專利名稱：：抑制蛋白質(zhì)激酶活性的咪唑并吡啶衍生物、其制備方法和包含它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制蛋白質(zhì)激酶活性的新型化合物，其制備方法和包含它作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：蛋白質(zhì)激酶是通過傳輸衍生于三磷酸核苷(NTP)的磷酰基到特定蛋白質(zhì)上，磷酰化它們而介導(dǎo)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的酶。據(jù)報(bào)道在數(shù)個(gè)信號路徑中牽涉許多蛋白質(zhì)激酶，它們控制細(xì)胞的功能，其中包括細(xì)胞增殖、分化和死亡(Schlessingeretal.,iVew聰，9，383，1992)。因此，蛋白質(zhì)激酶的異?；罨梢鸶鞣N疾病，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，例如早老性癡呆(Mandelkow，E.M.etal.,F五^S丄e""314，315,1992;Sengupta，A.etal.,Mo/.Ce//.B/0c/2e肌，167,99，1997),炎性疾病(Badger,J戶/rar附.77^.，279，1453，1996),銀屑病(Dviretal.，JCe//5/o/.，113,857,1991)，骨病，例如骨質(zhì)疏松癥(Tanakaetal.,胸歸，383,528,1996)，癌癥(Hunteretal"Ce//,79，573,1994)，動(dòng)脈硬化(Hajjaretal.，F(xiàn)贏5丄，6，2933，1992),血栓形成(Salari,263,104，1990)，新陳代謝疾病，例如糖尿病(Borthwick,A.C.etal.，說'oc/2em.Bz'oj^7s.Comm柳.，210，738,1995)，血管增生疾病，例如血管生成(Strawnetal.,Ca;ceries.,56,3540，1996;Jacksonetal.,/尸/2arm.T/ze廣，284687,1998),斯滕特固定模再狹窄(Buchdungeretal.,/Voc.Ato.爿cW.Sc/.92，2258,1991)，自身免疫疾病，例如植入物排斥(Bolenetal.，4""./畫歸/.,15,371,1997),感染性疾病，例如真菌感染(國際專利公布號WO9805335),慢性腎病(Liu,I.etal.，/"f.JCaW/o/ogy,69，77-82,1999)和慢性梗阻性肺疾病(Nguyen,L.T.etal.,C/z'w'ca/胸r,18，255-257，1999;Solar,N.etal.，￡《/"14,1015-1022,1997)。Aurora激酶是在有絲分裂中牽涉的一種Ser/Thr蛋白質(zhì)激酶，且證明是在胸、結(jié)腸、胰腺和卵巢的數(shù)種癌細(xì)胞中過度表達(dá)的被公認(rèn)的腫瘤蛋白質(zhì)(CaivajalRDetal"C7/".^"癥Zes.，12(23),6869-75，2006),和最近報(bào)道了Vertex(USA)開發(fā)的aurora蛋白質(zhì)激酶在裸鼠中抑制腫瘤(ElizabethAHarringtonetal.，iVafwe10，262-267，2004)。p38有絲分裂原活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)是脯氨酸導(dǎo)引的Ser/Thr激酶，例如c-jun-N-端基激酶(JNK)和胞外信號調(diào)節(jié)的激酶(ERK),已知它通過細(xì)菌的脂多糖、生理化學(xué)應(yīng)激、炎癥前細(xì)胞素，其中包括腫瘤壞死因子(TNF-a)和白細(xì)胞介素-l(IL-l)來活化，以介導(dǎo)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞素，例如TNF-a、IL-8、IL-l和環(huán)氧合酶-2表達(dá)的信號路徑。在通過p38MAPK活化表達(dá)的這種炎性細(xì)胞素當(dāng)中，已知在病毒感染，例如人類免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒和皰疹病毒感染，以及炎性疾病，例如類風(fēng)濕炎癥、多發(fā)性硬化和哮喘中牽涉TNF-a(NewtonRetal.,&o/>wgs,17(2),113-129,2003)。此外，在核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)IL-8，以參與炎性疾病，和通過活化的單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-l,部分參與伴隨類風(fēng)濕的炎癥、發(fā)燒和骨頭吸收的下降(BryanCoburnetal.,份/他/z7bw"a/o/CVwcer，95,1568-1575，2006》證明C-jun-N-端基激酶(JNK)通過胞外刺激物，例如Fas/FasL相互作用、細(xì)胞素，其中包括IL-l和TNF-a、UV，以及鉀的體內(nèi)平衡與滲透壓的變化而活化，以介導(dǎo)誘導(dǎo)AP1轉(zhuǎn)錄因子活化的信號路徑并參與細(xì)胞凋亡和炎性疾病(Samadder,P.etal.，《/C7^肌，47(10),2710-2713,2004)。胞外信號調(diào)節(jié)的激酶(ERK)可活化其他蛋白質(zhì)激酶，例如Rsk90(Bjorbaeketal.，《/所o/.C7^附.，270，18848,1995)和MAPKAP2(Rouseetal.,CW/,78,1027，1994),以及轉(zhuǎn)錄因子，例如ATF2(Raingeaudetal.,Mo/.Ce〃5/o/.，16，1247，1996)，Elk-l(Raingeaudetal.，Afo/.CW/5/o/.，16(3),1247-55，1996)，c-Fos(Chenetal.，iVoc.iV"http://.5W.L/S490,10952,1993)和c-Myc(Oliveretal.,尸rac.所o/.MW.，210,162,1995),以介導(dǎo)數(shù)種腫瘤蛋白質(zhì)的表達(dá)。此外，據(jù)報(bào)道，ERK在人胸的癌細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)(Sivaramanetal.,//"veW.,99，1478，1997)，調(diào)節(jié)其負(fù)面生長(Freyetal.，Ca"cwi"，57，628,1997),且還據(jù)報(bào)道它在哮喘中牽涉(Whelcheletal.,爿附./i，r.Ce〃Mo/.腸/"16,589，1997)。已知細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)在細(xì)胞周期內(nèi)在G1/S遷移和G2/M遷移，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長中扮演重要的作用(KimNasmyth,5We"ce，274,1643-1677，1996)。特別地，發(fā)現(xiàn)在指數(shù)生長的噬菌體內(nèi)癌細(xì)胞中基因編碼的CDK或CDK調(diào)節(jié)基因的突變(Webster，五;cp.Qp/"./"veW.Z>Mgs,7，865-887,1998)。通過血小板衍生的生長因子(PDGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)或胰島素類生長因子-l(IGF-l)誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇3(PI3K)的活化，來活化激酶蛋白質(zhì)激酶B(PKB或AKT)(Kuliketal"她/.Ce〃所o/"17，1595-1606，1997;和Hemmings,B.A.,Sc/e"ce,275,628-630,1997),以介導(dǎo)胰島素的新陳代謝(Calera，M.R.etal,，《/CTzew.,273,7201-7204,1998)、細(xì)胞分化，和/或細(xì)胞增殖，以及蛋白質(zhì)合成的應(yīng)激應(yīng)答(Alessi,D.R.etal.,C釘.一".G潔f,Dev.,8,55-62,1998)。此外，據(jù)報(bào)道，AKT在數(shù)種癌癥中(Khwaja，A.,A^wre,401,33-34,1999;Yuan,Z.Q.etal,,(9歸g置，19，2324-2330,2000;和Namikawa，K.,etal.，J.AAewmyc/.，20，2875-2886,2000),尤其在卵巢癌細(xì)胞(Cheng，J.Q.etal.，Wa/.v4c"d5W.t/5^，89,9267-9271，1992)和胰腺癌(Cheng，J.Q.etal.,Ato/."&4，93，3636-3641，1996)中過度表達(dá)。被稱為治療糖尿病和癡呆的靶蛋白質(zhì)之一的糖原合酶激酶3(GSK-3)是磷酸化糖原合酶(GS)抑制其活性的酶。存在下述報(bào)道在過度肥大的糖尿病小鼠內(nèi)的GSK-3活性是與對照體的2倍一樣高(H.Eldar-Finkelman，^^癡，48,1662-1666,1999)，和在2型糖尿病患者中GSK-3的活性與表達(dá)顯著相對高于正常人(S.E.Nikoulinaetal.，Diabetes,49，263-171，2000)。因此，本發(fā)明人致力于開發(fā)有效地抑制數(shù)種蛋白質(zhì)激酶活性的化合物，并發(fā)現(xiàn)，咪唑并吡嚏衍生物可有效地抑制蛋白質(zhì)激酶，其中包括糖原合酶激酶-3(GSK-3)、aurora激酶、胞外信號調(diào)節(jié)的激酶(ERK)、蛋白質(zhì)激酶B(AKT)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、p38(蛋白質(zhì)38)有絲分裂原活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)、激酶插入物結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)受體(KDR)或血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)、c-JunN-端基激酶(JNK)和丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)的活性。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供一種有效地抑制蛋白質(zhì)激酶活性的新型化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體。本發(fā)明另一目的是提供制備這種化合物的方法。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供含所述化合物的藥物組合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種式1的咪唑并吡啶衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和異構(gòu)體&是羥基、鹵素、Cl6垸氧基、d-6烷基、氨基、C,-6烷基氨基、羧基、硝基、磺?；０?、Q_6烷基磺?；?、酰胺，任選地被鹵素、-CN、N02、d.6烷基、d.6烷基哌嗪基、Cw烷基亞磺?；鵆!-6烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、嗎啉基C"烷基氨基、吡咯烷基C,_6烷基氨基、-OR'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-NHC(O)R'、-C(O)NR'R"、-NHC(S)R'、-C(S)NR'R"、陽SR'、畫S(O)R'、-S02R'、-NHS02R'、陽S02NR'R"、-OS02R'、-S02OR'、芳基、雜芳基、芳基-Cw烷基、甲?；蛉谆〈姆蓟螂s芳基，R'或R"各自獨(dú)立地為氫；或Cm烷基、C3.7環(huán)烷基、任選地被CM烷基、CM烷氧基、CN、N02、NH2、(CM烷基)氨基、OH、COOH、COO(CM烷基)、-CONH2、甲酰基或三氟甲基其取代的芳基或雜芳基；芳基是苯基、二氫化茚基或萘基；和雜芳基是5-IO元環(huán)的芳基，或者在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)含氮、硫或氧原子中的一個(gè)或更多個(gè)的單-或雙環(huán)雜環(huán)；R2是氫；未取代或取代的d.s烷基；或在其鏈結(jié)構(gòu)中含氮、硫或氧的未取代或取代的C,.7烷基，其中烷基的取代基是羥基、卣素、Cm烷氧基、烷基、氨基、d-6烷基氨基、羧基、硝基、磺?；０?、烷基磺?；蝓０?；任選地被d.4烷基、羥基、鹵素、C"6垸氧基、氨基、CL6烷基氨基、氨基d-6垸基、乙?；被?、羧基、酰胺、二氧p引哚、-CN、N02、隱OR'、-C(O)OR'、-OC(O)R'、擺'R"、-麗C(O)R'、-NHC(O)OR'、-C(O)潔R"、-NHC(S)R'、-C(S)NR'R"、畫SR'、-S(O)R'、-S02R'、-NHS02R'、-S02NR'R"、-0S02R'、-S02OR'、芳基、雜芳基、芳基-d-4烷基、甲?；蛉谆〈姆蓟螂s芳基，R'或R"各自獨(dú)立地為氫；或C"烷基、Cw環(huán)烷基，任選地被鹵素、Cw烷基、CM烷氧基、CN、N02、NH2、CM烷基氨基、氨基CM烷基、0H、COOH、-COOCM烷基、-CONH2、甲?；?、Cl6烷基哌嗪基、嗎啉基或三氟甲基取代的芳基或雜芳基；其中芳基是苯基、二氫化茚基或萘基；和雜芳基是5-10元環(huán)的芳基、吡啶酮或者在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)含1-4個(gè)氮、硫或氧原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；或者未取代或取代的芳基；或者在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)含氮、硫或氧中的一個(gè)或更多個(gè)的未取代或取代的芳基；其中芳基的取代基是羥基；鹵素；d-6烷氧基；C"烷基；氨基；Cw烷基氨基；羧基；硝基；磺?；０?；Cw烷基磺?；?；酰胺;未取代或取代的Cw烷基；或在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)含氮、硫或氧原子中的一個(gè)或更多個(gè)的環(huán)Cw烷基，其中烷基的取代基是羥基；鹵素；C"烷氧基；Cw烷基；氨基；d—6烷基氨基；羧基；硝基；磺?；０?；d—6烷基磺?；货０?；任選地被羥基、鹵素、C,—6烷氧基、C,—6烷基、氨基、^.6烷基氨基、羧基、硝基、酰胺或二氧異吲哚取代的芳基；芳基被羥基、鹵素、C,—6烷氧基、Q—6烷基、氨基、Ci—6烷基氨基、羧基、硝基、磺?；０?、CL6烷基磺酰基或酰胺取代的磺?；被蓟辉谄洵h(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)包括氮、硫或氧原子中的一個(gè)或更多個(gè)的芳基，其代表為吡咯、吡唑、咪唑、1,2，3-三唑、1,2，4-三唑、異惡唑、惡唑、異噻唑、噻唑烷、噻唑、1,2,5-惡二唑、1,2，3-惡二唑、1,2，5-噻二唑、1，2，3-噻二唑、1,3,4-惡二唑、1，3,4-噻二唑、吡^^、氧基吡嚏、嘧P定或三嗪，它們?nèi)芜x地被羥基、鹵素、C"烷氧基、Cw烷基、氨基、Cw烷基氨基、羧基、硝基、磺?；０?、Q-6烷基磺?；蝓０啡〈?；或任選地被羥基、卣素、Q—6烷氧基、C^烷基、氨基、Cw烷基氨基、羧基、硝基或酰胺取代的Q—8環(huán)烷基；Rs是氫；或任選地被選自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、CN、N02、NH2、(c卜4烷基)-氨基、氨基-(cm烷基)、oh、cooh、-<:00((^-4烷基)和-(:0>^2中的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的Cm院基或C3-7環(huán)烷基，其中它們各自具有選自羥基；卣素；烷氧基；烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；磺?；０?；烷基磺?；换蝓０分械娜芜x取代基；或r2和R3與它們連接到其上的氮一起稠合形成環(huán)；和r4和Rs各自獨(dú)立地為氫；或者被選自鹵素、C,—4烷基、Cw烷氧基、CN、N02、NH2、Cw烷基氨基、氨基Cm院基、OH、COOH、COOC廣4烷基和-conh2中的任選取代基取代的d—4烷基或Cw環(huán)烷基，其中它們各自具有選自羥基、鹵素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、磺?；０?、烷基磺?；王０分械娜芜x的取代基。具體實(shí)施例方式在式l的化合物當(dāng)中，優(yōu)選那些，其中Ri是苯基、吡唂烷基苯基、二氯苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、呋喃基、噻吩、環(huán)丙基、Cy烷基哌嗪基苯基、C卜2烷基哌嗪基d.3烷基苯基、C,-2烷基哌嗪基CL3烷基氨基苯基、甲基亞磺酰基苯基、二Q.2烷基氨基苯基、嗎啉基苯基、哌^^基苯基、嗎啉基Q.3烷基氨基苯基、吡咯烷基d.3烷基氨基苯基、二甲基氨基CM烷基氨基苯基、二d.2烷基氨基乙基甲基氨基苯基、哌嗪基氨基苯基、哌嗪基Ci.2垸基氨基苯基、硫代嗎啉基苯基、哌啶基氨基苯基、哌啶基Q.2烷基氨基苯基、甲氧基苯基、二Cw烷基氨基吡咯烷基苯基或吡啶基；R2是任選地被磺?；交?、Q.2烷基吡啶基、二C,.2烷基、三C，.2烷基、四Cw烷基、吡啶基、氧基吡啶基、氯代吡啶基、嗎啉基、氨基C,.2垸基吡啶基、乙?；被交?、咪唑、二氯咪唑、C,—2烷基咪唑、二C,.2烷基氨基磺?；被交⑷鶴.2烷基苯基、芐氧基氧雜吡啶基、羥基氧雜吡啶基、d.2垸磺?；被交⒍﨏,.2烷基氨基乙?；被交⑷谆酋；被交?、氟代吡啶基、氟代羥基苯基、Ci.2烷基哌嗪基乙?；被交?、氯氧雜吡啶基、苯硫基、Cw烷氧基吡啶基、氨基苯基、羥基苯基、Cw烷基哌嗪羰基氨基苯基、嗎啉基Cw烷氧基苯基、芐基、羥基二d-2烷基或二d-2烷基氨基C,.2烷基取代的d.5烷基；任選地被三C^烷基、氨基或羥基取代的環(huán)Cw烷基；任選地被CL2烷基、二d.2烷基、氯d.2垸氧基、d.2烷基氨基、氨基C,-2烷基、Cw烷氧基、Q.2烷氧基d—2烷基、d.2烷基磺?；⒙萪.2垸基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、二Cw烷基氨基d.2烷氧基、嗎啉基d.2烷氧基、鹵素、乙酰基氨基或C^烷基磺?；鵧.2烷基取代的吡啶基；被苯甲酰基氨基、哌啶基、羥基、Cw烷氧基、Q.2烷基、二Cw烷基、二異丙基、異丙基、二d-2烷基氨基乙?；被⒎鶦w烷基、氟代羥基、三氟Cu烷氧基、二Q-2烷氧基、乙?；被?、氰基、芐氧基、三氟甲磺?；被騋.2烷磺酰基取代的苯基;苯并噻唑基、吲唑基、d.2烷基吲哚基、吲哚基、萘基、喹啉基、C,-2烷基吡唑基、苯基P塞唑基、甲苯基、苯并二氧雜戊環(huán)基、C,.2烷基苯基乙酰胺、C,-2烷基苯氧基乙?；⒁一酋；鵆,.2烷基苯基酰胺、C'.2烷基苯氧基乙酸叔丁酯、d.2烷基苯基甲磺酰胺、Cw烷基哌嗪基、C,.2烷氧基苯基酰胺、哌啶基、芐基哌啶基、Q.2烷基苯氧基乙?；?、三Cw烷基雙環(huán)庚基、金剛烷基、氨基雙環(huán)庚羧基、氮雜雙環(huán)辛基、雙環(huán)庚基、叔丁基酰胺或Cw烷基吡啶基Cw烷基氨基甲酸叔丁酯；和R3是H，或R2和R3與它們連接到其上的氮一起稠合形成環(huán)；R4是H或鹵素；和Rs是H。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>Ex.CompoundStructure'H-薩MW43,2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑:'并[4,5-b]吡啶-7-羧酸i[2-(4-乙磺?；被?苯乙s]-酰胺U9'(t,3H).2.99(q,2H),3.02(t,2H),3.85(t,2H),7.18(d,2H),7.32(d,4H),7.79(d,1H),8.06(d,2H),8.30(d,1H)484.0442-(4-諷-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氣基-苯基)-乙基]-酰胺2,11(s,3H),2.98",2H).3.89(t,2H),7.27(d,2H),7.53(m,4H),7.80(m.2H),7.94(d,2H),8.44(d,1H)433,9452-(4-氯-苯基)-3H-味唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺2.96".2H),3.90(t,2H),6.明(d,1H),6.80(d,2H),7,13(t,1H),7.54(d.2H),7.80(d,1H),B.00(d，2H),8.42(d.1H)392.8462-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸{2-[4-(2-二甲基敘基-乙?；被?-苯基]-乙基)-酰胺To/j—2.86(s,6H),3.02(t,2H),3.88(t,2H),4.08(s,2H),7.30(d,2H),7.54(d,4H),7J9(d,1H),8.03(d,2H),8.44(d,,H)477.0472--(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺2,36(m,2H),3.65(t,2H),4.44(t,2H),7.54(m,1H),7.60(d,2H),7.75(m,1H),7.81(d,1H),8.25(d,2H),8.幼(d,2H),9,03(s,1H)3B0.8幼2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氣咪唑-l-基)-丙基]-酰胺2.26(m,2H),3.66(m,2H),4.20(t,2H),7.57(t,2H),7J4(d,1H),7.81(S,1H),8.21(m,2H).,8.45(d,1H)449.7492-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺2.22(d,3H),2,34(m.2H),3.68(t,2H).4.35(t,2H),7.26(d,1H),7.60(d,2H),7.80(d,1H).8,25(d,2H),8.48(d,1H),8.85(d,1H)394.9<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>本發(fā)明式1的化合物可以是衍生于無機(jī)或有機(jī)酸，或堿的藥學(xué)上可接受的鹽形式；和衍生于無機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽的代表性實(shí)例包括通過添加無機(jī)酸，例如，但不限于鹽酸、氫溴酸、磷酸或磺酸，或者有機(jī)羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、甲酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸或蘋果酸、甲磺酸或?qū)妆交撬岬绞?的化合物中而獲得的鹽?？赏ㄟ^常規(guī)的方法來制備這種酸式鹽，和可在堿的制備中使用本身不是藥學(xué)上可接受的其他酸，其中包括草酸。此外，式1的化合物可以為前藥衍生物形式，其中該衍生物或其前藥可以是生理上可水解的酯或酰胺化合物，例如二氫化茚基、2-苯并[c]吹喃酮基(phthalidil)、甲氧基甲基、辛戊酰氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基和5-甲基-2-氧-l，3-dioxolene-4-基甲基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備式1的化合物的方法?？赏ㄟ^包括下述步驟的方法來制備式1的化合物1)在催化劑存在下，氫化式2的化合物，獲得式3的化合物；2)在有機(jī)酸存在下，回流式3的化合物和R,-(C02H)或R!-(CHO)的混合物，或者通過微波輻射在硝基苯內(nèi)加熱該混合物，獲得式4的化合物；3)在堿性氫氧化物溶液或有機(jī)溶劑中使式4的化合物與氧化劑反應(yīng)，在冰洛內(nèi)冷卻所得混合物，向其中添加SOCl2或H2S04，和回流所得混合物，獲得式5的化合物；4)在溶劑中回流式5的化合物以及LiOH.H20，并向其中添加酸，獲得式6的化合物；和5)在偶聯(lián)劑存在下，在有機(jī)溶劑中使式6的化合物與式R2R3NH的化合物反應(yīng)，獲得式1的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>其中，R「R5具有與以上相同的含義。反應(yīng)流程1中示出了制備式1化合物的本發(fā)明方法。反應(yīng)流程1其中，Ri、R2、R3、R4和R5具有與以上相同的含義。如反應(yīng)流程1所示，和在氫化反應(yīng)器內(nèi)，首先在催化劑，例如5%-10%Pd/C或Pt02存在下，在有機(jī)溶劑中氫化式2的化合物，過濾所得混合物并減壓濃縮，獲得式3的化合物?？赏ㄟ^常規(guī)方法，制備用作起始材料的式2的化合物(參^，TANGA，M.Jetal.，JHeterocyclChem2003,40(4)，569-573)或者可商購。有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇或二氯甲烷，且反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。在步驟2中，在有機(jī)酸存在下，在180-20(TC下回流化合物3共4-6小時(shí)，或者通過功率為200-300W的微波輻射在硝基苯內(nèi)在180-20(TC下加熱20-40分鐘，其中基于化合物3，R,-(C02H)或RKCHO)的用量范圍優(yōu)選為1-2當(dāng)量。用含水NaOH中和所得混合物，提取，過濾，除去溶劑，和對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法，獲得化合物4。有機(jī)酸可以是P0C13或磷酸(PPA)。在步驟3中，可在堿性氫氧化物溶液或有機(jī)溶劑中使化合物4與氧化劑反應(yīng)，在冰浴內(nèi)冷卻所得混合物，向其中添加S0C12或H2S04，和在甲醇中回流混合物，獲得式5的化合物。堿性氫氧化物可以是NaOH、NaHC03或Na2C03,，和有機(jī)溶劑可以是吡啶或叔丁醇。氧化劑可以是KMn04、Mn02或Se02,且基于式4的化合物，其使用量范圍為2-4當(dāng)量?？苫诨衔?，使用用量范圍為0.1-4當(dāng)量的SOCl2或H2S04。在步驟4中，可在水、MeOH和THF的混合物中，在80。C下一起回流化合物5與基于化合物5，優(yōu)選用量范圍為2-3當(dāng)量的LiOH-H20，和基于化合物5，用優(yōu)選用量范圍為1-3當(dāng)量的HC1處理所得混合物，獲得式6的化合物。水MeOH:THF的重量比范圍可以是l:0.52:15，優(yōu)選約1:1:3。在步驟5中，可在偶聯(lián)劑存在下，在有機(jī)溶劑中使化合物6與式R2R3NH的化合物反應(yīng)，獲得式1的化合物。有機(jī)溶劑可以是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)或二氯甲烷(MC)。偶聯(lián)劑可以是l-羥基苯并三唑(HOBT)/l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺HC1鹽(EDC)/三乙胺(Et3N)和pyBop((苯并三唑-l-基-氧基)三吡咯烷基鱗六氟磷酸鹽)、HBTU(O-苯并三唑-N，N，N'，N'-四甲基脲鐵(uronium)六氟磷酸鹽)或TBTU(O-(苯并三唑-l-基)-N，N,N'，N'-四甲基脲総四氟硼酸鹽)。此外，基于化合物5，偶聯(lián)劑和R2R3NH各自的使用量范圍可以是2-3當(dāng)量。用作起始材料的式2的化合物可商購。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供抑制蛋白質(zhì)激酶活性的組合物，該組合物包括所述咪唑并吡啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體作為活性成分。蛋白質(zhì)激酶可選自糖原合酶激酶-3(GSK-3)、aurora激酶，胞外信號調(diào)節(jié)的激酶(ERK)、蛋白質(zhì)激酶B(AKT)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、p38(蛋白質(zhì)38)有絲分裂原-活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)，激酶插入物結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)受體(KDR)或血管內(nèi)皮生長因子受體J(VEGFR-2),c-JunN-端基激酶(JNK)和丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)。對于所述蛋白質(zhì)激酶來說，本發(fā)明的化合物的IC50值為3nM—50,000nM。另外，可在預(yù)防或治療選自糖尿病、肥胖、癡呆、癌癥和炎癥中的疾病的藥物組合物中使用式1的咪唑并吡啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體作為活性成分，這是因?yàn)樗捎行У匾种茢?shù)種蛋白質(zhì)激酶，其中包括aurora激酶的活性并控制其信號傳導(dǎo)。因此，在本發(fā)明中，提供含所述咪唑并吡啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體作為活性成分的藥物組合物?？筛鶕?jù)常規(guī)方法，由式1的化合物制備式1化合物的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體?？膳渲扑帉W(xué)上可接受的組合物以供口服或腸胃外施用?？诜┯玫慕M合物可以是各種形式，例如片劑、粉劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、分散體、乳液、糖漿和顆粒，這種配方可包括活性成分以及稀釋劑(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、纖維素和/或甘油)，和潤滑劑(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸，及其鎂或鈣鹽，和/或聚乙二醇)。此外，這些片劑可包括粘合劑，例如硅酸鑰鎂、淀粉糊劑、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，且可進(jìn)一步包括崩解劑，例如淀粉、瓊脂糖、藻酸鹽或其鈉鹽，或者泡藤混合物和/或吸收、著色、增味和甜味劑。此外，當(dāng)配制為腸胃外施用時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物可以優(yōu)選為進(jìn)一步包括鹽水溶液或懸浮體的注射劑形式?？蓽缇撍幬锝M合物，和/或它可進(jìn)一步包括防腐劑、穩(wěn)定劑、水合劑或乳化劑、控制滲透壓的鹽和/或補(bǔ)充試劑，其中包括緩沖劑和其他治療可獲得的材料，且可通過常規(guī)的混合、造?；虬路椒ㄖ苽?。針對哺乳動(dòng)物，其中包括人類施用的在本發(fā)明的組合物中用作活性成分的式1化合物所提出的每曰劑量為約2.5mg/kg體重-100mg/kg體重，更優(yōu)選約5mg/kg體重-60mg/kg體重。應(yīng)當(dāng)理解，每日劑量應(yīng)當(dāng)鑒于各種相關(guān)因素來決定，其中包括待治療的疾病、患者癥狀的嚴(yán)重程度、給藥路線或抗癌劑的生理形式，因此以上建議的劑量無論如何不應(yīng)當(dāng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例擬進(jìn)一步闡述本發(fā)明而不受限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l:2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b卜吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基-酰胺的制備步驟1)4-甲基吡P定-2，3-二胺的制備將4-甲基-3-硝基吡P定-2-胺(25g,163.4mmol)溶解在100mlMeOH內(nèi)，并向其中添加催化量的5%Pd/C,和攪拌該混合物2小時(shí)。通過硅藻土墊，過濾反應(yīng)溶液，并用MeOH徹底洗滌該墊子，和減壓濃縮合并的混合物，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)?，獲得標(biāo)題化合物(18.49g,150.33mmol;產(chǎn)率92%)。^-麗R(CDC13):2.17(s,3H),3.27(br,2H),4.14(br,2H),6.54(d,2H),7.55(d,2H)M.W.:124步驟2)7-甲基-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>混合步驟1中獲得的化合物(5g，40.65mmol)、苯甲酸(4.96g，40.65mmol)和20mlPOCl3，并在170-180。C下回流混合物4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，除去P0C13，用含水NaOH中和并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得提取物，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己垸/乙酸乙酯=1:1)，獲得標(biāo)題化合物(5.09g,24.39mmol;產(chǎn)率60%)。'H-畫R(CDC13):2.78(s，3H)，7.09(d，1H),7.54(m,3H)，8.30(m,3H)M.W.:210步驟3)2-苯基-3H-咪哇并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>混合步驟2獲得的化合物(200mg，0.96mmol)和NaOH(76.80mg，1.92mmol)，向其中添加20ml水，并將所得混合物加熱到60°C。在加熱下，將通過加熱在水中溶解的KMn04獲得的含水KMn04(311mg,1.92mmol)加入到該混合物中，并在IO(TC下攪拌混合物6小時(shí)。通過硅藻土墊過濾該反應(yīng)混合物，同時(shí)保持熾熱，用熱水徹底洗滌該墊子，并減壓濃縮合并的水溶液，除去溶劑，接著真空干燥。將所得殘?jiān)芙庠?0mlMeOH內(nèi)，并在冰浴內(nèi)冷卻該混合物到0°C。向其中緩慢地添加7-10當(dāng)量的S0C12，并回流混合物4小時(shí)。用含水NaOH中和所得混合物，減壓濃縮除去溶劑，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得提取物，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1)，獲得標(biāo)題化合物(109mg,0.43mmol;產(chǎn)率45%)?；婻(MeOH-d4):4.10(s，3H)，7.64(m，3H),7.89(d，1H),8.25(m，2H),8.61(d,2H)M.W,:254步驟4)2-苯基-3H-咪哇并[4，5-bptl^定-7-羧酸的制備在10mlTHF、3ml水和3mlMeOH的混合物內(nèi)溶解步驟3中獲得的化合物(30mg，0.12mmo1),向其中添加LiOH.H20(14mg,0.33mmol)并回流該混合物8小時(shí)。在室溫下，在通過添加4MHC1(0.66mmol,165微升)終止反應(yīng)之后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)?，獲得標(biāo)題化合物(25.8mg，0.10mmol;產(chǎn)率85%)。iH陽麗R(MeOH-d4):7.79~7.67(m,3H)，8.14(d,1H)，8.28(m,2H)，8.78(d,1H)M.W.:254步驟5)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[(2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基)-酰胺的制備將步驟4中獲得的化合物溶解在3mlDMF內(nèi)，并在攪拌的同時(shí)，將2當(dāng)量的每一EDC和HOBt進(jìn)一步溶解在該溶液中。將用量為1.2當(dāng)量的4-乙?；彀芳尤氲皆摶旌衔镏?，并在室溫下攪拌該混合物12-24小時(shí)。真空干燥反應(yīng)混合物，和將所得殘?jiān)芙庠谛×康腗eOH內(nèi)并過濾。對如此獲得的濾液進(jìn)行制備型HPLC,獲得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60%)。實(shí)施例2-31重復(fù)實(shí)施例1的工序，所不同的是使用每一種相應(yīng)的胺化合物替代步驟5的4-乙?；彀?，獲得各自的標(biāo)題化合物。實(shí)施例32-42重復(fù)實(shí)施例l的工序，所不同的是在步驟2和5中，使用2，4-二氯苯甲酸(7.76g,40.65mmol)和相應(yīng)的胺化合物分別替代苯甲酸和4-乙酰基戊胺，獲得各自的標(biāo)題化合物。實(shí)施例43:2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺?；被?苯基)-乙基-酰胺的制備步驟1)2-(4-氯苯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制備混合實(shí)施例1的步驟1中獲得的化合物(0.75g,6.14mmol)、4-氯苯甲酸(1.153g，7.37mmol)和PPA(10g),在150-160°C下?lián)璋柙摶旌衔?4小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物到室溫，并向其中緩慢地添加20ml水，接著在冰洛中用含水和飽和NaOH中和。過濾所形成的沉淀并真空干燥，獲得粗的標(biāo)題化合物(1.24g，5.10mmol;產(chǎn)率83%)。'H畫麗R(CDC13):2.69(s,3H)，7.12(d,1H),7.57(d，2H),8.16(d，2H),8.21(m,1H)M.W.:244步驟2)2-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制備在3mlt-BuOH中溶解步驟l獲得的化合物(0.138g，0.67mmol)并攪拌該混合物。向其中分三部分添加在加熱下在4ml水中溶解的含水且熾熱的KMn04(450mg,2.85mmol)，并在60-80°C下?lián)璋柙摶旌衔?4小時(shí)。在保持熾熱的同時(shí)，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，，并用熱水徹底洗滌墊子，和減壓濃縮合并混合物，除去溶劑，接著真空千燥。在攪拌的同時(shí)，將所得殘?jiān)芙庠?mlMeOH內(nèi)。向其中緩慢地添加用量為7-10當(dāng)量的S0C12,并回流該混合物4小時(shí)。減壓濃縮所得混合物，除去溶劑，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得提取物，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1)，獲得標(biāo)題化合物(45mg,0.16mmol;產(chǎn)率23%)。'H-畫R(CDC13):4.09(s,3H)，7.41(d，1H),7,52(d,2H),7.97(d，2H),8.12(d，1H)，10.43(br,1H)M.W.:289步驟3)2-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸的制備將步驟2獲得的化合物(45mg，0.16mmol)溶解在2mlTHF內(nèi)。向其中添加溶解在lml水內(nèi)的LiOHH2O(20mg，0.48mmol)，并在室溫下攪拌混合物8小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯洗滌水層，用1N含水HC1調(diào)節(jié)pH到2。減壓濃縮所得溶液，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)?，獲得粗的標(biāo)題化合物(45mg，0.16mmol;產(chǎn)率102%)。力-畫R(MeOH-d4):7.32(d,2H)，7.56(d,1H),7.90(d,2H)，8.39(d,1H)M.W.:275步驟4)2-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>將步驟3獲得的化合物溶解在DMF中，并向其中添加1.2當(dāng)量的苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基鱗(PyBOP)、3當(dāng)量的TEA和1.2當(dāng)量的乙磺酸[4-(2-氨基乙基)-苯基]-酰胺，且在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。真空干燥該反應(yīng)混合物，并將所得殘?jiān)芙庠谛×康腗eOH內(nèi)和過濾。如此獲得的濾液進(jìn)行制備型HPLC,獲得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。實(shí)施例44-61重復(fù)實(shí)施例43的工序，所不同的是在步驟4中，使用每一種相應(yīng)的胺化合物替代乙磺酸[4-(2-氨基乙基)-苯基]-酰胺，獲得各標(biāo)題化合物。實(shí)施例62:2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-7-羧酸[3-(4，5-二氯3H-咪唑-l-基)-丙基-酰胺的制備步驟1)2-呋喃-2-基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制備將實(shí)施例1的步驟l中獲得的化合物(lg,8.15mmol)和呋喃2-醛(783mg，8.15mmol)溶解在3ml硝基苯中，并在300W功率下在180。C下保持混合物15分鐘。對該反應(yīng)溶液進(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1),獲得標(biāo)題化合物(730mg,3.67mmol;產(chǎn)率45%)。^-畫R(CDC13):2.69(s,3H),7.12(d，1H),7.57(d,2H)，8.16(d,2H),8.21(m，1H)M.W.:200步驟2)2^夫喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制備將步驟1獲得的化合物(0.469g,2.35mmol)溶解在5ml吡啶中，并撹拌該混合物。向其中添加Se02(1.303g,11.75mmol)，并在120°C下回流混合物24小時(shí)。在保持熾熱的同時(shí)，通過硅藻土過濾該反應(yīng)溶液，并用熱水和MeOH徹底洗滌該墊子，和減壓濃縮合并的混合物，除去溶劑，接著真空干燥。在攪拌的同時(shí)，將所得殘?jiān)芙庠?0mlMeOH內(nèi)。向其中緩慢地添加用量為7-10當(dāng)量的S0C12，并回流該混合物4小時(shí)。減壓濃縮所得混合物，除去溶劑，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得提取物，在MgS04上干燥，過濾，并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1),獲得標(biāo)題化合物(188mg,0.776mmol;產(chǎn)率33%)。丄H隱麗R(CDC13):4.08(s，3H),6.74(d，1H)，7.52(d，1H),7.78(d,1H)，7.87(d，1H)，8.51(d，1H)M.W.:244步驟3)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸的制備將步驟2獲得的化合物(140mg,0.58mmol)溶解在2mlTHF內(nèi)，并攪拌該混合物。向其中添加在lml水內(nèi)溶解的LiOH.H20(73mg,1.74mmol),并在室溫下攪拌該混合物8小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)溶液，并用乙酸乙酯洗滌水層，用1N含水HCl調(diào)節(jié)pH到2。減壓濃縮所得溶液，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)@得粗的標(biāo)題化合物(109mg，0.48mmol;產(chǎn)率83%)。!H-NMR(MeOH-d4):6.71(d,1H),7.40(d，1H),7.67(d,1H),7.83(d,1H),8.39(d,1H)M,W.:230步驟4)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶J-羧酸[3-(4,5_二氯3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>將步驟3獲得的化合物溶解在DMF中，并向其中添加1.2當(dāng)量的PyBOP、3當(dāng)量的TEA和1.2當(dāng)量的3-(2，4-二氯咪唑-l-基)丙胺，并在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。真空干燥反應(yīng)溶液，并將所得殘?jiān)芙庠谛×縈eOH內(nèi)并過濾。對如此獲得的濾液進(jìn)行制備型HPLC，獲得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率45%)。實(shí)施例63-85重復(fù)實(shí)施例62的工序，所不同的是在步驟4中，使用每一種相應(yīng)的胺化合物替代3-(2，4-二氯咪唑基)丙胺，獲得各自的標(biāo)題化合物。實(shí)施例86:2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基卜酰胺的制備步驟1)7-甲基-2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制備將實(shí)施例1的步驟1中獲得的化合物(lg，8.15mmol)和噻吩-2-酸(912mg,8.15mmol)溶解在3ml硝基苯內(nèi)，并在300W的功率下，在18(TC下保持15分鐘。對反應(yīng)溶液進(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1),獲得標(biāo)題化合物(877mg,4.08mmol;產(chǎn)率50%)。!H-應(yīng)R(CDC13):2.17(s,3H)，7.36(t,1H)，8.00(m,2H),8.48(d,1H)，8.82(d,1H)M.W.:216步驟2)2-蓬吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制備將步驟1中獲得的化合物(500mg，2.33mmol)溶解在5ml吡啶中，并攪拌該混合物。向其中添加Se02(1.04g，9.32mmol)并在120。C下回流該混合物24小時(shí)。在保持熾熱的同時(shí)，通過硅藻土過濾該反應(yīng)溶液，用熱水和MeOH徹底洗滌該墊子，減壓濃縮合并的混合物，除去溶劑，接著真空干燥。在攪拌的同時(shí)，將所得殘?jiān)芙庠?0mlMeOH內(nèi)。向其中緩慢地添加用量為7-10當(dāng)量的S0C12，并回流該混合物4小時(shí)。減壓濃縮所得混合物，除去溶劑，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得提取物，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1),獲得標(biāo)題化合物(163mg,0.63mmol;產(chǎn)率27%)。'H-麗R(CDC13):4.08(s,3H)，6.74(d，1H),7.52(d,1H),7.78(d,1H)，7.87(d,1H)，8.41(d,1H)M.W.:260步驟3)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸的制備將步驟2中獲得的化合物(163mg,0.63mmol)溶解在2mlTHF中，并攪拌該混合物。向其中添加在lml水中溶解的LiOH.H20(126mg，2.52mmol)，并在室溫下攪拌該混合物8小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)溶液并用乙酸乙酯洗滌水層，用1NHCl調(diào)節(jié)pH到2。減壓濃縮所得溶液，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)?，獲得粗的標(biāo)題化合物(103mg,0.42mmol;產(chǎn)率67%)。^-麗R(MeOH-d4):6.71(d,1H)，7.40(d，1H)，7.67(d,1H)，7.83(d，1H)，8.39(d,1H)M.W.:246步驟4)2-P塞吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>將步驟3制備的化合物溶解在DMF中，并向其中添加1.2當(dāng)量的PyBOP、3當(dāng)量的TEA和1.2當(dāng)量的4-乙磺?；被揭野?，并在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。真空干燥反應(yīng)溶液，和將所得殘?jiān)芙庠谛×縈eOH內(nèi)并過濾，對如此獲得的濾液進(jìn)行制備型HPLC，獲得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率55%)。實(shí)施例87-113重復(fù)實(shí)施例86的工序，所不同的是在步驟4中，使用每一種相應(yīng)的胺化合物替代4-乙磺?；被揭野?，獲得各標(biāo)題化合物。實(shí)施例114:2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺?；被?苯基)-乙基-酰胺的制備步驟1)2-呋喃-3-基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制備將實(shí)施例1的步驟l中獲得的化合物(500g，4.07mmol)和呋喃3-醛(391mg，4.07mmol)溶解在3ml硝基苯內(nèi)，并在300W的過濾下在180。C下保持混合物15分鐘。對該反應(yīng)溶液進(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1),獲得標(biāo)題化合物(243mg，1.22mmol;產(chǎn)率30%)。^-畫R(CDC13):2.88(s,3H)，7.09(s,1H),7.17(d，2H),8.38(s，1H)，8.44(d,1H)M.W.:200步驟2)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制備將步驟1中獲得的化合物(243mg，1.22mmol)溶解在5ml吡啶中，并攪拌該混合物。向其中添加Se02(542mg，4.88mmol)并在120。C下回流24小時(shí)。在保持熾熱的同時(shí)，通過硅藻土過濾反應(yīng)溶液，用熱水和MeOH徹底洗滌該墊子，和減壓濃縮合并的混合物，除去溶劑，接著真空干燥。在攪拌的同時(shí)，將所得殘?jiān)芙庠?0mlMeOH內(nèi)。向其中緩慢地添加用量為7-10當(dāng)量的SOCl2，并回流該混合物4小時(shí)。減壓濃縮所得混合物，除去溶劑，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得殘?jiān)?，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1),獲得標(biāo)題化合物(154mg,0.63mmol;產(chǎn)率52%)。'H-應(yīng)R(CDC13):4.13(s,3H),7.09(s，1H)，7.17(d，2H),8.38(s,1H),8.44(d,1H)M.W.:244步驟3)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸的制備將步驟2中獲得的化合物(154mg,0.63mmol)溶解在2mlTHF中，并攪拌該混合物。向其中添加在lml水內(nèi)溶解的LiOH.H20(106mg,2.52mmol)。并在室溫下攪拌該混合物8小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)溶液，并用乙酸乙酯洗滌水層，用1N含水HCl調(diào)節(jié)pH到2。減壓濃縮所得溶液，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)?，獲得粗的標(biāo)題化合物(109mg,0.48mmol;產(chǎn)率76%)。^-雨R(MeOH-d4):6.71(d，1H)，7.40(d，1H)，7.67(d,1H),7.83(d，1H),8.39(d,1H)M.W.:230步驟4)2^夫喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4_甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>將步驟3中獲得的化合物溶解在DMF中，并向其中添加1.2當(dāng)量的PyBOP、3當(dāng)量的TEA和1.2當(dāng)量的4-甲磺?；被揭野?，和在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。真空干燥反應(yīng)溶液，并將所得殘?jiān)芙庠谛×康腗eOH內(nèi)并過濾。對如此獲得的濾液進(jìn)行制備型HPLC，獲得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率45%)。實(shí)施例115-141重復(fù)實(shí)施例114的工序，所不同的是在步驟中使用每一種相應(yīng)的胺化合物替代4-甲磺?；被揭野?，獲得各標(biāo)題化合物。實(shí)施例142步驟1)2-(2，4-二氟苯基)-7-甲基-3H-咪哇并[4,5-b]P比P定的制備混合實(shí)施例1的步驟1中獲得的化合物(0.75g，6.14mmol)、2,4-二氟苯甲酸(1.456g,9.21mmol)和PPA(10g)，并在150-160。C下?lián)璋柙摶旌衔?4小時(shí)。冷卻該反應(yīng)溶液到室溫，并向其中緩慢地添加20ml水，接著在冰浴內(nèi)用含水和飽和NaOH中和。過濾所形成的沉淀并真空干燥，獲得粗的標(biāo)題化合物(200mg，0.816mmol;產(chǎn)率13%)。JH曙畫R(CDC13):2.68(s，3H),7.14(m，3H),8.16(m，1H),8.25(d，1H)M.W.:246步驟2)2-(4-二氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制備將步驟1中獲得的化合物(0.20g,0.82mmol)溶解在5mlt-BuOH內(nèi)，并攪拌該混合物。分三部分向其中添加在加熱下在4ml水中溶解的含水和熾熱的KMn04(648mg,4.1mmol)，并在60-80。C下攪拌24小時(shí)。在保持熾熱的同時(shí)，通過硅藻土墊子過濾該反應(yīng)溶液，用熱水徹底洗滌該墊子，并減壓濃縮合并的混合物，除去溶劑，接著真空干燥。在基團(tuán)的同時(shí)將所得殘?jiān)芙庠?mlMeOH內(nèi)。向其中緩慢地添加用量為7-10當(dāng)量的SOCl2,并回流該混合物4小時(shí)。減壓濃縮所得混合物，除去溶劑，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得殘?jiān)?，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1)，獲得標(biāo)題化合物(50mg，0.17mmol;產(chǎn)率21%)。^-畫R(CDC13):4.09(s,3H),7.02(m，1H)，7.14(m,1H)，7.72(d,1H)，8.65(m,1H),8.69(d，1H)，10.43(br,1H)M.W.:290步驟3)2-(2,4-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸的制備將步驟2中獲得的化合物(50mg,0.17mmol)溶解在2mlTHF中。向其中添加在lml水內(nèi)溶解的LiOHH20(21mg，0.51mmol)，并在室溫下攪拌該混合物8小時(shí)。用乙酸乙酯提取該反應(yīng)溶液，和用乙酸乙酯洗滌水層，用1N含水HCl調(diào)節(jié)pH到2。減壓濃縮所得溶液，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)@得粗的標(biāo)題化合物(70mg,0.256mmol;產(chǎn)率150%)。JH誦畫R(MeOH-d4):7.23(d,2H),7.79(d，1H)，8.38(m,2H),8.48(d,1H)M.W.:275步驟4)2-(2,4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺的制備將步驟3中獲得的化合物溶解在DMF內(nèi)，并向其中添加1.2當(dāng)量的PyBOP、3當(dāng)量的TEA和1.2當(dāng)量的甲磺?；鵤min叩hicacid[4-(2-氨基乙基)-苯基]-酰胺,和在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，真空干燥反應(yīng)溶液，和將所得殘?jiān)芙庠谛×縈eOH內(nèi)并過濾。對如此獲得的濾液進(jìn)行制備型HPLC，獲得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率45%)。實(shí)施例143-144重復(fù)實(shí)施例142的工序，所不同的是在步驟4中，使用每一種相應(yīng)的胺化合物替代4-甲磺酰基氨基苯乙胺，獲得各標(biāo)題化合物。實(shí)施例145步驟1)2-環(huán)丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制備混合實(shí)施例1的步驟l中獲得的化合物(500mg，4.08mmo1)、環(huán)丙羧酸(351mg，4.08mmol)和25mlPOCl3，并在170-180°C下回流該混合物4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，除去POCl3，用含水NaOH中和并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得提取物，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=2:1)，獲得標(biāo)題化合物(423mg,2.45mmol;產(chǎn)率60%)。^-麗R(CDC13):1.25(m，2H)，1.31(m,2H)，2.31(m，1H),2.91(t,2H)，7.70(d，1H),8.41(d，1H)M.W.:174步驟2)2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸甲酯的制備混合步驟1中獲得的化合物(423mg,2.45mmol)和NaOH(196mg,4.9mmol)，向其中添加20ml水，并加熱該混合物到60°C。將在加熱下在水(3ml)中溶解的含水KMn04(774mg，4.9mmol)加入到該混合物中，并在IOO'C下攪拌該混合物6小時(shí)。在保持熾熱的同時(shí)，通過硅藻土墊子過濾該反應(yīng)溶液，用熱水徹底洗滌該墊子，并減壓濃縮合并的混合物，除去溶劑，接著真空干燥。將所得殘?jiān)芙庠?0mlMeOH內(nèi)，并在冰浴中冷卻該混合物到0°C。向其中緩慢地添加用量為7-10當(dāng)量的SOCl2,并回流該混合物4小時(shí)。用含水NaOH中和所得混合物，減壓濃縮，除去溶劑，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得提取物，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=2:1)，獲得標(biāo)題化合物(170mg，0,78mmol;產(chǎn)率32%)。iH陽畫R(CDCl3):1.25(m，2H)，1.31(m，2H),2.31(m,1H),2.91(t，2H),3.80(s，3H),7.70(d,1H)，8.41(d，1H)M.W.:218步驟3)2-氯丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸的制備將步驟2中獲得的化合物(170mg，0.78mmol)溶解在2mlTHF中。向其中添加在lml水中溶解的LiOHH20(66mg，1.56mmol)，并在室溫下攪拌該混合物8小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)溶液，并用乙酸乙酯洗滌水層，用1N含水HCl調(diào)節(jié)pH到2。減壓濃縮所得溶液，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)?，獲得粗的標(biāo)題化合物(140mg,0.69mmol;產(chǎn)率88%)。'H-畫R(MeOH-d4):1.25(m，2H)，1.31(m，2H),2.31(m,1H),7.70(d,1H),8.41(d,1印M.W.:204步驟4)2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>將步驟3中獲得的化合物溶解在DMF中，向其中添加1.2當(dāng)量的PyBOP、3當(dāng)量的TEA和1.2當(dāng)量的4-甲磺?；被揭野?，并在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，真空干燥反應(yīng)溶液，并將所得殘?jiān)芙庠谛×康腗eOH內(nèi)和過濾。對如此獲得的濾液進(jìn)行制備型HPLC，獲得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。實(shí)施例146-150重復(fù)實(shí)施例145的工序，所不同的是在步驟4中使用每一種相應(yīng)的胺化合物替代4-甲磺?；被揭野?，獲得各標(biāo)題化合物。實(shí)施例151步驟1)7-甲基-2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制備將實(shí)施例1的步驟1中獲得的化合物(500mg,4.08mmol)和噻吩-2-醛(456mg,4.08mmol)溶解在2ml硝基苯內(nèi)，并在300W的功率下，在180。C下保持混合物15分鐘。對反應(yīng)溶液進(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1),獲得標(biāo)題化合物(526mg，2.45mmol;產(chǎn)率45%)。iH-畫R(CDCl3):2.66(s，3H)，7.11(t，1H),7.64(d，1H)，7.86(d,1H),8.19(s,1H)，8.29(d，1H)M.W.:216步驟2)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制備將步驟1中獲得的化合物(526mg，2.45mmol)溶解在5ml吡啶中，并攪拌該混合物。向其中添加Se02(1.09mg,9.80mmol),并在120°C下回流該混合物24小時(shí)。在保持熾熱的同時(shí)，通過硅藻土墊過濾反應(yīng)溶液，并用熱水和MeOH徹底洗滌該墊子，并減壓濃縮合并的混合物，除去溶劑，接著真空干燥。向其中緩慢地添加用量為7-10當(dāng)量的S0C12，并在8(TC下回流該混合物4小時(shí)，減壓濃縮所得混合物，除去溶劑，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得提取物，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1)，獲得標(biāo)題化合物(260mg,1.01mmol;產(chǎn)率41%)。iH-麗R(CDCl3):4.18(s，3H),7.11(t,1H)，7.64(d，1H),7.86(d,1H)，8.19(s,1H)，8.29(d，1H)M.W,:260步驟3)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸的制備將步驟2中獲得的化合物(260mg，1.01mmol)溶解在2mlTHF內(nèi)，并攪拌該混合物。向其中添加在lml水中溶解的LiOHH2O(196mg,4.04mmol),并在室溫下攪拌該混合物8小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)溶液，并用乙酸乙酯洗滌水層，用1N含水HCl調(diào)節(jié)pH到2。減壓濃縮所得溶液，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)?，獲得粗的標(biāo)題化合物(200mg，0.82mmol;產(chǎn)率81%)。!H隱畫R(CDCl3):7.13(t，1H)，7.68(d,1H)，7.86(d，1H)，8.19(s,1H),8.29(d，1H)M.W,:246步驟4)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>將步驟3中獲得的化合物溶解在DMF內(nèi)，并向其中添加1.2當(dāng)量的PyBOP、3當(dāng)量的TEA和1.2當(dāng)量的2，-羥基戊胺，和在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。真空干燥反應(yīng)溶液，并將所得殘?jiān)芙庠谛×康腗eOH內(nèi)并過濾。對如此獲得的濾液進(jìn)行制備型HPLC,獲得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率35%)。實(shí)施例152-178和181-195重復(fù)實(shí)施例151的工序，所不同的是在步驟4中，使用每一種相同的胺化合物替代2-羥基戊胺，制備各標(biāo)題化合物。實(shí)施例179-180重復(fù)實(shí)施例151的工序，所不同的是使用在實(shí)施例151中獲得的化合物(89.65mg,0.246mmol)和2當(dāng)量的mCPBA(間氯對苯甲酸)(85mg),制備各標(biāo)題化合物。實(shí)施例196步驟1)2-(2,4-氟苯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制備混合實(shí)施例1的步驟1中獲得的化合物(1.25g,10.24mmol)、4-氟苯甲酸(1.721g,12.29mmol)和PPA(50g)，并在150-160°C下攪拌該混合物24小時(shí)。冷卻該反應(yīng)溶液到室溫，并向其中緩慢地添加20ml水，接著在冰洛中用含水和飽和NaOH中和。過濾所形成的沉淀并真空干燥，獲得粗的標(biāo)題化合物(1.21g,5.32mmol;產(chǎn)率52%)。iH-NMR(CDC13):2.67(s,3H)，7.11(d，1H),7.28(t,2H),8.21(m,3H)M.W.:228步驟2)2-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸甲酯的制備將步驟1中獲得的化合物(O.lg，0.44mmol)溶解在3ml叔丁醇內(nèi)，并攪拌該混合物。分三部分向其中添加在3ml水中溶解的含水和熾熱的KMn04(139mg,0.88mmol),并在60-80°C下攪拌24小時(shí)。在保持熾熱的同時(shí)，通過硅藻土墊過濾反應(yīng)溶液，用熱水徹底洗滌該墊子，和減壓濃縮合并的混合物，除去溶劑，接著真空干燥。在攪拌的同時(shí)，將所得殘?jiān)芙庠?mlMeOH內(nèi)。向其中緩慢地添加用量為7-10當(dāng)量的S0C12，并回流該混合物4小時(shí)。減壓濃縮所得混合物，除去溶劑，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌所得提取物，在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮，除去溶劑。對所得殘?jiān)M(jìn)行閃蒸塔色譜法(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=1:1)，獲得標(biāo)題化合物(50mg,0.19mmol;產(chǎn)率42%)。iH畫麗R(CDC13):4.09(s,3H)，7.23(m，2H),7.67(d,1H)，8.20(m，2H),8.66(d，2H),10.43(br，1H)M.W.:272步驟3)2-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸的制備將步驟2中獲得的化合物(30mg，0.11mmol)溶解在2mlTHF內(nèi)。向其中添加在lml水中溶解的LiOHH20(13.86mg，0.33mmol),并在室溫下攪拌該混合物8小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)溶液并用乙酸乙酯洗滌水層，用1N含水HC1調(diào)節(jié)pH到2。減壓濃縮所得溶液，除去溶劑。真空干燥所得殘?jiān)@得粗的標(biāo)題化合物(60mg，0.12mmol;產(chǎn)率106%)。!H畫畫R(MeOH-d4):7.32(dd，2H)，7.68(d,1H),8.30(dd，2H),8.41(d,1H)M.W.:258步驟4)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺的制備將步驟3中獲得的化合物溶解在DMF內(nèi)，并向其中添加1.2當(dāng)量的PyBOP、3當(dāng)量的TEA和1.2當(dāng)量的4-乙?；彀?，和在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。真空干燥反應(yīng)溶液，并將所得殘?jiān)芙庠谛×康腗eOH內(nèi)并過濾。對如此獲得的濾液進(jìn)行制備型HPLC，獲得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)。實(shí)施例197-326重復(fù)實(shí)施例196的工序，所不同的是在步驟4中，使用每一種相應(yīng)的胺化合物替代4-乙?；彀?，制備各標(biāo)題化合物。實(shí)施例327將實(shí)施例196中獲得的化合物(IOmg,0.03mmol)溶解在2mlDMSO和N-甲基哌嗪(l:l)的混合物內(nèi)。在200W的功率和100psi下，在150'C下保持所得溶液l小時(shí)，并進(jìn)行制備型HPLC,獲得標(biāo)題化合物(3.72mg，0.009mmol;產(chǎn)率30%)。實(shí)施例328—458重復(fù)實(shí)施例327的工序，所不同的是使用每一種相應(yīng)的化合物替代實(shí)施例196中獲得的化合物和N-甲基哌嗪，獲得各標(biāo)題化合物。試驗(yàn)實(shí)施例1:分析蛋白質(zhì)激酶對酶活性的抑制能力<糖原合酶激酶-3卩(GSK-3|3)>通過美國專利號6153618(Shultz"a/.)的改性方法，評估實(shí)施例中制備的化合物抑制GSK-3P酶的活性。通過基因重組方法制備GSK-3卩。首先，由人GSK-3卩的核苷酸序列(GenBankReg.No.L33801)設(shè)計(jì)并合成對應(yīng)于5、-末端和3、-末端的多核苷酸編碼的人GSK-3P的底物。然后，通過PCR(聚合物酶鏈反應(yīng))擴(kuò)增該底物，其中人DNA序列用作模板并用限制酶BamHl/XhoI處理。將所得基因片段插入到pGex載體(GEHealthcareLifeScience)相應(yīng)的相同限制位點(diǎn)內(nèi)，制備大腸桿菌(E.coli)BL21(DE3)菌株(Invitrogen)轉(zhuǎn)化的表達(dá)載體。轉(zhuǎn)化的大腸桿菌菌株接種在LB介質(zhì)(l。/。Bacto胰化蛋白胨、0.5%酵母提取物、1%氯化鈉)內(nèi)并培養(yǎng)，直到細(xì)菌細(xì)胞的光密度在600nm和37'C下為約0.5。然后，在18'C下，向其中添加IPTG(異丙基-P-D-巰基半乳糖苷)到0.5mM的最終濃度。在IPTG添加之后16小時(shí)，在10,000xg下對細(xì)胞進(jìn)行離心IO分鐘，并收集細(xì)胞沉淀物。將細(xì)胞沉淀物懸浮在緩沖溶液(30mMtris-HCI(pH7.5)、100mMNaCl、5%甘油、2mMDTT)內(nèi)，并使用SonicDismembrator(Fisher，美國)，在冰洛內(nèi)smahed細(xì)胞。在16,000rpm下離心所得溶液30分鐘。將以上獲得的上清液引入到預(yù)平衡的GST柱(Pharmacia，美國)內(nèi)，并用5mM的glutachione洗脫。對流出液進(jìn)行SDS-PAGE并收集GSK-3卩蛋白質(zhì)。使用凝血酶切割GST蛋白質(zhì)。用緩沖溶液(20mMHEPES(pH7.5)、5%甘油、2mMDTT)稀釋如此獲得的GSK-3P蛋白質(zhì)，直到NaCl的濃度達(dá)到50mM。將稀釋的溶液引入到用上述緩沖溶液平衡的MonoS柱(Pharmacia，美國)內(nèi)，并在改變濃度從0-1MNaCl的同時(shí)用含水NaCl洗脫，和通過電泳收集GSK-3卩蛋白質(zhì)。在酶活性的分析中使用該純化的蛋白質(zhì)。與此同時(shí)，將實(shí)施例中制備的每一種化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)內(nèi)到12.5mM的濃度，制備試驗(yàn)溶液。在緩沖溶液(50mMtris-HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、lmMEGTA、1mMEDTA和1mMDTT)內(nèi)進(jìn)行酶反應(yīng)。將100juMphosho-CREB肽(NEB，美國)、100jiMATP和1pCi32P-ATP作為底物加入到該緩沖溶液中。然后向其中添加100nM重組GSK-3P，并在3(TC下使混合物反應(yīng)1小時(shí)。通過添加5|^15%磷酸溶液到25fil反應(yīng)混合物中，終止反應(yīng)。在15,000下離心所得溶液10分鐘，并在whatmanp81濾紙上滴落如此獲得的20上清液。在0.5%磷酸溶液內(nèi)洗滌濾紙10分鐘。在反復(fù)洗滌3次之后，干燥濾紙并分析其cpm(計(jì)數(shù)/分鐘)。將以上通過在DMSO內(nèi)溶解試驗(yàn)化合物而制備的試驗(yàn)溶液加入到反應(yīng)溶液中，其用量基于總的反應(yīng)溶液為小于5%,分析酶抑制活性的能力。相對于不存在試驗(yàn)化合物時(shí)的cpm值，當(dāng)存在試驗(yàn)化合物時(shí)獲得的cpm值用百分?jǐn)?shù)表示，和作為相對于對照溶液抑制酶活性50%所要求的試驗(yàn)化合物的濃度，測定IC5()(闊。〈Aurora激酶A>通過在12.5mM的濃度下，在DMSO內(nèi)溶解實(shí)施例的化合物之一，制備試驗(yàn)溶液。在含有20mMofHEPES(pH7.5)、5mMMgCl2、0.5mM乙二醇雙(b-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA)、200mMKC1、1mMDTT和0.05%tritonX-100的緩沖溶液中進(jìn)行酶反應(yīng)。將100Kemptide肽(Upstate)和1ATP作為底物加入到該緩沖溶液中。在10nM的濃度下，添加重組aurora激酶(Upstate)到所得混合物中，并在3(TC下進(jìn)行反應(yīng)1小時(shí)?；旌?5pl所得溶液與25激酶glo(promega)，從而誘導(dǎo)通過熒光素酶的第二反應(yīng)。通過融合體a-FP(Packard,美國)測量殘留的ATP含量。根據(jù)與GSK-3卩分析相同的方法分析試驗(yàn)化合物對酶活性的抑制能力，并計(jì)算IQ。值。<胞外信號調(diào)節(jié)的激酶-1(ERK-1)>在12.5mM的濃度下，將實(shí)施例中制備的化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)內(nèi)，制備試驗(yàn)化合物，并在含有50mMtris-HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、1mMEGTA、1mMEDTA和1mMDTT的緩沖溶液中進(jìn)行酶反應(yīng)。將0.33mg/mlMBP(Upstate)、100pMATP和0.25|iCi32p-ATP作為底物加入到該緩沖溶液中。添加5nM重組Erk-1(Upstate)到所得混合物中，并在3(TC下使該混合物反應(yīng)1小時(shí)。通過添加5pi5%的磷酸溶液到25pi反應(yīng)混合物中，終止反應(yīng)。在whatmanp81濾紙上滴落15pi所得溶液，然后在0.5%磷酸溶液內(nèi)洗滌10分鐘。在反復(fù)洗滌3次之后，干燥濾紙，并通過液體閃爍計(jì)數(shù)儀(Packard,美國)測量其cpm。根據(jù)與GSK-3(3分析相同的方法分析試驗(yàn)化合物對酶活性的抑制能力，并計(jì)算ICso值。<細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-2(CDK-2)>重復(fù)ERK-1分析的工序，分析試驗(yàn)化合物對酶活性的抑制能力，所不同的是使用2.5jig組蛋白HI(Upstate)和100nM重組CDK-2/細(xì)胞周期蛋白A(Upstate)。<p38有絲分裂原活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)〉重復(fù)ERK-1分析的工序，分析試驗(yàn)化合物對酶活性的抑制能力，所不同的是使用2.5昭組蛋白HI(Upstate)和5nM重組p38a(Upstate)?！碿-junN-端基激酶-l(JNK-1)>重復(fù)ERK-1分析的工序，分析試驗(yàn)化合物對酶活性的抑制能力，所不同的是使用272nMGST-ATF2(Upstate)和7nM重組JNK1(Upstate)。<丙酮酸脫氫酶激酶-1(PDK-1)>重復(fù)aurora激酶A分析的工序，分析試驗(yàn)化合物對酶活性的抑制能力，所不同的是使用含有50mMtris-HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、1mMEGTA和1mMDTA的緩沖溶液；2.5|iMPDKtide(肽，Upstate)(Upstate)和31.5nM重組PDK1(Upstate)。〈激酶插入物結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)受體(KDR)〉在12.5mM的濃度下，將實(shí)施例中制備的化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)中，制備試驗(yàn)溶液，和在含有50mMtris-HCl(pH7.5)、5mMMgCl2、1mMMnCl2、0.01%tween-20和2mMDTT的緩沖溶液中進(jìn)行酶反應(yīng)。將1nMBiotin-polyE4Y(Packard)和0.1(iMATP作為底物加入到該緩沖溶液中。添加2nM重組KDR(Upstate)到所得混合物中，并在3(TC下進(jìn)行反應(yīng)1小時(shí)。通過用含有6.25mMHEPES(pH7.4)、250mMNaCl、100MmEDTA和0.25%BSA的溶液稀釋alphascreen磷酸酪氨酸(T-Tyr-100,Packard)珠粒而制備的10mI稀釋溶液加入到15^KDR反應(yīng)溶液中。在室溫下反應(yīng)l小時(shí)之后，通過融合體a-FP(Packard)測量alphascreen信號。根據(jù)與GSK-3(3分析相同的方法分析試驗(yàn)化合物對酶活性的抑制能力，并計(jì)算ICs。值。表2中示出了與對比化合物99021衍生物(Chiron)(Diabetes，52，588-595(2003))相比，試驗(yàn)化合物對GSK-3(3的抑制能力。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>根據(jù)表2可看出，與對比化合物相比，本發(fā)明實(shí)施例中式1的化合物對GSK-3(3顯示出更加優(yōu)異的抑制能力。此外，表3中示出了對aurora激酶A、ERK-1、CDK-2、JNK-l,、PDK-1、KDR和p38有絲分裂原-活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)的抑制能力。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>表8KDR<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>根據(jù)表3-9可看出，本發(fā)明式1的化合物顯示出對各種蛋白質(zhì)激酶的抑制能力盡管參考上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)意識到本領(lǐng)域的技術(shù)人員可對本發(fā)明作出同樣落在所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)的各種改性和變化。權(quán)利要求1.式1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體:其中，R1是羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、C1-6烷基磺酰基、酰胺，任選地被鹵素、-CN、NO2、C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基亞磺?；鵆1-6烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、嗎啉基C1-6烷基氨基、吡咯烷基C1-6烷基氨基、-OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′R＂、-NHC(O)R′、-C(O)NR′R＂、-NHC(S)R′、-C(S)NR′R＂、-SR′、-S(O)R′、-SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′R＂、-OSO2R′、-SO2OR′、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基、甲?；蛉谆〈姆蓟螂s芳基，R′或R＂各自獨(dú)立地為氫；或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、任選地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-4烷基)氨基、OH、COOH、COO(C1-4烷基)、-CONH2、甲?；蛉谆〈姆蓟螂s芳基；芳基是苯基、二氫化茚基或萘基；和雜芳基是5-10元環(huán)的芳基，或者在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)含氮、硫或氧原子中的一個(gè)或更多個(gè)的單-或雙環(huán)雜環(huán)；R2是氫；未取代或取代的C1-8烷基；或在其鏈結(jié)構(gòu)中含氮、硫或氧的未取代或取代的C1-7烷基，其中烷基的取代基是羥基、鹵素、C1-6烷氧基、烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺?；０?、烷基磺酰基或酰胺；任選地被C1-4烷基、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、乙?；被?、羧基、酰胺、二氧吲哚、-CN、NO2、-OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′R＂、-NHC(O)R′、-NHC(O)OR′、-C(O)NR′R＂、-NHC(S)R′、-C(S)NR′R＂、-SR′、-S(O)R′、-SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′R＂、-OSO2R′、-SO2OR′、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基、甲酰基或三氟甲基取代的芳基或雜芳基，R′或R＂各自獨(dú)立地為氫；或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基，任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、NH2、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、OH、COOH、-COOC1-4烷基、-CONH2、甲?；?、C1-6烷基哌嗪基、嗎啉基或三氟甲基取代的芳基或雜芳基；其中芳基是苯基、二氫化茚基或萘基；和雜芳基是5-10元環(huán)的芳基、吡啶酮或者在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)含1-4個(gè)氮、硫或氧原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；或者未取代或取代的芳基；或者在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)含氮、硫或氧中的一個(gè)或更多個(gè)的未取代或取代的芳基；其中芳基的取代基是羥基；鹵素；C1-6烷氧基；C1-6烷基；氨基；C1-6烷基氨基；羧基；硝基；磺?；０?；C1-6烷基磺?；?；酰胺；未取代或取代的C1-6烷基；或在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)含氮、硫或氧原子中的一個(gè)或更多個(gè)的環(huán)C1-6烷基，其中烷基的取代基是羥基；鹵素；C1-6烷氧基；C1-6烷基；氨基；C1-6烷基氨基；羧基；硝基；磺?；０?；C1-6烷基磺?；?；酰胺；任選地被羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、酰胺或二氧異吲哚取代的芳基；芳基被羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺?；０贰1-6烷基磺?；蝓０啡〈幕酋；被蓟?；在其環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)包括氮、硫或氧原子中的一個(gè)或更多個(gè)的芳基，其代表為吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑，異惡唑、惡唑、異噻唑、噻唑烷、噻唑、1，2，5-惡二唑、1，2，3-惡二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-惡二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、oxypyridien、嘧啶或三嗪，它們?nèi)芜x地被羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺?；０贰1-6烷基磺?；蝓０啡〈?；或任選地被羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、羧基、硝基或酰胺取代的C3-8環(huán)烷基；R3是氫；或任選地被選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-4烷基)-氨基、氨基-(C1-4烷基)、OH、COOH、-COO(C1-4烷基)和-CONH2中的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基，其中它們各自具有選自羥基；鹵素；烷氧基；烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；磺?；０罚煌榛酋；换蝓０分械娜芜x取代基；或R2和R3與它們連接到其上的氮一起稠合形成環(huán)；和R4和R5各自獨(dú)立地為氫；或者被選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、NO2、NH2、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、OH、COOH、COOC1-4烷基和-CONH2中的任選取代基取代的C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基，其中它們各自具有選自羥基、鹵素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、磺?；０贰⑼榛酋；王０分械娜芜x的取代基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中R,是苯基、吡咯烷基苯基、二氯苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、^^喃基，噻吩，環(huán)丙基，Q.2烷基哌嗪基苯基、C,.2烷基哌嗪基Q.3烷基苯基、C,.2烷基哌嗪基C,.3烷基氨基苯基、甲基亞磺?；交?、二C,.2烷基氨基苯基、嗎啉基苯基、哌啶基苯基、嗎啉基C,.3垸基氨基苯基、吡咨烷基Cw烷基氨基苯基、二甲基氨基CM烷基氨基苯基、二C,.2烷基氨基乙基甲基氨基苯基、哌嗪基氨基苯基、哌嗪基d.2烷基氨基苯基、硫代嗎啉基苯基、哌啶基氨基苯基、哌啶基d.2烷基氨基苯基、甲氧基苯基、二Cw烷基氨基吡咯烷基苯基或吡啶基；R2是任選地被磺?；交?、C,.2烷基吡啶基，二Cw烷基，三Q.2烷基，四d々烷基，吡啶基，氧基吡啶基，氯吡啶基，嗎啉基、氨基Cw烷基吡啶基，乙?；被交?、咪哇，二氯咪唑，Q.2烷基咪哇，二Cw烷基氨基磺酰基氨基苯基、三氟d.2烷基苯基、芐氧基氧基吡啶基、羥基氧基吡啶基、Cw烷磺?；被交?、二C,-2烷基氨基乙酰基氨基苯基、三氟甲磺?；被交?、氟代吡啶基，氟羥基苯基、C,.2烷基哌嗪基乙?；被交?、氯氧基吡啶基，苯硫基、Cl2烷氧基吡啶基，氨基苯基、羥基苯基、d-2烷基哌嗪羰基氨基苯基、嗎啉基Cw烷氧基苯基、芐基，羥基二Ci.2烷基或二Q.2烷基氨基d-2烷基取代的Q.5烷基；任選地被三Cw烷基、氨基或羥基取代的環(huán)<:3.7烷基；任選地被d.2烷基，二d.2烷基，氯d.2烷氧基、d.2烷基氨基，氨基cl2烷基d.2烷氧基、C,-2烷氧基d-2烷基,d-2烷基磺?；?，氯C,-2烷基異丁氧基，環(huán)丙基甲氧基，二C,.2烷基氨基d.2烷氧基、嗎啉基Q-2烷氧基、鹵素，乙?；被騞-2烷基磺酰基d.2烷基取代的吡啶基；被苯甲酰基氨基哌啶基羥基，Cw烷氧基、C"2烷基，二&2烷基，二異丙基，異丙基，二Ci.2烷基氨基乙?；被鶦u烷基，氟羥基，三氟C,.2烷氧基、二C,.2垸氧基、乙?；被?，氰基，節(jié)氧基，三氟甲磺?；被駽w烷磺?；〈谋交?；苯并噻唑基，丐l唑基，Cw烷基丐l哚基，口引哚基，萘基，喹啉基，C,.2烷基吡唑基,苯基噻唑基，甲苯基，苯并間二氧化環(huán)戊烯基(dioxolyl)、C,.2烷基苯基乙酰胺，C^烷基苯氧基乙酰基、乙磺酰基C,.2烷基苯基酰胺、C,.2烷基苯氧基乙酸叔丁酯、Ci—2烷基苯基甲磺酰胺、Cw烷基哌嗪基、C,-2垸氧基苯基酰胺、哌啶基、芐基哌啶基、C,.2烷基苯氧基乙?；?、三C,.2烷基雙環(huán)(heptinyl)、金剛烷基、氨基雙環(huán)庚羧基、氮雜雙環(huán)辛基、雙環(huán)(heptinyl)、叔丁基酰胺或d.2烷基吡啶基CL2烷基氨基甲酸叔丁酯；和R3是H，或112和R3與它們連接到其上的氮一起稠合，形成環(huán)；R4是H或卣素；和R5是H。3.權(quán)利要求l的化合物，它選自由下述組成的組1)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；2)(4-(2-[(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基卜苯氧基)-乙酸；3)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；4)(3-(2-[(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基)-苯氧基)-乙酸；5)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；6)(3-(2-[(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基)-苯氧基)-乙酸叔丁酯；7)(4-(2-[(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基卜苯氧基)-乙酸叔丁酯；8)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；9)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；10)2-苯基-31^-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯-311-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；11)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；12)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；13)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；14)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；15)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺；16)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；17)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；18)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；19)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；20)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；21)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；22)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；23)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-乙基]隱酰胺；24)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-苯甲?；被?苯基)-酰胺；25)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-l-基-苯基)-酰胺；26)6-溴-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-苯甲?；被?苯基)-酰胺；27)6-溴-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；28)6-溴-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺；29)6-氯-2-苯基-31^-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；30)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-bpt&定-7-羧酸苯基酰胺；31)2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)己基酰胺；32)2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；33)2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；34)2-(2，4-二氯苯基)-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；35)[4-(2-([2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基]-氨基)-乙基)-苯氧基]-乙酸；36)[3-(2-([2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基]-氨基)-乙基)-苯氧基]-乙酸；37)[4-(2-([2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基]-氨基〉-乙基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯；38)[3-(2-([2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羰基]-氨基l乙基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯；39)2-(2,4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；40)2-(2，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-[4-(2-二甲基氨基-乙?；被?-苯基]-乙基卜酰胺；41)2-(2，4-二氯苯基)-3&咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-磺?；交?-乙基]-酰胺；42)[2-(2-([2-(2,4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羰基]-氨基卜乙基)-苯氧基]-乙酸；43)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；44)2-(4-氯-苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；45)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；46)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-[4-(2-二甲基氨基-乙?；被?-苯基]-乙基}-酰胺；47)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；48)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；49)2-(4-氯-苯基)-3&咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；50)2-(4-氯-苯基)-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；51)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；52)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；53)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基〗-酰胺；54)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4-芐氧基-2-氧-2H-吡啶-l-基)-丙基]-酰胺；55)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-芐氧基-2-氧-2H-吡啶-l-基)-乙基]-酰胺；56)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-羥基-2-氧-2H-吡啶小基)-乙基]-酰胺；57)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；58)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(4-甲基-口比嚏-3-基)-酰胺；59)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；60)2-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；61)2-(4-氯-苯基)-3^咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；62)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯-3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；63)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；64)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；65)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；66)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙基卜酰胺；67)2-呋喃-2-基-311-咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；68)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；69)2』夫喃-2-基-311-咪唑并[4，5-1)]吡^^-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；70)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；71)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；72)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；73)2-吹喃-2-基-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；74)2-吹喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；75)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；76)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；77)2^夫喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；78)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基〗-酰胺；79)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺80)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-3-基)-乙81)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；82)2-呋喃-2-基-311-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；83)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；84)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；85)2-呋喃-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(2-氟-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；86)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；87)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(5-甲基-3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；88)2-瘞吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(2-吡嚏-2-基-乙基)-酰胺；89)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；90)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；91)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；92)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；93)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸{2-[4-(2-二甲基氨基-乙?；被?-苯基]-乙基卜酰胺；94)2-噻吩-2-基-3^咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；95)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；96)2-噻吩-2-基-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；97)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；98)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；99)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；100)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-4-基)-乙基]-酰膠.欣,101)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；102)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；103)2-噻吩-2-基-311-咪唑并[4，5-^)〗吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；104)(3-(2-[(2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基)-氨基]-乙基p比啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯；105)2-嚷吩-2-基-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；106)2-P塞吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；107)2-嚷吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡^^-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；108)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯-P比啶-3-基)-丙基]-酰胺；109)2-嚷吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；110)2-嚷吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(2-氟-卩比啶-3-基)-丙基]-酰胺；111)2-嗜吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(2-氯-吡啶-4-基)-丙基]陽酰胺；112)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-甲基-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；113)2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氟-卩比啶-3-基)-丙基]-酰胺；114)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；115)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；U6)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；117)2-呋喃-3-基-311-咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸[3-(4，5-二氯311-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；118)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(5-甲基-3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；119)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；120)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；121)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；122)2-呋喃-3-基-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸(2-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-苯基}-乙基)-酰胺；123)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；124)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；125)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；126)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；127)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；128)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；129)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；130)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；131)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；132)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；133)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；134)2-呋喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；135)2-呋喃-3-基-3&咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；136)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；137)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；138)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯-P比啶-3-基)-丙基]-酰胺；139)2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；140)6-溴-2-吹喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；141)2^夫喃-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-苯甲?；被?苯基)-酰胺；142)2-(2,4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；143)2-(2，4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；144)2-(2，4-二氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；145)2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡^^-7-羧酸[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；146)2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；147)2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡P^-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；148)2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸[3-(4，5-二氯3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；149)2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸[3-(5-甲基-3H-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；150)2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；151)2-。塞吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；152)2-噻吩-3-基-3&咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；153)2-瘞吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；154)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；155)2-(1-氧-噻吩-3-基)-31€-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；156)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；157)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；158)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；159)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；160)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；161)2-噻吩-3-基-3&咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；162)2-蓬吩-3-基-311-咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺；163)2-瘞吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；164)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-口比啶-2-基)-乙基]-酰胺；165)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-P比啶-3-基)-乙基]-酰胺；166)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(l-氧-口比啶-4-基)-乙基]-酰胺；167)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；168)2-噻吩-3-基-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；169)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-l-氧-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；170)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氟-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；171)2-P塞吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-甲基氨基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；172)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；173)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；174)2-嚷吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；175)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；176)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-bp^定-7-羧酸[3-(2-氯-吡啶-4-基)-丙基]-酰胺；177)2-蓬吩-3-基-3&咪唑并[4，5-1)]吡嚏-7-羧酸[2-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；178)2-遂吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氟-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；179)2-(l-氧-噻吩-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(l-氧-P比啶-3-基)-丙基]-酰胺；180)2-(l-氧-lH-噻吩-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；181)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基-酰胺；182)2-瘞吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-4-基-酰胺；183)2-嚷吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸(6-甲基氧基-吡啶-3-基)-酰胺；184)2-嚷吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-酰胺；185)2-蓬吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；186)2-瘞吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)庚基酰胺；187)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；188)2-鬼吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-酰胺；189)2-噻吩-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(4-苯甲?；被?苯基)-酰胺；190)2-噻吩-3-基-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[3-(6-甲磺?；被?吡啶-3-基)-丙基]-酰胺；191)6-溴-2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-卩比啶-4-基)-乙基]-酰胺；192)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；193)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比啶-3-基)-酰胺；194)2-嗔吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；195)2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-卩比啶-3-基)-酰胺；196)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺；197)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；198)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺酰基氨基-苯基)-乙基]-酰胺；199)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(3H-咪唑-l-基)-丙基]陽酰胺；200)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸口-[4-(2-二甲基氨基-乙?；被?-苯基]-乙基}-酰胺；201)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；202)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；203)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；204)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基卜乙基)-酰胺；205)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-bptl^定-7-羧酸[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；206)2-(4-氟-苯基)-3&咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；207)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-二甲基氨基-磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；208)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；209)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸{2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-酰胺；210)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸{2-[3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-乙基}-酰胺；211)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-乙基卜酰胺；212)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；213)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；214)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；215)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氟-3-羥基-苯基)-乙基]-酰胺；216)2-(4-氟-苯基)-3&咪唑并[4,5七]吡嚏-7-羧酸[2-(1-氧41^定-4-基)-乙基]-酰胺；217)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；218)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；219)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；220)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基^比啶-3-基)-乙基]-酰胺；221)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；222)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸[2-(6-氨基甲基-口比啶-3-基)-乙基]-酰胺；223)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶畫7陽羧酸[2-(2-氟-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；224)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bp^定-7-羧酸[2-(2-甲基氨基-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；225)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；226)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺；227)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(3-吡啶-4-基-丙基)-酰胺；228)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[3-(2-氯-吡啶-4-基)-丙基]-229)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；230)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(6-氟-吡啶-3-基)-丙基]陽酰胺；231)2-(4-氟-苯基)-3H-咪哇并[4，5-b]吡P定-7-羧酸吡^^-2-基酰胺；232)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；233)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-4-基酰胺；234)[2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-基]-哌啶-l-基-甲酮；235)[2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮；236)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-酰胺；237)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基氧基-吡啶-3-基)-酰胺；238)2-(4-氟-苯基)-3^1-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸[3-(6-氯^比啶-3-基)-丙基]-酰胺；239)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bpt^定-7-羧酸(2-甲基氧基-P比啶-3-基)-酰胺；240)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)庚基酰胺；241)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；242)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺；243)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；244)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸(5-甲基-吡嚏-2-基)-酰胺；245)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-P比啶-3-基)-酰胺；246)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-甲基氧基-P比啶-3-基)-酰胺；247)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺；248)2-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(4-乙磺?；被?苯基)-乙基]-酰胺；249)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-哌啶-l-基苯基)-酰胺；250)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺；251)6-溴-2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；252)6-氯-2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[2-(2-氯-P比啶-4-基)-乙基]-酰胺；253)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬-7-羧酸苯基酰胺；254)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-羥基-環(huán)己基)-酰胺；255)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l-節(jié)基-哌啶-4-基)-酰胺；256)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺；257)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺；258)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2,6-二異丙基-苯基)-酰胺；259)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸芐基-乙基-酰胺；260)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡^^-7-羧酸(l-節(jié)基-吡咯烷-3-基)-酰胺；261)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸異丙基-苯基-酰胺；262)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(l，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；263)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸金剛烷-l-基酰胺；264)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸金剛烷-2-基酰胺265)2-([2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羰基]-氨基)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-羧酸；266)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；267)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸環(huán)己基酰胺；268)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bp^定-7-羧酸雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酰胺；269)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-bp^定-7-羧酸(2,6，6-三甲基-雙環(huán)[3丄l]庚-3-基)-酰胺；270)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(2，6，6-三甲基-雙環(huán)[3丄l]庚-3-基)-酰胺；271)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；272)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-氨基-環(huán)己基)-酰胺；273)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)戊基酰胺；274)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酰胺；275)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-羥基-l,l-二甲基-乙基)-酰胺；276)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；277)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡p定-7-羧酸叔丁基酰胺；278)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡^^-7-羧酸(2-二甲基氨基-l-甲基-乙基)-酰胺；279)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-乙氧基-苯基)-酰胺；280)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺；281)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l-羥甲基-環(huán)戊基)-酰胺；282)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(l,l-二甲基-丙基)-酰胺；283)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(3，3,5-三甲基-環(huán)己基)-酰胺；284)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸萘-2-基酰胺；285)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸喹啉-6-基酰胺；286)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸喹啉-3-基酰胺；287)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-乙氧基-吡嗖-3-基)-酰胺；288)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；289)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(l，3，3-三甲基-丁基)-酰胺；290)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l，4-二甲基-戊基)-酰胺；291)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(l-乙基-丙基)-酰胺；292)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1，1,3,3-四甲基-丁基)-酰胺；293)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸苯并噻唑-2-基酰胺；294)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b"^定-7-羧酸(lH-P引唑-6-基)-酰胺；295)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(2-甲基-lH-吲噪-5-基)-酰胺；296)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(lH-吲哚-5-基)-酰胺；297)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；298)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺；299)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-乙酰氨基-苯基)-酰胺；300)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-氰基-苯基)-酰胺；301)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(3-節(jié)氧基-苯基)-酰胺；302)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-苯基噻唑-2-基)-酰胺；303)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸對甲苯基酰胺；304)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸苯并[l，3]二氧戊環(huán)-5-基酰胺；305)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-酰胺；306)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(2-氯-6-甲氧基』比啶-3-基)-酰胺；307)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；308)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；309)2-(4-氟-苯基)-3H-咪哇并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(2-甲磺?；?苯基)-酰胺；310)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；311)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-異丁氧基-P比啶-3-基)-酰胺；312)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺；313)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；314)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；315)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；316)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-氯-5-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；317)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-5-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；318)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(2，5-二氯吡嚏-3-基)-酰胺；319)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4,6-二氯嘧啶-5-基)-酰胺；320)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺?；?吡啶-3-基)-酰胺；321)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(6-二甲基氨基^比啶-3-基)-酰胺；322)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-乙酰氨基-口比啶-3-基)-酰胺；323)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；324)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4,6-二甲基-口比啶-3-基)-酰胺；325)2-(4-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；326)2-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺?；?6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；327)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸吡嚏-3-基酰胺；328)2-(4-甲基亞磺?；谆?苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]P比P定-7-羧酸口比P定-3-基酰胺；329)2-(4-二乙基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；330)2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；331)2-(4-哌啶-l-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；332)2-(4-吡唂烷-l-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；333)2-(4-吡咯烷-l-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；334)2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；335)2-(4-哌啶-l-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；336)2-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸吡啶-3-基酰胺；337)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-甲基-口比嗖-3-基)-酰胺；338)2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；339)2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基_口比嚏_3-基)-酰胺；340)2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙基氨基)-苯基]-31^-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吼啶-3-基)-酰胺；341)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4陽甲基-吡啶-3-基)-酰胺；342)2-[4-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-苯基]-3&咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；343)2-[4-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；344)2-{4_[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-31"1-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；345)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡P定-7-羧酸(l,7,7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；346)2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-bpt&定-7-羧酸(l，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；347)2-[4-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l,7,7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；348)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸金剛烷陽2-基酰胺；349)2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸金剛烷-2-基酰胺；350)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)庚基酰胺；351)2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)庚基酰胺；352)2-(4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)庚基酰胺；353)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；354)2-[4-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)己基酰胺；355)2-[4-(2-哌嗪-l-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)己基酰胺；356)2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)己基酰胺；357)2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)己基酰胺；358)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)己基酰胺；359)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)己基酰胺；360)2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-3&咪唑并[4，5-1]吡啶-7-羧酸環(huán)己基酰胺；361)2-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸環(huán)己基酰胺；362)2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；363)2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸(2，6，6-三甲基-雙環(huán)[3丄l]庚-3-基)-酰胺；364)2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酰胺；365)2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-31^-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(2,6-二甲基-苯基)-酰胺；366)2-[4-(2-哌啶-l-基乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1,7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；367)2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-羥基-環(huán)己基)-酰胺；368)2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；369)2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸(1,7,7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；370)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；371)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酰胺；372)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酰胺；373)2-[4-(2-哌啶-l-基乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酰胺；374)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酰胺；375)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3&咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(3-氨基-環(huán)己基)-酰胺；376)2-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1,7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；377)2-[4-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；378)2-[4-(2-吡咯垸-l-基乙基氨基)-苯基]-3&咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1,7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；379)2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-苯基}_311-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(l，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；380)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(2-羥基-l，l-二甲基-乙基)-酰胺；381)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1,1-二甲基-丙基)-酰胺；382)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3,3，5-三甲基-環(huán)己基)-酰胺；383)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸叔丁基酰胺；384)2-[4-(3-二乙基氨基-吡咯烷-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1，7,7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；385)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-l-甲基-乙基)-酰胺；386)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-乙氧基-苯基)-酰胺；387)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺；388)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(l-羥甲基-環(huán)戊基)-酰胺；389)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺；390)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸[3-(4,5-二氯咪唑-l-基)-丙基]-酰胺；391)2-[4-(3-吡咯烷-l-基丙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；392)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1,3，3-三甲基-丁基)-酰胺；393)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(1,4-二甲基-戊基)-酰胺；394)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-311-咪唑并[4，5七]吡啶-7-羧酸(1-乙基-丙基)-酰胺；395)2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(1,1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺；396)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；397)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比啶-3-基)-酰胺；398)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺；399)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；400)2-[4-(4-二甲基氨基-丁基氨基)-苯基]-3&咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-口比啶-3-基)-酰胺；401)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；402)2-[4-(4-甲基-哌嗪隱l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5隱b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；403)2-(4-吡咯烷-l-基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺?；?P比啶-3-基)-酰胺；404)2-(4-吡咯烷-l-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；405)2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-311-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡^^-3-基)-酰胺；406)2-[4-(3-二乙基氨基-吡咯烷-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；407)2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；408)2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-311-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；409)2-[4-(3-二乙基氨基-吡咯烷-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；410)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；411)2-(4-哌啶-l-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；412)2-(4-哌啶-1-基苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡啶-7-羧酸(6-甲基-卩比啶-3-基)-酰胺；413)2-(4-哌嗖-l-基苯基)-3H-咪哇并[4,5-b]吡嗖-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；414)2-(4-哌^^-1-基苯基)-311-咪唑并[4,5-13]吡^^-7-羧酸(4,6-二甲基-吡^^-3-基)-酰胺；415)2-(4-吡略烷-l-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4,6-二甲基-吡啶-3-基)-酰胺；416)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(4，6-二甲基-P比啶-3-基)-酰胺；417)2-(4-哌P定-l-基苯基)-3H-咪唑并[4,5-bpt&定-7-羧酸(4-乙基磺酰基-吡嚏-3-基)-酰胺；418)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡P定-7-羧酸(4-乙基磺?；?P比啶-3-基)-酰胺；419)2-(4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基HH-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4，6-二甲基-吡啶-3-基)-酰胺；420)2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-311-咪唑并[4,5七]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比啶-3-基)-酰胺；421)2-(4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基HH-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；422)2-(4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基HH-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺?；?吡啶-3-基)-酰胺；423)2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡嚏-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-吡嚏-3-基)-酰胺；424)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；425)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比啶-3-基)-酰胺；426)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺；427)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；428)2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；429)6-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；430)2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-P比啶-3-基)-酰胺；431)2-(3-甲氧基-苯基)-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-口比啶-3-基)-酰胺；432)2-(3-甲氧基-苯基)-3^咪唑并[4，5-1)]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-他啶-3-基)-酰胺；433)2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；434)2J^定-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-卩比啶-3-基)-酰胺；435)2J^定-2-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-卩比啶-3-基)-酰胺；436)2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-吡啶-3-基)-酰胺；437)2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；438)2J^定-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；439)2-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(2-氯-P比啶-3-基)-酰胺；440)2-吡嚏-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-氯-口比啶-3-基)-酰胺；441)2-吡P定-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；442)2-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；443)2-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；444)2Jt&定-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；445)2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-P比嗖-3-基)-酰胺；446)2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；447)2-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-吡啶-3-基)-酰胺；448)2-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；449)2-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡嚏-7-羧酸(l,7,7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1〗庚-2-基)-酰胺；450)2-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；451)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bptl^定-7-羧酸(4-甲基4l^定-3-基)-酰胺；452)6-溴-2-(3-氟-苯基)-311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-7-羧酸(4-甲基-口比啶-3-基)-酰胺；453)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(l，7,7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；454)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-bptb定-7-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；455)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-口比啶-3-基)-酰胺；456)2-(3-氟-苯基)-311-咪唑并[4，5-15]吡啶-7-羧酸(4-乙基磺?；?吡啶-3-基)-酰胺；457)6-溴-2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-吡咬-3-基)-酰胺;和458)2-(3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-羧酸(4-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺。4.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其包括下述步驟1)在催化劑存在下，氫化式2的化合物，獲得式3的化合物；2)在有機(jī)酸存在下，回流式3的化合物和R,-(C02H)或R廣(CHO)的混合物，或者通過微波輻射在硝基苯內(nèi)加熱該混合物，獲得式4的化合物；3)在堿性氫氧化物溶液或有機(jī)溶劑中使式4的化合物與氧化劑反應(yīng)，在冰洛內(nèi)冷卻所得混合物，向其中添加SOCb或H2S04,和回流所得混合物，獲得式5的化合物；4)在溶劑中回流式5的化合物以及LiOH'H20,并向其中添加酸，獲得式6的化合物；和5)在偶聯(lián)劑存在下，在有機(jī)溶劑中使式6的化合物與式R2R3NH的化合物反應(yīng)，獲得式1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中，Ri-Rs具有與權(quán)利要求1中定義相同的含義。5.權(quán)利要求4的方法，其中步驟1)中所使用的催化劑是5%_10%Pd/C或Pt02。6.權(quán)利要求4的方法，其中步驟2)所使用的有機(jī)酸是POCl3或磷酸(PPA)。7.權(quán)利要求4的方法，其中步驟3)所使用的堿性氫氧化物是NaOH、NaHC03或Na2C03。8.權(quán)利要求4的方法，其中步驟3)所使用的有機(jī)溶劑是吡啶或叔丁醇。9.權(quán)利要求4的方法，其中步驟3)所使用的氧化劑是KMn04、Mn02或Se02。10.權(quán)利要求4的方法，其中步驟4)所使用的溶劑是水、MeOH和THF的混合物。11.權(quán)利要求4的方法，其中步驟4)所使用的酸是HC1。12.權(quán)利要求4的方法，其中步驟5)所使用的有機(jī)溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)或二氯甲烷(MC)。13.權(quán)利要求4的方法，其中步驟5)所使用偶聯(lián)劑是1-羥基苯并三唑(HOBT)/l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺HC1鹽(EDC)/三乙胺(Et3N),和pyBop((苯并三唑-l-基-氧基)三吡咯烷基鱗六氟磷酸鹽)、HBTU(O-苯并三唑腸N，N,N'，N'-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽)或TBTU(O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽)。14.抑制蛋白質(zhì)激酶活性的組合物，它包括權(quán)利要求l的式l的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體作為活性成分。15.權(quán)利要求14的組合物，其中蛋白質(zhì)激酶選自糖原合酶激酶-3(GSK-3)、aurora激酶、胞外信號調(diào)節(jié)的激酶(ERK)、蛋白質(zhì)激酶B(AKT)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、p38(蛋白質(zhì)38)有絲分裂原-活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK),激酶插入物結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)受體(KDR)或血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)、c-JunN-端基激酶(JNK)和丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)。16.—種預(yù)防或治療選自糖尿病、肥胖、癡呆、癌癥和炎癥中的疾病的藥物組合物，它包括權(quán)利要求l的式l的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體作為活性成分。全文摘要可在預(yù)防或治療諸如糖尿病、肥胖、癡呆、癌癥和炎癥之類的疾病用藥物組合物中使用本發(fā)明的咪唑并吡啶衍生物，這是因?yàn)樗行У匾种茢?shù)種蛋白質(zhì)激酶，其中包括糖原合酶激酶-3(GSK-3)、aurora激酶、胞外信號調(diào)節(jié)的激酶(ERK)、蛋白質(zhì)激酶B(AKT)和類似物的活性，控制其信號傳導(dǎo)。文檔編號C07D487/00GK101379065SQ200780002905公開日2009年3月4日申請日期2007年1月23日優(yōu)先權(quán)日2006年1月23日發(fā)明者盧成求,吳政勛,崔珍碩,曹重明,樸粉生,李俊熙,李哲淳,李承哲,玄英蘭,申束奎,金哲玟,金用恩申請人:克里斯特爾吉諾密斯株式會社;株式會社柳柳制藥