專利名稱：用吲哚衍生物降低眼內(nèi)壓的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過施用吲哚類似物和藥物組合物降低眼內(nèi)壓、治療眼壓過高并治療青光眼的方法。
背景技術(shù)：
青光眼是一種通常與眼內(nèi)壓(IOP)的慢性升高有關(guān)的緩慢發(fā)展的致盲的疾病。很高且持續(xù)的眼內(nèi)壓被認為會在視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的連接處對視神經(jīng)乳頭造成損傷，導(dǎo)致視網(wǎng)膜的神經(jīng)節(jié)細胞變性并導(dǎo)致青光眼特殊的視覺喪失。然而，IOP升高(也稱為眼高壓)導(dǎo)致青光眼的機制還未清楚了解。此外，一部分典型的與青光眼有關(guān)的視野喪失的患者并不顯示出異常升高的IOP水平(被稱為低眼壓性或正常眼壓性青光眼)。
青光眼主要分為開角型、閉角型或先天性，還可進一步分為原發(fā)性和繼發(fā)性。青光眼是用各種藥理學(xué)和手術(shù)方法治療的。當青光眼與眼高壓有關(guān)時，藥理學(xué)治療包括腎上腺素能激動藥(腎上腺素、dipevefrin、apraclonidine)、膽堿能激動藥(匹魯卡品)、β受體阻滯藥(倍他洛爾、左布諾洛爾、噻嗎洛爾)、碳酸酐酶抑制劑(乙酰唑胺)或是最近的前列腺素類似物(拉坦前列素(latanoprost)，LumiganTM)和α腎上腺素能激動藥(brimonidine)。這些藥理學(xué)方法要么通過抑制睫狀體產(chǎn)生房水，要么使小梁或色素層鞏膜房水流出比較容易，從而有助于使IOP恢復(fù)正常壓力?？鼓憠A能藥降低原發(fā)性青光眼的眼內(nèi)壓，減少對房水流出的阻力?？鼓憠A酯酶抑制劑已經(jīng)被用來治療原發(fā)性和某些類型的繼發(fā)性青光眼，比如在白內(nèi)障摘除后的無晶狀體性青光眼。先天性青光眼很少對治療有反應(yīng)，它通常是通過手術(shù)治療的。在狹角性青光眼中，在鞏膜靜脈竇處將小梁間隙的入口從虹膜的阻滯中解脫出來可以增加房水的流出，這是藥物誘導(dǎo)的虹膜括約肌收縮的結(jié)果。(Taylor，第123-125頁，見The Pharmacological Basis of Therapeutics，第七版，A.G.Gilman，L.S.Goodman，T.W.Rall和R.Murad編，MacMillan出版公司，紐約(1985))。
在寬角性或慢性單純性青光眼中，小梁的入口未受物理阻礙；小梁這種小直徑孔洞的網(wǎng)狀組織失去了它們的開放性。虹膜括約肌和睫狀肌的收縮增加了小梁網(wǎng)的緊張性和排列，從而促進房水通過該網(wǎng)至鞏膜靜脈竇的吸收和流出(Watson，Br.J.Opthalmol.56145-318(1972)；Schwartz，N.Engl.J.Med.，290182-186(1978)；Kaufman等，Handbook of Experimental Pharmacology69149-192(1984))。
急性充血性(狹角性)青光眼幾乎總是醫(yī)療急癥，這時藥物主要是控制急性發(fā)作的，但大范圍的控制通常主要是基于手術(shù)(周邊或全虹膜切除術(shù))。相反，慢性單純性(寬角性)青光眼是逐漸的、隱襲性發(fā)作的，通常不易以手術(shù)改善；眼內(nèi)壓的控制依賴于長期的治療。
急性充血性青光眼可因不明智的讓40歲以上的患者使用散瞳劑，或因各種會導(dǎo)致瞳孔擴大或眼內(nèi)血管充血的因素而引發(fā)。征兆和癥狀包括明顯的眼睛發(fā)炎、半開大的瞳孔、劇痛和惡心。治療的目的是發(fā)作時使眼內(nèi)壓降低至正常水平?？鼓憠A酯酶抑制劑和擬副交感神經(jīng)藥構(gòu)成的組合物被滴入結(jié)膜囊以發(fā)揮最大的功效。通常使用的組合物中含有5％的毒扁豆堿水楊酸鹽溶液和4％的匹魯卡品硝酸鹽溶液。輔助的治療包括靜脈施用碳酸酐酶抑制劑(如乙酰唑胺(acetozolamide))以減少房水的分泌，或滲透性藥物(如甘露醇或甘油)以誘導(dǎo)眼內(nèi)脫水。由于血管充血和前房角阻滯的增加，長效的有機磷化合物不適用于狹角性青光眼。
對慢性單純性青光眼和繼發(fā)性青光眼的治療包括(1)擬副交感神經(jīng)藥(如匹魯卡品硝酸鹽，0.5-0.6％)；(2)短效(如，毒扁豆堿水楊酸鹽，0.25-0.5％)或長效(地美溴銨，0.125-0.25％；二乙氧磷酰硫膽堿的碘化物，0.03-0.25％；異氟磷，0.025％)抗膽堿酯酶抑制劑；(3)β腎上腺素能拮抗劑，如噻嗎洛爾馬來酸鹽，這是一種每12小時施用一次的長效藥物，它不直接影響瞳孔但能減少房水的產(chǎn)生(Boger等，Am.J.Opthalmol.868-18(1978)；Lotti等，Handbook of ExperimentalPharmacology69249-278(1984))并能避免調(diào)節(jié)作用的部分阻滯和長效抗膽堿酯酶藥的不良作用；以及反常的，(4)擬交感神經(jīng)藥(如，腎上腺素，0.25-2％，苯腎上腺素，10％)，當和抗膽堿酯酶抑制劑或膽堿能激動藥結(jié)合使用時，它們最為有效。它們通過減少房水的分泌從而降低眼內(nèi)壓，并防止小血管的充血。
由于膽堿能激動藥和膽堿酯酶抑制劑阻礙了調(diào)節(jié)，它們使看遠時出現(xiàn)短暫的模糊，這通常在短時間內(nèi)施用相對較高劑量后發(fā)生。若長期施用膽堿能激動藥和膽堿酯酶抑制劑，則由于乙酰膽堿受體數(shù)量減少該反應(yīng)會減小。
盡管長效抗膽堿酯酶藥具有不頻繁用藥的方便性和高效性，使用長效抗膽堿酯酶藥是和出現(xiàn)晶狀體渾濁和對自主神經(jīng)的不良作用的巨大的風(fēng)險相連的。有機磷類藥物DFP有最長的作用時間，當局部使用時特別有效；用花生油或芝麻油制成的溶液需要每天至每周使用一次，且在對其它藥物有抗性的嚴重病例可能控制眼內(nèi)壓。由于大多數(shù)患者不喜歡油性載體，DFP已經(jīng)被二乙氧磷酰硫膽堿取代。
用有效的長效抗膽堿酯酶藥包地美溴胺、二乙氧磷酰硫膽堿和異氟磷)治療青光眼6個月或更長時間與出現(xiàn)白內(nèi)障的高風(fēng)險是有關(guān)的。(Axelsson等，ActaOpthalmol.(Kbh.)44421-429(1966)；de Roetth，J.A.M.A.195664-666(1966)；Shaffer等，Am.J.Opthalmol.62613-618(1966))。盡管白內(nèi)障的出現(xiàn)在未治療的可比年齡群中是常見的，這種情況下晶狀體渾濁的發(fā)生可以達到50％，其風(fēng)險與溶液強度、用藥頻率、治療時間和患者年齡成比例地增加。(Laties，Am.J.Opthalmol.68848-857(1969)；Kaufman等，第149-192頁，見Pharmacology of the Eye，Handbook of Experimental Pharmacology，69卷，M.L.Sears編，Springer-Verlag，柏林，(1984))。
當可以用噻嗎洛爾、擬副交感神經(jīng)藥、毒扁豆堿或其它藥物可以控制青光眼時則不推薦使用長效抗膽堿酯酶藥。盡管如此，由于不適當控制，青光眼會導(dǎo)致不可逆的視覺缺失，當其它藥劑無效時，長效膽堿酯酶抑制劑仍有它們的治療重要性。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，每天1-5次單用匹魯卡品(4％)或合用毒扁豆堿(0.2％)治療，不會使晶狀體渾濁出現(xiàn)率高于在可比年齡組中未治療患者中的自發(fā)出現(xiàn)率(Axelsson，Acta Opthalmol.(Kbh.，Suppl.102，1-37(1969))。因此，匹魯卡品和其它短效縮瞳劑可用來控制眼內(nèi)壓。如果無效，在使用有效的長效抗膽堿酯酶藥之前必需對白內(nèi)障出現(xiàn)的危險與升高眼內(nèi)壓的危險進行權(quán)衡。然而，患者必需間隔6個月或更短時間對晶狀體渾濁進行檢查。
已經(jīng)評價了其它的治療青光眼的新藥，包括A3亞型腺苷受體拮抗劑、鈣調(diào)蛋白拮抗劑和抗雌激素藥(WO00/03741)；寡核苷酸可以對它的磷酸酯、糖或堿基進行取代或修飾，以便降低眼內(nèi)壓(美國專利5,545,626)；一類被非芳香性氮雜二環(huán)系統(tǒng)和任意被至多另兩個取代基取代的吡嗪、嘧啶和噠嗪的衍生物(美國專利5,219,849)；以及前列環(huán)素的類似物拉坦前列素(Higginbotham，Arch.Opthalmol.114998-999(1996))。四類可能有臨床功效的用來長期控制青光眼的化合物包括有局部活性的碳酸酐酶抑制劑、選擇性α-2腎上腺素能激動藥、前列腺素類和利尿酸(Serle，Drugs Aging5156-170(1994))。
滴注抗膽堿酯酶抑制劑后可能發(fā)生的各種各樣的眼副作用有頭痛、額痛、視覺模糊、晶狀體刺開(phacodinesis)、角膜周充血、充血性虹膜炎、各種變態(tài)反應(yīng)和罕見的視網(wǎng)膜剝離。當頻繁的在結(jié)膜內(nèi)滴注抗膽堿酯酶抑制劑時，會發(fā)生充分的吸收從而造成各種全身性的作用，這是由于對膽堿酯酶和丁酰-膽堿酯酶的抑制作用造成的。因此，膽堿能的自主功能會提高，有酯鍵的局部麻醉劑的作用持續(xù)時間延長了，同時琥珀酰膽堿誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉阻滯增強并延長了。患有迷走神經(jīng)過敏和變態(tài)反應(yīng)的個體特別危險。
拉坦前列素(Xalatan)是一種前列腺素類激動藥，據(jù)信它通過增加色素層鞏膜的房水流出從而降低IOP。拉坦前列素是異丙酯的前體藥物，它在角膜內(nèi)被酯酶水解成有生物學(xué)活性的酸。Xalatan的處方為每天一次劑量且與每天兩次劑量的0.5％噻嗎洛爾有同樣的效果。Xalatan通過增加虹膜中褐色色素的量可以逐漸改變眼睛的顏色。這種對虹膜的長期作用是未知的。眼瞼皮膚變黑也被報道與Xalatan的使用有關(guān)。此外，Xalatan會逐漸增加睫毛的長度、粗細、顏色和數(shù)量。黃斑水腫，包括黃斑囊樣水腫會在Xalatan治療時發(fā)生。這些現(xiàn)象主要發(fā)生在無晶狀體的患者、在晶狀體囊后部撕裂的人工晶狀體患者中，或在已知有黃斑水腫致病因素的患者中。((Ophthalmic PDR，315-316(2001)。)總之，盡管對于青光眼患者存在各種藥物治療以降低IOP的方法，這些方法無論是在功效還是副作用方面都是受到限制的。
褪黑素是一種主要由松果體分泌的神經(jīng)激素，視網(wǎng)膜也少量分泌這種激素。褪黑素的產(chǎn)生遵照生理周期節(jié)律，在夜間水平增加。已知褪黑素能夠調(diào)節(jié)生理周期節(jié)律的許多方面，比如周期性信息的加工。它的作用機制包括褪黑素膜受體(分成三種類型，MT1(以前被稱為mel1a)、MT2(以前被稱為mel1b或ML1)和MT3(以前被稱為ML2))的活化，和通過游離基清除活性而抵抗氧化性損傷的抗氧化保護作用。類似于毒蕈堿受體和嘌呤能(purinergic)受體，MT1和MT2受體屬于假定的7種跨膜結(jié)構(gòu)域G蛋白偶聯(lián)受體超家族。MT1和MT2受體都已經(jīng)被克隆并通過百日咳毒素敏感性G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶負偶聯(lián)。MT3還沒有被克隆，它似乎與磷脂酶C偶聯(lián)。(Mullins等，Cell Signal9，169-173(1997))。研究顯示，MT1受體介導(dǎo)大鼠尾動脈的血管收縮并與催眠(somnogenic)效應(yīng)相關(guān)地抑制神經(jīng)元引發(fā)(firing)，而MT2受體介導(dǎo)大鼠尾動脈的血管舒張和生理周期節(jié)律的階段性推進。(Marco等，Current Medicinal Chemistry6，501-518(1999))。已經(jīng)用高親和性配體5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙酰色胺(5-MCA-NAT)(也被稱為GR135531)將MT3受體鑒定(Molinari等，European J.Pharmacol.301，159-168(1996))，盡管沒有報道任何生理活性。
褪黑素在調(diào)節(jié)眼內(nèi)壓(IOP)中的作用還不清楚，以前的研究顯示，根據(jù)物種和生理周期節(jié)律中測量IOP的時間，褪黑素可以提高或降低IOP。(Chiou和McLaughlin，Ophthalmic Res.16302-306(1984)；Rohde等，J.Ocul.Pharmacol.1235-243(1985)；Chiou等，Ophthalmic Res.17373-8(1985)；Rohde等，Ophthalmic Res.2510-15(1993)；Meyer-Bothling等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 343035-3042(1993)；Osborne，ActaNeurobiol.Exp.(Warsz)54Suppl57-64(1994)；Aimoto等，J.Ocul.Pharmacol.1149-160(1985)；Wilsoet等，Ophthalmic Physiol.Opt.13357-165(1993)；Dkhissi等，J.Neuroendocrimol.10863-869(1998)；Ritch，Curr.Opin.Ophthalmol.1178-84(2000)；Kiuchi等，Curr.Eye Res.12181-190(1993)；Dubocovich等，F(xiàn)ASEB J.12，1211-1220(1998))。大多數(shù)研究顯示，褪黑素提高了IOP。然而，美國專利4,654,361揭示了一種通過施用有效量的褪黑素降低眼內(nèi)壓的方法。在這里全文并入這一專利和這里引用的其它的美國專利。
美國專利4,803,218揭示了一種通過施用含有[3-(氨基烷基)-1H-吲哚-5-基]尿素化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物在動物中治療高血壓的方法。這一專利還提到了制造N-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]尿素和相關(guān)的類似物的方法。美國專利5,633,276、6,040,451、5,948,804和6,159,998揭示了用取代的5-(2-咪唑啉-2-基-氨基)吲哚化合物以降低眼內(nèi)壓、老花眼、治療偏頭痛、高血壓、戒酒、藥癮、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、局部缺血性疼痛、痙攣狀態(tài)、腹瀉、減輕鼻充血和小便失禁的方法。美國專利6,004,991、6,140,372、59,998,461和6,071,946揭示了治療與褪黑素紊亂有關(guān)的不適的方法。這里并入了上述專利中提到的合成取代吲哚衍生物的方法，以供參考。
PCT國際申請WO96/25397揭示了對cannabinoid受體有活性的吲哚衍生物以及它們在降低眼內(nèi)壓和治療青光眼中的應(yīng)用。PCT國際申請WO96/11685揭示了用來治療青光眼和其它病癥的吲哚衍生物。上述兩個PCT申請中提到的吲哚衍生物與本發(fā)明的那些物質(zhì)是不同的。
如上所述，通常用來治療青光眼的藥劑可能會造成不良的副作用，比如白內(nèi)障的出現(xiàn)。因此需要安全有效的治療青光眼的藥物。
發(fā)明概述這里揭示了新的通過施用I、II、III和IV結(jié)構(gòu)的化合物降低眼內(nèi)壓的方法，這些化合物包括吲哚核或褪黑素型的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明提供了一種使用此類化合物以降低眼內(nèi)壓的方法，與褪黑素相比，它們增加了作用持續(xù)時間和/或強度。優(yōu)選的化合物是5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙酰色胺(5-MCA-NAT)，也被稱為GR135531，(Molinari等，Eur.J.Pharmacol.301，159-168(1996))，它是對MT3受體有特異性的高親和性配體。
本發(fā)明提供了降低眼內(nèi)壓的方法和治療與眼內(nèi)壓有關(guān)的疾病(如眼高壓和青光眼)的方法。這一方法包括，向需要治療的受試者施用有效量的吲哚衍生物以降低眼內(nèi)壓。如結(jié)構(gòu)式I、II、III和IV所示的吲哚衍生物在降低眼內(nèi)壓時有延長的作用時間和/或和增強的療效。
附圖簡述

圖1顯示了在6小時內(nèi)，褪黑素對新西蘭白兔IOP的作用。
圖2顯示了10小時內(nèi)，等量的5-MCA-NAT的作用。
圖3對比了5-MCA-NAT和褪黑素降低IOP的劑量-反應(yīng)。
圖4圖解說明了褪黑素受體拮抗劑luzindole對5-MCA-NAT和褪黑素的降IOP作用的逆轉(zhuǎn)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種治療與升高的眼內(nèi)壓有關(guān)的病癥的方法。此方法包括和通常用來治療或控制升高的眼內(nèi)壓的治療藥和輔助藥一起或不一起施用有效量的如結(jié)構(gòu)式I、II、III和IV的吲哚衍生物。申請人意外發(fā)現(xiàn)，采用此類化合物使眼內(nèi)壓顯著并持續(xù)降低。有效量是使眼內(nèi)壓降低所必需的此類化合物的量。
本發(fā)明進一步提供了一種新的降低與眼高壓病癥有關(guān)的眼內(nèi)壓的方法，因此可有效用于預(yù)防、控制和治療眼高壓。
本發(fā)明的方法可有效控制和/或治療原發(fā)性青光眼，它包括兩種類型狹角性或急性充血性青光眼和寬角性或慢性單純性青光眼。但本發(fā)明的另一實施方案是控制繼發(fā)性青光眼的。
本發(fā)明的方法可有效提高用來治療和控制不同類型青光眼的治療藥和輔助藥的效果。用來治療狹角性或急性充血性青光眼的治療藥包括，例如，毒扁豆堿水楊酸鹽和匹魯卡品硝酸鹽。用來控制狹角性青光眼的輔助藥包括，例如，靜脈內(nèi)施用碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺以減少房水的分泌，或是施用滲透性藥物，如甘露醇或甘油以誘導(dǎo)眼內(nèi)的脫水。用來控制寬角性或慢性單純性青光眼和繼發(fā)性青光眼的治療藥包括，例如，擬副交感神經(jīng)藥(比如匹魯卡品硝酸鹽)，短效抗膽堿酯酶藥(如毒扁豆堿水楊酸鹽)，長效抗膽堿酯酶藥(如地美溴銨、二乙氧磷酰硫膽堿碘化物、異氟磷)，β-腎上腺素能拮抗劑(如噻嗎洛爾馬來酸鹽)和擬交感神經(jīng)藥(如腎上腺素和苯腎上腺素)。最近，前列腺素類似物(拉坦前列素(Xalatan)，LumiganTM)、α腎上腺素激動藥(brimonidine)和Rescula(它可能通過一種未知的機制降低眼內(nèi)壓)已經(jīng)被用來控制與眼高壓有關(guān)的青光眼。
對一些治療劑，為達到實現(xiàn)目標效應(yīng)的水平，高劑量是需要的，但這通常會帶來較大頻度的與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。因此，將本發(fā)明的化合物和通常用來治療青光眼的藥物結(jié)合使用就可以使用相對較低劑量的此類藥藥，這樣就可使與長期施用此類治療藥有關(guān)的不良副作用的頻度降低。因此，本發(fā)明化合物的另一個作用是，降低用來治療青光眼的藥物的不良副作用，比如和長效抗膽堿酯酶藥(包括地美溴苯銨、二乙氧磷酰硫膽堿和異氟磷)有關(guān)的白內(nèi)障的出現(xiàn)。
本發(fā)明提供了一種有延長的持續(xù)時間和/或增強的降低眼內(nèi)壓作用的使用結(jié)構(gòu)式I、II、III和IV的吲哚衍生物的方法?；衔锏拿枋霰景l(fā)明提供了一種使用結(jié)構(gòu)式I-IV 的吲哚衍生物的方法，其中n＝0、1、2、3、4或5；
m＝0或1；R1和R2是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6(CO)-、F、OR5；R1或R2還可以是R6R7N(CO)-；或者任選地，當R1和R2被放在一起時，可以代表氧代；或是(未)取代的4、5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；R3和R4是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6(CO)-；或者任意地，當R3和R4被放在一起時，可以代表氧代；或是(未)取代的4、5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；或者任意地，當R2和R4被放在一起時，可以代表(未)取代的4、5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；R5＝H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8S(O)-、R8OS(O)2-、R8OS(O)-、R6R7NP(O)(OR9)-、R8P(O)(OR9)-、(R8O)P(O)(OR9)-、CF3-；R6和R7是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基或雜環(huán)；或當任意地放在一起時，NR6R7可以代表(未)取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R8＝(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環(huán)或CF3-；R9＝H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基；或任選地當被放在一起時，R6和R9可以代表5、6或7元環(huán)；R10和R’10是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環(huán)、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-、CF3-；R11＝R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-，X1＝O、S、NR9、-CF2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或不存在；Z1＝OR5；NR10R11；Z2和Z3的獨立的R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-；A＝鹵素、NO2、CN或R5-X1-；B＝鹵素、NO2、CN或R5-X1-；或任選地，如果B不是鹵素、NO2、CN或H，并且當B出現(xiàn)在吲哚的4位時，則B和R1、或R3、或Z1一起出現(xiàn)時，可以代表(未)取代的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；D1＝鹵素、NO2、CN或R5-X1-；D2＝H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、鹵素、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基；E＝H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R8O(CO)-、R8S(O)2-或OR6；或任選地，E＝R6(CO)-，只要當Z1＝NR10R11時，R10是H；或任選地，E＝R6(CO)-，只要當Z1＝OR5時，R5不是H、烷基、芳基或芳烷基；或任選地，E＝R6R7N(CO)-，只要當Z1＝NR10R11時，R10是H；或任選地，E＝R6R7N(CO)-，只要當Z1＝OR5時，R5不是H、烷基、芳基或芳烷基；或任選地，當D1＝R5-X1-和E被放在一起時，可以代表(未)取代的4、5、6或7元雜環(huán)；或任選地，當D1＝R5-X1-和R1被放在一起時，可以代表(未)取代的5、6或7元的碳環(huán)或雜環(huán)；或任選地，當D1＝R5-X1-和R3被放在一起時，可以代表(未)取代的5、6或7元的碳環(huán)或雜環(huán)；或任選地，當D1＝R5-X1-和Z1被放在一起時，可以代表(未)取代的5、6或7元雜環(huán)；或任選地，當Z1和R1被放在一起時，可以代表(未)取代的4、5、6或7元雜環(huán)；只要當n＝1，m＝O，R5＝CH3，X1＝O，B＝D1＝E＝R3＝R4＝H時，Z不是-NHAc；也只要當D2＝H，R5＝CH時3，R6不是CH3；對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順/反異構(gòu)體、藥學(xué)上有效的鹽類和它們的混合物都包括在本發(fā)明內(nèi)。
對本發(fā)明有效的優(yōu)選的化合物是5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙酰色胺(MCA-NAT)，也被稱為GR135531。
本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案涉及有II結(jié)構(gòu)的化合物，其中 Z2和Z3是獨立的N R6R7(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-；或任選地，各個Z2-N-R10和Z3-N-R10單位都是獨立的，代表4-7元環(huán)；且結(jié)構(gòu)式I中的D1現(xiàn)在是H。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及有III結(jié)構(gòu)的化合物，其中 D1如實施例部分定義，或任選地，D1可以和R6形成環(huán)，或者，D1和R6可以不存在，而用羰基在環(huán)中連接這兩個位置；所有其它的術(shù)語都如前定義本發(fā)明一個較優(yōu)選的實施方案涉及結(jié)構(gòu)式III的如下化合物，其中B、D1和E＝H所有的術(shù)語如前定義；本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及有IV結(jié)構(gòu)的化合物，其中； D2＝H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、鹵素、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基；只是當R5＝R6＝CH3時，D2不是H；本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案涉及有IV結(jié)構(gòu)的化合物，其中R5＝C1-C4烷基、乙?；⒓柞；駽F3；R6＝H、C1-C4烷基或CF3；只是當R5＝CH3，D2＝H時，R6不是H；定義(未)取代這一說法涉及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基，它是指所述的基團可以被或不被選自同樣基團或選自鹵素、氮、氧、磷或硫的基取代。烷基、烯基、炔基這些術(shù)語是指含有1-9個碳原子的這種基。芳烷基、芳烯基、芳炔基這些術(shù)語是指含有兩個如此定義的基形成的基團。若沒有進一步說明，環(huán)這一術(shù)語是指(未)取代的3-7元環(huán)。雜環(huán)這一術(shù)語是指含有一個或多個非碳原子且有任何不飽和度或沒有不飽和度的環(huán)。例如，芳烯基是指連接到烯基上的芳基。
提供了本發(fā)明化合物的特殊的例子和制造所述化合物的方法。本發(fā)明提供了用于降低眼內(nèi)壓并治療青光眼的使用含有如結(jié)構(gòu)式I-IV所示的吲哚衍生物(如褪黑素能類似物)和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物制劑的方法。本發(fā)明的化合物還包括它們無毒的藥學(xué)上可接受的鹽類，比如(但不限于)氯化物、硫酸鹽和乙酸鹽類，以及鈉鹽、銨鹽和吡啶鹽。藥學(xué)上可接受的鹽類是保留了母體化合物所需的生物活性且沒有不需要的毒理作用的鹽類。本發(fā)明還包括這里所述化合物的前體藥物。那些精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員將知道各種合成法，它們可用來制造無毒的藥學(xué)上可接受的化合物的鹽類和前體藥物。
盡管本發(fā)明的化合物主要是用來治療人類患者的，它們也可用于獸醫(yī)目的，用來治療其它的哺乳類患者，比如狗類和貓類。
根據(jù)用Xomed(杰克遜維爾，佛羅里達州，美國)提供的TONOPEN接觸型眼壓計測得的IOP的改變確定了本發(fā)明化合物的藥效。這些化合物的功效反映在它們活化褪黑素受體以實現(xiàn)目標反應(yīng)的能力上。目標反應(yīng)是降低與青光眼有關(guān)的眼內(nèi)壓。有效劑量將依賴于各個患者的特征、所用特殊化合物的活性、用藥方式和疾病或病癥的特征，并且可由那些精通此領(lǐng)域的人員決定。
所需的劑量和/或濃度水平是從約10-12M至約10-3M，較好的是在約10-11M至約10-4M的范圍內(nèi)，最好是從約10-10至約10-5M。新型化合物的施用可以用任何此領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員已知的方法施用本發(fā)明的化合物以治療眼疾。吲哚衍生物是以含有活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的無菌制劑的形式施用。
可以通過任何合適的方法將這里敘述的活性化合物施用到患者的眼中，但最好制成活性化合物的液體或凝膠懸浮液，以滴眼液、洗眼液、噴霧劑、軟膏劑或凝膠劑的形式施用。或者，可通過脂質(zhì)體或其它載體(如環(huán)糊精)將活性化合物加到眼中。此外，可以通過泵-導(dǎo)管系統(tǒng)將活性化合物輸注入淚膜。本發(fā)明的另一個實施方案涉及含在連續(xù)釋放或選擇性釋放裝置中的活性化合物，這些裝置有膜，比如(但不限于)用在OcusertTM系統(tǒng)(Alza公司，帕洛阿爾托，加利福尼亞州)的那些膜。在另外的實施方案中，這些活性化合物可含在、裝載于或附著在放在眼上的隱性眼鏡。本發(fā)明的另一個實施方案涉及可敷在眼表面的含在棉簽或海綿中的活性化合物。本發(fā)明的另一個實施方案涉及可用于眼表面的含在液體噴霧中的活性化合物。本發(fā)明的另一個實施方案涉及直接注射進入淚腺組織或注射在于眼表面，或玻璃體內(nèi)注射的活性化合物的注射劑。
含有活性化合物的局部溶液還可以含有生理上相容的賦形劑，精通眼科技術(shù)的人員可用常規(guī)的標準進行選擇。賦形劑可選自己知的眼科賦形劑，包括(但不限于)鹽水和含水的電解質(zhì)溶液、含水的聚醚類(如聚乙二醇)、聚乙烯類(如聚乙烯醇和聚吡咯烷酮)、纖維素衍生物類(如甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)、石油衍生物類(如礦物油和白凡士林)、動物脂肪(如羊毛脂)、丙烯酸的聚合物(如羧基聚亞甲基凝膠)、植物脂肪(如花生油)和多糖類(如葡聚糖)和糖胺聚糖類(如透明質(zhì)酸鈉鹽)和鹽類(如氯化鈉和氯化鉀)。
除了上述局部用藥的方法，還有許多全身性施用本發(fā)明的活性化合物的方法，這樣，化合物就可以通過全身吸收和循環(huán)到達眼部。這類方法之一涉及一種被受試者吸入的含有活性化合物的可吸入顆粒的氣溶膠懸浮液?；钚曰衔飳⑼ㄟ^肺被吸收進血液，或經(jīng)過鼻淚管與眼組織接觸，隨后再以藥物有效量與眼內(nèi)細胞接觸?？晌氲念w?？梢允且后w或固體，粒徑應(yīng)該足夠小以被吸入時通過口腔和喉；通常，粒徑在約1-10微米，但最好在1-5微米，這一范圍內(nèi)的顆粒被認為是可吸入的。
另一種向受試者的眼全身性施用活性化合物的方法包括以液態(tài)制劑的眼藥水或洗眼液或滴鼻藥水形式，或以受試者吸入的可吸入顆粒的鼻噴霧劑的形式施用液/液懸浮液?？梢杂镁ù祟I(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，將活性化合物與合適的賦形劑，如無菌無熱原的水或無菌鹽水混合，以制備用來制造鼻噴霧劑或滴鼻或滴眼液的活性化合物的液態(tài)藥物組合物。
其它全身性施用活性化合物的方法包括口服施用，其中含有I、II、III和IV結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物是片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑的形式?？梢愿鶕?jù)此領(lǐng)域中已知的用來制造藥物組合物的任何方法來制造供口服的組合物，且這種組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)以提供好看且美味的藥物制劑。與無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的含有活性成分的片劑是適宜于制造片劑的。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣或可用已知的技術(shù)進行包衣以延遲它們在腸胃道中的崩解和吸收，從而在較長的時間內(nèi)提供持續(xù)的活性。例如，可以使用單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之類的緩釋材料。供口服的制劑可以硬明膠膠囊的形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或作為軟明膠膠囊的形式，其中活性成分與水或油性介質(zhì)(如，花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油)混合。
其它向受試者的眼全身性使用活性成分的方法包括活性成分的栓劑形式，以通過全身性吸收和循環(huán)使治療有效量的化合物到達眼部。
進一步的全身性施用活性化合物的方法包括在外科手術(shù)時直接滴注凝膠、乳膏、粉末、泡沫、晶體、脂質(zhì)體、噴霧或液態(tài)懸浮液形式的化合物，這樣治療有效量的活性化合物就通過全身性吸收和循環(huán)與所述受試者的眼組織接觸。通過以下實施例進一步闡述了本發(fā)明，這些實施例不能理解為將本發(fā)明限制在它們所描述的特定步驟的范圍內(nèi)。
實施例15-硝基-色胺這一方法是根據(jù)Macor等，Synth.Comm.2365-72(1993)類似的方法改進的。向5-硝基吲哚(6.2mmol)和苯鄰二甲酰亞胺(0.4g)的乙醚(30mL)懸浮液中逐滴加入草酰氯(19.2mmol)，將反應(yīng)混合物在24℃下攪拌48小時。然后將反應(yīng)容器和Dewar冷凝器連接，冷卻至0℃，并向混合物中鼓入無水氨1.5小時。在真空下除去氣體和溶劑。和水一起研磨所得黃色固體、過濾、并用甲苯洗滌殘余物。固體被干燥，得到2-氨基-1-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙-1，2-二酮。將一部分化合物(0.59mmol)加到THF(15mL)中并用硼烷-THF(2.4mL1M的溶液)在28℃下處理16小時。用碳酸氫鈉中和反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。在真空下干燥乙酸乙酯的萃出物，重新溶解在乙醇中(10mL)并在氟化銫(360mg)和碳酸鈉(312mg)存在時回流。通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)，在硅膠上對殘余物進行層析并用氯仿-甲醇-氨(8∶2∶0.2)作為洗脫劑得到標題化合物(20mg)。
實施例2N-[2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺將5-硝基色胺(6mmol)溶于吡啶(15ml)，并用乙酸酐(7mmol)在27℃下處理20分鐘。在真空下除去溶劑，將殘余物溶于少量甲醇并通過短的硅膠塞以含有5％甲醇-氯仿洗脫劑洗脫。收集含有的產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)并于＜0.1mm Hg徹底干燥。
實施例3N-[2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺將實施例2的產(chǎn)物(0.05mmol)溶于乙醇(3mL)，并在3個大氣的H2壓力下在催化量的10％Pd/C上氫化6小時。通過硅藻土過濾除去催化劑并在真空下將溶劑除去，得到了標題化合物。這種產(chǎn)物對空氣略微敏感，應(yīng)立即用于以后的反應(yīng)。
實施例4{3-[2-(2-羥基-芐基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-氨基甲酸甲酯將5-硝基色胺(6mmol)和水楊醛(7mmol)溶解在用氫氧化鉀(0.15g)緩沖的乙醇(35mL)中，并用硼氫化鈉(18mmol)在24℃下處理8小時。在真空下除去乙醇并將殘余物在乙醚和水之間分配，將乙醚相干燥，蒸發(fā)，并將油在硅膠上進行層析以乙酸乙酯-己烷洗脫得到2-{[2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯酚。同上在Pd/C上氫化之后，將殘余物溶解在吡啶(12mL)中并用氯甲酸甲酯(9mmol)處理。在加入氯甲酸酯后立即形成了帶褐色的沉淀，它在20分鐘內(nèi)又溶解了。短時間后進行硅膠TLC(5％甲醇-氯仿洗脫)后判斷反應(yīng)的完成。將混合物蒸發(fā)至干并在＜0.1mmHg的真空下至少保持2小時。然后將其溶解在少量甲醇中，并通過反相HPLC用水-甲醇梯度進行純化。
實施例5[3-(2-丙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯將5-硝基色胺(6mmol)溶解在吡啶(15ml)中并用丙酸酐(7mmol)在27℃下處理20分鐘。在真空下除去溶劑，將殘余物于＜0.1mm Hg的壓力徹底干燥。然后將殘余物氫化并如前面的實施例將其轉(zhuǎn)變成氨基甲酸甲酯。通過短的硅膠塞過濾并以5％甲醇-氯仿作為洗脫劑將標題化合物純化。
實施例6N-[2-(5-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺將N-[2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]乙酰胺(0.6mmol)溶于乙腈(1mL)中并和催化量的DMAP和焦碳酸-二-叔丁酯(0.7mmol)一起攪拌1小時。在真空下除去溶劑并對殘留的油進行層析用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑。將產(chǎn)物溶解于乙醇(10ml)并如上述方法進行氫化。將殘余物溶解于DMF(2mL)，加入二異丙基乙胺(1.4mmol)然后再加入甲基碘(1.4mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，然后過濾，蒸發(fā)至干，溶解在乙醇中并用活性炭脫色。將殘余物溶解于三氟乙酸和1當量的苯硫酚，并在20℃下攪拌1小時。除去溶劑，將化合物溶解于異丙醇-水(5∶1)并用2當量(w/w)氫氧化物型的Dowex AG1-X8離子交換樹脂進行處理。蒸發(fā)掉溶劑，然后結(jié)晶，得到標題化合物。
實施例7[3-(2-乙酰氨基-乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯將2-[2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(1mmol)溶解于THF/氯仿(1∶1)，并用吡啶氫溴化物過溴化物在0℃下處理90分鐘，然后從硅膠柱上用氯仿-甲醇洗脫。將產(chǎn)物溶解在甲苯-乙醇(1∶1)中并用苯基硼酸(1.5當量)、碳酸鈉(2.5當量)、氯化鋰(3當量)和四(三苯膦)鈀(5mol％)處理。將混合物回流4小時，在真空下濃縮，并在硅膠上將油進行層析，以乙酸乙酯-己烷洗脫得到2-[2-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮。將這一化合物溶解在乙醇(6mL)中，并和乙二胺(3當量)一起回流18小時。在真空下除去溶劑，并用吡啶-乙酸酐(1∶1，6mL)將該物質(zhì)乙?；?。在真空下除去溶劑，將殘余物在硅腦上層析，并以乙酸乙酯-己烷洗脫。將產(chǎn)物氫化并如以上實施例轉(zhuǎn)變成氨基甲酸甲酯。通過反相HPLC分離出純的產(chǎn)物。
實施例8[3-(2-乙酰氨基-乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯在2-甲基-5-硝基吲哚(1.4mmol)和苯鄰二甲酰亞胺(0.1g)的乙醚(10mL)懸浮液中逐滴加入草酰氯(4.4mmol)，將反應(yīng)混合物在24℃下攪拌48小時。然后將反應(yīng)容器和Dewar冷凝器連接，冷卻至0℃，并向混合物中通入無水氨1.5小時。在真空下除去氣體和溶劑。和水一起研磨所得褐色固體、過濾、并用甲苯洗滌殘余物。固體被干燥，得到2-氨基-1-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙-1，2-二酮。將一部分化合物(0.59mmol)溶于THF(15mL)中并用硼烷-THF(2.4mL1M的溶液)在28℃下處理16小時。用碳酸氫鈉中和反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。在真空下干燥乙酸乙酯的萃出物，重新溶解在乙醇中(10mL)并在氟化銫(360mg)和碳酸鈉(312mg)存在時回流。通過硅藻土過濾化合物，蒸發(fā)，在硅膠上對殘余物進行層析并用氯仿-甲醇-氨(8∶2∶0.2)洗脫得到2-(2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙胺。這一化合物被乙?；?、氫化并被轉(zhuǎn)化成如上所述的氨基甲酸甲酯。
實施例9[3-(3-乙酰氨基-丙-1-基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯于THF-HMPA(9∶3，11mL)中在0℃下用氫化鈉(7mmol)將氰基甲烷膦酸二乙酯(7mmol)處理10分鐘。然后加入1-乙酰-5-硝基吲哚-3-甲醛(6mmol)，并在室溫下將溶液攪拌3小時。將混合物倒進冰水中并將pH調(diào)至5。蒸發(fā)去溶劑并和甲醇一起研磨殘余物，得到固態(tài)的3-(1-乙酰-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈。將其溶于被氨飽和的乙醇(75mL)，并在3個大氣的H2壓力下在Raney鎳上氫化16小時。除去催化劑，然后按上述方法乙?；?，制得N-[3-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-丙-1-基]乙酰胺，用上述方法將其氫化、氨基甲?；⒂梅聪郒PLC純化。
實施例10[3-(3-苯磺酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯將5-硝基色胺(6mmol)溶解于吡啶(15ml)并在25℃下用苯磺酰氯處理4小時。將混合物倒進冰水中并用乙醚(3×50mL)萃取。用1M HCl(2×50mL)洗滌乙醚萃出物，然后用飽和的碳酸氫鈉(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。如前面的實施例，將所得固體氫化并轉(zhuǎn)化成氨基甲酸甲酯。
實施例11N-[2-(5-脲基-1H-吲哚-3-乙基]-乙酰胺將實施例3的產(chǎn)物溶解于乙酸-水(1∶2，3mL)并加入氰酸鈉(2mmol)。攪拌直至有帶棕色的膠狀物沉淀出。用氯仿(3×30mL)萃取混合物，并用飽和的碳酸氫鈉洗滌有機萃取液，用硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)去溶劑。按上述方法，用反相HPLC純化所得產(chǎn)品。
實施例12N-[2-(5-甲氧羰基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀酰胺酸在5-硝基色胺(6mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三乙胺(12mmol)、DMAP(0.6mmol)和琥珀酸酐(9mmol)。將混合物攪拌4小時，在真空下除去溶劑，將殘余物在硅膠上進行層析，用含1％乙酸的10％甲醇-氯仿作為洗脫劑。然后如前面的實施例，將產(chǎn)物氫化并轉(zhuǎn)變成氨基甲酸甲酯。按上述方法，用反相HPLC純化產(chǎn)物。
實施例13[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯然后用氯甲酸烯丙酯，以與上面同樣的方法處理實施例3的產(chǎn)物(5mmol)，并以硅膠純化，用5％甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑。
實施例14[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸3-羥基-丙-1-基酯將[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯(1mmol)溶解于THF(27mL)，并滴入硼烷-THF(2mmol)。2小時后，加入氫氧化鈉(4mL，3M)和過氧化氫(4mL，30％)并將溶液繼續(xù)攪拌1小時。將溶液濃縮至一半體積，加入10mL水并用乙酸乙酯(4×25mL)萃取。用鹽水洗滌合并的萃出物，干燥，在真空下除去溶劑，在硅膠上層析產(chǎn)物，并以5％甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑。
實施例15[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸2，3-二羥基-烯丙酯將[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯(1mmol)溶解于吡啶(7mL)并在25℃下用四氧化鋨(0.01mmol)和H2O2(1mL，30％的水溶液)處理15小時。在真空下除去溶劑并在硅膠上層析產(chǎn)物，以10％甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑。
實施例16N-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺將實施例1的產(chǎn)物(0.05mmol)溶解于乙醇(3mL)中，并在3個大氣的H2壓下在催化量的10％Pd/C上氫化過夜。通過硅藻土過濾除去催化劑并在真空下將溶劑除去。如上所述，用吡啶/乙酸酐進行乙?；频脴祟}化合物。
實施例17[3-(2-乙酰氨基-乙基)-2-溴-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯在25℃下，用N-溴琥珀酰亞胺(0.05mmol)處理5-甲氧羰基氨基-N-乙酰色胺(0.05mmol)的乙酸(0.5mL)溶液3.5小時。然后用50％的氫氧化鈉溶液中和此溶液并用乙酸乙酯萃取。將有機萃液蒸發(fā)，在硅膠上進行層析，用2％的甲烷-氯仿作為洗脫劑得到純化的產(chǎn)品。
實施例18[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1-芐基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯在實施例2產(chǎn)物(0.04mmol)的DMF(0..7mL)溶液中加入氫化鈉(0.1mmol)?；旌衔锪⒓从牲S色變?yōu)榧t色。攪拌20分鐘后，加入芐基溴(0.1mmol)并將混合物再攪拌2小時。然后在水和乙酸乙酯之間將反應(yīng)物進行分配，分離各層，在真空下蒸發(fā)乙酸乙酯相并在高真空下將產(chǎn)物干燥。然后將殘余物溶解在少量的甲醇中，采用水-甲醇的梯度進行反相HPLC將產(chǎn)物分離。用以前實施例中的方法，通過氫化并轉(zhuǎn)化成氨基甲酸甲酯，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成標題化合物。
實施例19(1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-6-基)-氨基甲酸甲酯用以前實施例中施用的方法，通過氫化并轉(zhuǎn)化成氨基甲酸甲酯，將6-硝基-2，3，4，9-四氫-β-咔啉-1-酮(0.05mmol)轉(zhuǎn)化成標題化合物。
實施例20[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-甲基-氨基甲酸甲酯在5-(甲氧羰基氨基)-N-乙酰色胺(0.03mmol)的DMF(0.7mL)溶液中加入氫化鈉(0.1mmol)，并在室溫下將混合物攪拌20分鐘。然后加入碘甲烷(0.1mmol)并將混合物繼續(xù)攪拌2小時。在水和乙酸乙酯間將反應(yīng)混合物進行分配，在真空下蒸發(fā)乙酸乙酯相并在高真空下將產(chǎn)物干燥。然后將殘余物溶解在少量的甲醇中，采用水-甲醇的梯度進行反相HPLC將產(chǎn)物分離。用以前實施例中的方法，通過氫化并轉(zhuǎn)化成氨基甲酸甲酯，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成標題化合物。
實施例21[3-(2-乙酰氨基-乙基)-4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯在1-(1H-吲哚-4-基)-乙醇(4mmol)的DMF(7mL)溶液中加入氫化鈉(10mmol)。攪拌20分鐘后，加入碘甲烷(10mmol)并將混合物繼續(xù)攪拌2小時。然后在水和乙酸乙酯之間將反應(yīng)物進行分配，分離各層，在真空下蒸發(fā)乙酸乙酯相并在高真空下將產(chǎn)物干燥。然后將殘余物溶解在少量的甲醇中，在硅膠上進行層析，以氯仿-甲醇作為洗脫劑將4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚分離。將產(chǎn)物(2mmol)溶解于乙醚(40mL)，逐滴加入草酰氯(8mmol)，并將混合物在24℃下攪拌8小時。然后將反應(yīng)容器和Dewar冷凝器連接，冷卻至0℃，并向混合物中通入無水氨1.5小時。在真空下除去氣體和溶劑。將所得固體溶解在乙酸乙酯中，用鹽水萃取，并用硫酸鎂干燥乙酸乙酯相并將其蒸發(fā)。將該物質(zhì)溶解在THF(15mL)中并在25℃下用硼烷-THF(3mL，1M的溶液)處理16小時。用碳酸氫鈉中和反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。然后在真空下干燥乙酸乙酯萃出物，重新溶解在乙醇中(10mL)并在氟化銫(380mg)和碳酸鈉(350mg)存在下回流。通過硅藻土過濾化合物，蒸發(fā)，在硅膠上對殘余物進行層析并用氯仿-甲醇-氨(9∶1∶0.1)作為洗脫劑得到2-[4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙基胺。將這一物質(zhì)溶解于吡啶(6mL)并用乙酸酐(3mL)處理以得到N-{2-[4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙基}-乙酰胺。在＜0.1mmHg下干燥24小時后，將化合物(1mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入硝酸銨(1.7mmol)，然后加入三氟醋酐(3mmol)。將混合物攪拌過夜，然后將其在冷的飽和碳酸氫鈉和氯仿之間分配。用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。在硅膠上層析，用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑分離出N-{2-[4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-乙基}-乙酰胺，用以前實施例中的方法，通過氫化和氨基甲酸甲酯的形成將其最終轉(zhuǎn)變成標題化合物。
實施例22褪黑素和5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙酰色胺(5-MCA-NAT)對兔眼內(nèi)壓的作用在新西蘭白兔中研究了褪黑素和5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙酰色胺(5-MCA-NAT)，也被稱為GR135531對眼內(nèi)壓(IOP)的作用眼內(nèi)壓的測量IOP是用Xomed(杰克遜維爾，佛羅里達州，美國)提供的TONOPEN接觸型眼壓計測得的。向一側(cè)角膜局部施用10微升藥物，而向?qū)?cè)的眼睛施用同樣體積的鹽水溶液。將角膜麻醉以避免任何與應(yīng)用眼壓計有關(guān)的不適。在施用藥物之前進行兩次測量。
藥理學(xué)研究在DMSO中將褪黑素(Sigma，圣路易斯)和5-MCA-NAT(Tocris，布里斯托爾，英國)制成10-100倍的高濃度并用鹽水稀釋。采用了10pg/10μL-1mg/10μL(褪黑素相當于43fmol-43μmol，5-MCA-NAT相當于34fmol-34μmol)的劑量，在用藥后第0.5、1、2、3、4、5和6小時測量眼內(nèi)壓。每天對一個動物試驗一個劑量。在用褪黑素或5-MCA-NAT之前30分鐘，以100μg/10μL或342nM的劑量加入非特異性的褪黑素拮抗劑luzindole。
褪黑素和5-MCA-NAT對兔IOP的作用褪黑素和5-MCA-NAT(10pg/10μL-1mg/10μL)引起了IOP劑量依賴性的降低，在10μg/10μL時這一值最大，降低了24±4.4％(n＝8)。在1小時后觀察到了最大效果并保持了3小時(圖1)。5-MCA-NAT(10pg/10μL-1mg/10μL)也引起了IOP劑量依賴性的降低，它在100μg/10μL時最大，降低了43.1±3.65％(n＝8)。在2小時后觀察到了最大效果并保持了10小時(圖2)。對5-MCA-NAT的最大響應(yīng)在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于對褪黑素的響應(yīng)。褪黑素和5-MCA-NAT的IC50值分別為363±23.0ng/10μL和423±30ng/10μL，這分別相當于1.6±0.1nmol和1.8±0.1nmol的劑量(圖3)。這些值彼此之間沒有顯著差異。
用非特異性的褪黑素受體拮抗劑luzindole(100μg/10μL)預(yù)先處理可以消除褪黑素和5-MCA-NAT的作用(圖4)，但當單獨使用時，在6小時之后就沒有作用了。
這些結(jié)果顯示，褪黑素和選擇性的MT3受體激動劑5-MCA-NAT都對IOP引起劑量依賴性的降低，而5-MCA-NAT引起的最大響應(yīng)約為褪黑素引起的響應(yīng)的兩倍。這些結(jié)果說明，假定存在一組褪黑素受體，則褪黑素似乎就成為部分激動劑，而5-MCA-NAT則成為完全激動劑。非特異性的褪黑素受體拮抗劑luzindole消除褪黑素和5-MCA-NAT作用的能力說明，褪黑素和5-MCA-NAT的作用是通過褪黑素受體介導(dǎo)的。
現(xiàn)在已經(jīng)用完整、清楚、簡潔且準確的術(shù)語描述了本發(fā)明以及制造和使用它的方式和方法，這就使得精通此領(lǐng)域的任何技術(shù)人員都可以制造和使用它。應(yīng)該理解的是，上面描述了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，并可以在不背離如權(quán)利要求所列出的本發(fā)明范圍的情況下對其作出改進。為特別指出并明確要求本發(fā)明的主題，用以下的權(quán)利要求結(jié)束本說明書。
權(quán)利要求
1.一種在有此需要的受試者中降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括以有效降低眼內(nèi)壓的量向所述受試者施用一種吲哚衍生物，其中所述的吲哚衍生物是結(jié)構(gòu)式I 的化合物，其中n＝0、1、2、3、4或5；m＝0或1；R1和R2是彼此獨立的H、取代或未取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6(CO)-、F、OR5，或者R1或R2是R6R7N(CO)-；或者當R1和R2被放在一起時，是氧代；或是取代或未取代的4、5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；R3和R4是彼此獨立的H、取代或未取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6(CO)-，或者當R3和R4被放在一起時，是氧代；或是取代或未取代的4、5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；或者當R2和R4被放在一起時，代表取代或未取代的4、5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；A＝鹵素、NO2、CN或R5-X1-；B＝鹵素、NO2、CN或R5-X1-；當B出現(xiàn)在吲哚的4位且B不是鹵素、NO2、CN或H時，則B和R1、或R3、或Z1一起代表取代或未取代的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；當B不是鹵素、NO2、CN或H且B出現(xiàn)在吲哚的7位時，則B和E可一起代表取代或未取代的5、6或7元碳環(huán)或雜環(huán)；X1＝O、S、NR9、-CF2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或不存在；R5＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8S(O)-、R8OS(O)2-、R8OS(O)-、R6R7NS(O)2、R6R7NP(O)(OR9)-、R8P(O)(OR9)-、(R8O)P(O)(OR9)-、CF3-；R6和R7是彼此獨立的H、取代或未取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基或雜環(huán)；或當被放在一起時，NR6R7代表取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R8＝取代或未取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環(huán)或CF3-；R9＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基；當被放在一起時，R6和R9代表5、6或7元環(huán)；E＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R8O(CO)-、R8S(O)2-或OR6；或E＝R6(CO)-，只要Z1＝NR10R11時，R10是H；或E＝R6(CO)-，只要Z1＝OR5時，R5不是H、烷基、芳基或芳烷基；或E＝R6R7N(CO)-，只要Z1＝NR10R11時，R10是H；或E＝R6R7N(CO)-，只要Z1＝OR5時，R5不是H、烷基、芳基或芳烷基；D1＝鹵素、NO2、CN或R5-X1-；當D1＝R5-X1-和E被放在一起時，代表取代或未取代的4、5、6或7元雜環(huán)；當D1＝R5-X1-和R1被放在一起時，代表取代或未取代的5、6或7元的碳環(huán)或雜環(huán)；當D1＝R5-X1-和R3被放在一起時，代表取代或未取代的5、6或7元的碳環(huán)或雜環(huán)；當D1＝R5-X1-和Z1被放在一起時，代表取代或未取代的5、6或7元雜環(huán)；Z1＝OR5；或NR10R11；當Z1和R1被放在一起時，代表取代或未取代的4、5、6或7元雜環(huán)；R10＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環(huán)、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-、CF3-；且R11＝NR6R7(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-；只要n＝1，m＝O，R5＝CH3，X1＝O，B＝D1＝E＝R3＝R4＝H時，Z不是-NHAc。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的吲哚是II結(jié)構(gòu)的化合物 其中R10和R’10是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環(huán)、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-、CF3-；其中Z2和Z3是獨立的R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-；或者各個Z2-N-R10和Z3-N-R10單位獨立代表4-7元環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的吲哚是III結(jié)構(gòu)的化合物 其中D1是鹵素、NO2、CN或R5-X1，或者D1可以和R6形成環(huán)，或D1和R6可以不存在，而用羰基在環(huán)中連接這兩個位置。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中B＝D1＝E＝H。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的吲哚是IV結(jié)構(gòu)的化合物 D2＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環(huán)-烷基、鹵素、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的芳烷基；只要R5＝R6＝CH3時，D2不是H。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中R5＝C1-C4烷基、乙?；?、甲?；駽F3；R6＝H、C1-C4烷基或CF3；只要R5＝CH3時，R6不是CH3；
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物是以能在所述受試者眼表面達到約10-12M-10-3M濃度的有效量施用的。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物是5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙酰色胺。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的吲哚選自N-[2-(5-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺、{3-[2-(2-羥基-芐基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-氨基甲酸甲酯、[3-(2-乙酰氨基-乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯、[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯、[3-(3-乙酰氨基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、[3-(3-苯磺?；被?丙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、N-[2-(5-脲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺、[3-(2-丙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、N-[2-(5-甲氧羰基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀酰胺酸、[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯、[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸3-羥基-丙酯、[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸2，3-二羥基-烯丙酯，和N-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺、[3-(2-乙酰氨基-乙基)-2-溴-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、[3-(2-乙酰氨基-乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1-芐基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、(1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-6-基)-氨基甲酸甲酯和[3-(2-乙酰氨基-乙基)-4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的有I結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物被施用于需要治療的受試者，以治療選自眼高壓和青光眼的癥狀，所用的量可有效治療所述癥狀。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的青光眼是原發(fā)性青光眼。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的原發(fā)性青光眼選自狹角性、急性充血性青光眼；寬角性，慢性單純性青光眼；和繼發(fā)性青光眼。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的吲哚衍生物是和用來控制狹角性、急性充血性青光眼的選自抗膽堿酯酶抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物的治療和輔助藥物以及滲透性藥物一起施用的。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的抗膽堿酯酶抑制劑是水楊酸鹽或匹魯卡品硝酸鹽；所述碳酸酐酶抑制劑是乙酰唑胺；所述前列腺素類似物是Xalatan或Lumigan；所述滲透性藥物是甘露醇或甘油。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的吲哚是和用來控制寬角性、慢性單純性青光眼的選自擬副交感神經(jīng)藥、短效抗膽堿酯酶藥、長效抗膽堿酯酶藥、α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能拮抗劑、擬交感神經(jīng)藥和前列腺素類似物的治療藥一起施用的。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的擬副交感神經(jīng)藥是匹魯卡品硝酸鹽；所述的短效抗膽堿酯酶藥是毒扁豆堿水楊酸鹽；所述的長效抗膽堿酯酶藥是地美溴銨、二乙氧磷酰硫膽堿碘化物或異氟磷；所述的β-腎上腺素能拮抗劑是噻嗎洛爾馬來酸鹽；所述的擬交感神經(jīng)藥是腎上腺素或苯腎上腺素；所述的前列腺素類似物是拉坦前列素或Lumigan。
17.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的吲哚衍生物是和用來控制繼發(fā)性青光眼的選自擬副交感神經(jīng)藥、短效抗膽堿酯酶藥、長效抗膽堿酯酶藥、β-腎上腺素能拮抗劑、擬交感神經(jīng)藥和前列腺素類似物的治療藥一起施用的。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的擬副交感神經(jīng)藥是匹魯卡品硝酸鹽；所述的短效抗膽堿酯酶藥是毒扁豆堿水楊酸鹽；所述的長效抗膽堿酯酶藥是如地美溴銨、二乙氧磷酰硫膽堿碘化物或異氟磷；所述的β-腎上腺素能拮抗劑是噻嗎洛爾馬來酸鹽；所述的擬交感神經(jīng)藥是腎上腺素或苯腎上腺素；所述的前列腺素類似物是拉坦前列素或Lumigan。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的吲哚衍生物是以含有所述化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的無菌制劑施用的。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的藥學(xué)上可接受的載體是生理上相容的選自含水的電解質(zhì)溶液、聚醚類、聚乙烯類、丙烯酸的聚合物、羊毛脂和葡糖胺聚糖的賦形劑，其中所述的制劑提高了液體從眼流出從而降低了眼內(nèi)壓。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的施用所述化合物的方法選自a)通過選自滴眼液、洗眼液、凝膠劑、軟膏劑、噴霧劑或脂質(zhì)體的載體賦形劑局部施用；b)通過選自泵-導(dǎo)管系統(tǒng)、連續(xù)或選擇性釋放裝置和隱形眼鏡的裝置輸注到所述的眼表面；以及c)全身性施用。
22.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的全身施用所述吲哚是通過在外科手術(shù)時滴注凝膠、乳膏、粉末、泡沫、晶體、脂質(zhì)體、噴霧或液態(tài)懸浮液形式的化合物實現(xiàn)的，這樣治療有效量的所述化合物就通過全身吸收和循環(huán)與所述受試者的眼組織接觸。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的吲哚衍生物被用來降低用來治療青光眼的藥物的不利的副作用，包括以下步驟和選自地美溴銨、二乙氧磷酰硫膽堿和異氟磷的藥物一起施用所述的吲哚衍生物。
24.一種選自[3-(2-乙酰氨基-乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯；[3-(2-乙酰氨基-乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯；[3-(3-乙酰氨基-丙-1-基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯；N-[2-(5-甲氧羰基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀酰胺酸；[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯；[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸3-羥基-丙-1-基酯；[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸2，3-二羥基-烯丙酯；[3-(2-乙酰氨基-乙基)-4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯；N-[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺；[3-(2-乙酰氨基-乙基)-1-芐基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯；和(1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-6-基)-氨基甲酸甲酯的物質(zhì)的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過施用含有吲哚衍生物的藥物組合物降低眼內(nèi)壓的方法。在本發(fā)明中有效的藥物組合物含有吲哚衍生物和如結(jié)構(gòu)式I－IV所述的褪黑素類似物。優(yōu)選的實施方案是用5－(甲氧基羰基氨基)－N－乙酰色胺(5－MCA－NAT)，也被稱為GR 135531降低眼內(nèi)壓的方法，這種物質(zhì)有延長的作用時間和大于褪黑素的降低眼內(nèi)壓的功效。本發(fā)明進一步提供了一種治療與眼壓過高有關(guān)的疾病的方法，以及治療各種形式青光眼的方法；這一方法包括，和通常用來治療此類病癥的藥劑一起或不一起施用有效量的含有吲哚衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/437GK1450896SQ01815096
公開日2003年10月22日 申請日期2001年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者J·J·平特, M·A·佩拉爾, W·M·彼德森, R·小普羅德, E·G·布朗, B·R·耶扎 申請人:印斯拜爾藥品股份有限公司, 馬德里康普魯坦斯大學(xué)