(50mg)，三-鄰-甲苯基膦(300mg)，三乙胺(650mg)，N-乙基乙烯磺酰胺(275mg)和中間體4(710mg)。用無水乙腈使每個(gè)混合物的體積至10ml。將容器在100°加熱16小時(shí)，然后在室溫下放置4天。將密閉容器中的東西合并，并在真空下除去溶劑和三乙胺。剩余物在硅石上(205mg;Merck9385)進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷，乙醇和氨(100∶8∶1)作為洗脫液進(jìn)行洗脫，得到一泡沫狀物(759mg)。該泡沫狀物從乙酸乙酯和環(huán)己烷熱混合物中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(582mg)是微晶，m.p.178-180°。
(ⅱ)N-乙基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺步驟(ⅰ)產(chǎn)物(370mg)的乙醇化鹽酸〔通過將乙酰氯(105mg，1.34mmol)攪拌著加入到IMS乙醇(50ml)中制備〕溶液在室溫和常壓下，用預(yù)還原的10%氧化鈀碳(50% W/W與水;1.13g)加氫直到氫的吸收停止。過濾混合物或?qū)V液蒸發(fā)，得到一泡沫狀物(280mg)，將其溶于甲醇(4ml)中，加入碳酸鈉(2N;2ml)并將溶劑蒸發(fā)。剩余物在水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)之間分開，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有機(jī)相被干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到一膠狀物(235mg)，該膠狀物從乙酸乙酯和乙醚的混合物(10ml，主要是乙酸乙酯)中結(jié)晶，得到粉末狀標(biāo)題化合物(104mg)，m.p.95-100°。
T.L.C.SiO2，CH2Cl2∶EtOH∶NH3(25∶8∶1)。Rf0.3。
實(shí)施例9N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例1產(chǎn)物(50mg)的熱乙醇(0.5ml)溶液在室溫下以液流形式攪拌著加入到乙醇化的鹽酸中〔通過將乙酰氯(33mg，0.420mmol)在室溫下加入到乙醇(1ml)中來制備〕。固體從最初清亮的溶液中結(jié)晶出來。將該懸浮液攪拌并在15分鐘內(nèi)冷卻到50°，然后抽吸過濾。用少量乙醇洗滌剩余物，然后在60°真空下干燥1小時(shí)，得到微晶狀標(biāo)題化合物(44mg)，m.p.237-239°。
T.L.C.SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶NH350∶8∶1)，Rf0.45。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的方法，
其中R1表示氫原子或C1-6烷基；R2表示氫原子或C1-6烷基；R3表示氫原子；R4表示氫原子或C1-3烷基；該方法包括(A)還原式(Ⅱ)化合物
(其中R1、R2、R3和R4定義如權(quán)利要求1)；或(B)式R1R2NH的胺(其中R1和R2定義如權(quán)利要求1、)與式(V)化合物或其相應(yīng)的酰化劑或其鹽或其被保護(hù)的衍生物進(jìn)行縮合；
(其中R3和R4定義如權(quán)利要求1)或(C)環(huán)化式(Ⅵ)化合物
(其中R1、R2、R3和R4定義如權(quán)利要求1)；或(D)還原式(X)化合物
(其中R1、R2、R3和R4定義如權(quán)利要求1)；或(E)使式(I)另外的化合物進(jìn)行互變反應(yīng)；或(F)為了制備其中R2表示C3-6烷基的式(I)化合物，或(G)使式(I)化合物或其鹽的被保護(hù)衍生物進(jìn)行反應(yīng)去除一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基；并且如果必要或需要，使從(A)步到(F)步任意步得到的化合物進(jìn)行一個(gè)或兩個(gè)進(jìn)一步的反應(yīng)，其包括i)去除任何保護(hù)基；ii)將式(I)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1表示氫原子或C1-3烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R2表示氫原子或C1-3烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任何一個(gè)的方法，其中R2代表C1-3烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任何一個(gè)的方法，其中R4代表C1-3烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)物是N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的產(chǎn)物是N，N-二甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)物是N-乙基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)物是N-甲基-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)物是3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任何一個(gè)的方法，其中在步驟(A)或(D)中，反應(yīng)是在有氫和催化劑的存在下，在-10至+50℃的溫度下進(jìn)行的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任何一個(gè)的方法，其中在步驟(B)中，反應(yīng)是用相應(yīng)于(Ⅴ)式的?；瘎?70至+150℃的溫度下，任意地有堿存在下進(jìn)行的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10任何一個(gè)的方法，其中在步驟(C)中，反應(yīng)是在20至200℃的溫度下進(jìn)行的。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至10任何一個(gè)的方法，其中在步驟(E)中，其中R1、R2和R4的一個(gè)或多個(gè)是烷基的式(Ⅰ)化合物是通過相應(yīng)的其中R1、R2和R4的一個(gè)或多個(gè)是氫原子的式(Ⅰ)化合物的烷基化制備的。
15.一種制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合在一起。
全文摘要
式(I)公開的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)
文檔編號(hào)C07DGK1038807SQ89101728
公開日1990年1月17日 申請日期1989年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月14日
發(fā)明者阿歷山大·威廉·奧克斯福德, 達(dá)科·布丁納, 馬丁·理查德·歐文 申請人:格拉克索公司