專利名稱：：作為縮膽囊素-1受體調(diào)節(jié)劑的取代的咪唑4-甲酰胺類化合物的制作方法作為縮膽嚢素-1受體調(diào)節(jié)劑的取代的咪唑4-曱酰胺類化合物
背景技術(shù)：
：在西方社會，肥胖癥是主要的健康熱點(diǎn)。據(jù)估計，在美國有大約9700萬的成人體重超重或肥胖。肥胖癥已被公認(rèn)為是需要治療從而降低其相關(guān)健康風(fēng)險的慢性疾病。與肥胖癥有關(guān)的醫(yī)學(xué)問題可以是嚴(yán)重并且危及生命的，它包括高血壓；2型糖尿??；血漿胰島素濃度升高；胰島素抵抗；高胰島素血癥；葡萄糖耐量異常；血脂異常；高脂血癥；子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌；骨關(guān)節(jié)炎；呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，例如阻塞性睡眠性呼吸暫停；膽嚢炎；膽石?。煌达L(fēng)；膽石；膽嚢疾??；呼吸問題；心理障礙(例如抑郁癥、進(jìn)食障礙、體像障礙(distortedbodyimage)和自尊水平低下)；動脈硬化；心臟病；異常心律；心絞痛和心臟心律失常(Kopelman，P.G.,Nature404，635-643(2000))。肥胖癥還與過早死亡和因腦卒中51發(fā)的死亡率和發(fā)病率顯著增加、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病和猝死有關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥及其相關(guān)健康風(fēng)險還累及兒童和青少年。根據(jù)美國疾病控制中心(CentersforDiseaseControl),15%的兒童和青少年被視為體重超重和肥胖，自1970年代早期以來翻了一倍。治療肥胖癥的主要結(jié)果包括體重減輕和體重控制，從而改善心血管健康和代謝健康，并降低肥胖癥相關(guān)發(fā)病率和死亡率。研究表明，體重減輕5-10%可以充分改善血糖、血壓和脂質(zhì)濃度等代謝值，并可以降4氐發(fā)病率和死亡率?？s膽嚢素(CCK)是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中起胃腸激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用的腦-腸肽。研究表明，CCK是在響應(yīng)膳食、特別是響應(yīng)膳食中的脂肪或蛋白質(zhì)時從十二指腸和空腸的黏膜l-細(xì)胞中釋放出來的。CCK一經(jīng)釋放，便開始多種協(xié)調(diào)促進(jìn)消化和調(diào)節(jié)食物攝取的反應(yīng)，包括介導(dǎo)膽汁從膽嚢中排空，調(diào)節(jié)消化酶從胰腺中釋放，通過調(diào)節(jié)幽門括約肌控制胃排空，以及通過迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元使神經(jīng)元信號傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。一般認(rèn)為神經(jīng)元CCK介導(dǎo)CNS內(nèi)的許多活動，包括調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)傳遞和焦慮形成作用(anxiogeniceffect),以及影響認(rèn)知和傷害感受。參見例如J.N.Crawley和R.LCorwin，1994，Peptides,15:731-755;N.S.Baber，C.T.Dourish和D.R.Hill,Pain(1989)，39(3)，307-28及P.DeTullio，J.Delarge和B.Pirotte,ExpertOpiniononInvestigationalDrugs(2000)，9(1),129-146。研究表明，縮膽嚢素通過以下兩個受體亞型介導(dǎo)其不同的激素和神經(jīng)調(diào)節(jié)功能CCK-A(CCK-1)和CCK-B(CCK-2)亞型(參見例如G.N.Woodruff和J.Hughes,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1991)，31:469-501)。CCK-1和CCK-2受體亞型兩者均屬七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體超家族。大量研究表明，CCK通過CCK-1受體介導(dǎo)其飽感作用，而CCK-1受體通過迷走神經(jīng)傳入到CNS而傳遞餐后飽感信號。參見例如G.P.Smith等，Science213(1981),第1036-1037頁和J.N.Crawley等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，257(1991)，第1076-1080頁。人的外周CCK-1受體和中樞CCK-1受體的核苷酸序列相同。參見例如S.A.Wank等，(1994)，NYAcad.Sci.713,第49-66頁。有報道指出，縮膽嚢素(CCK)在各種物種(包括人)中抑制胃排空和增加飽感，導(dǎo)致食物攝取減少(Moran,T.H.Physiology&Behavior2004,82，175-180)。研究指出選擇性CCKIR拮抗劑在若干物種(包括人)中，逆轉(zhuǎn)CCK的食名欠減退作用，從而增加食物攝取和膳食份量(Beglinger,C.等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2001,280，R1149-R1154)。相反，將CCK1R激動劑給予多個物種(包括人)，則導(dǎo)致食物攝取減少(Geary，N.Physiology&Behavior2004,81，719-733)。因此，選擇性小分子CCK1R激動劑用于治療或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)代謝障礙，例如糖尿病和血脂異常(Woods，S.C.Am.J.Gastrointest.LiverPhysiol.2004,286，G7-13;Moran，T.H.，Kinzig,K.P.Am.J.Gastrointest.LiverPhysiol.2004,286，G183-G188)。人的神經(jīng)性貪食癥與下列情況有關(guān)餐后CCK分泌減少(Deylin,M.J.等，J.PharmacolExp.Ther.1987，241,100-116)、腦脊液的CCK濃度降低(Lydiard,R.B等，Am.J.Psychiatry1993,150,1099-1101)和在可能反映中樞CCK々泌水平的T淋巴細(xì)胞中CCK水平降低(Brambilla，F(xiàn).等，PsychiatryResearch1995,37,51-56)。因此，CCK1R激動劑也用于治療、預(yù)防或診斷神經(jīng)性貪食癥和相關(guān)進(jìn)食障礙。CCK激動劑刺激膽嚢收縮、刺激胰腺酶分泌、刺激腸內(nèi)血液流動并影響腸蠕動活性(參見Rehfeld，J.F.BestPractice&Res.Clin.Endocrin.&Metab.2004，18，569-586)。因此，CCK1R激動劑用于治療、預(yù)防或診斷與膽嚢相關(guān)的疾病，包括但不限于膽嚢炎(膽嚢發(fā)炎)和膽石病(膽石)。此外，CCK激動劑用于治療、預(yù)防或診斷與胰腺相關(guān)的疾病。最后，CCK1R激動劑用于治療、預(yù)防或診斷與胃腸道和胃腸蠕動相關(guān)的疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中富含CCK受體，其激動劑可用于治療、預(yù)防或診斷情緒障礙或性行為障礙和記憶障礙(Itoh,S.等，DrugDevelop.Res.1990,21,257-276)。此外，CCK激動劑可用于治療、預(yù)防或診斷遲發(fā)性運(yùn)動障礙(Nishikawa,T.等，Prog.Neuropsycho-pharmacol.Biol.Psych.1988，12，903-812;Bignon,E.等，J.Pharm.Exp.Ther.1999,289，752-761)、帕金森病(Parkinson'sdisease)(Bednar，I.等，BiogenicAmine,1996,12，275-284)、精神分裂癥和精神病(Crawley，J.N.TrendsinPharmacol.Sci.，1991,12,232-236)。01/085723、WO03/040107、WO03/063781、WO03/007887、WO2004/094407、WO2005/009974、WO2005/040130、WO2005/063716、WO2005/095354、US2005/0054679、US2005/0124660、US2005/0197377、US6，960，601和J.Med.Chem.2005,48,1823-1838。其它咪峻類化合物公開于J.Med.Chem.2005，48,2638-2645;J.Med.Chem,，2002，45,4655-4668;J.Med.Chem.2000，43，3168-3185和J.Med.Chem.1997，40，1634-1647。由于上述各種藥物具有未解決的缺點(diǎn)，因此仍然需要功效增強(qiáng)且不良副作用較少的減輕體重的療法。本發(fā)明通過提供用于治療和預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病(包括糖尿病)的CCK受體激動劑、特別是縮膽嚢素-1受體(CCK-1R)的選擇性激動劑，克服了這一問題。因此，本發(fā)明的一個目的是提供取代的咪唑4-甲酰胺類化合物，它是縮膽嚢素-1(CCK-1R)受體的選擇性激動劑。本發(fā)明的另一個目的是提供取代的咪唑4-甲酰胺類化合物，它是縮膽嚢素-1受體激動劑，因此可用于治療肥胖癥、糖尿病和肥胖癥相關(guān)疾病。本發(fā)明的另一個目的是提供藥物組合物，該組合物包含本發(fā)明的縮膽嚢素-1受體激動劑和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另一個目的是提供通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物，而用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動物的響應(yīng)縮膽嚢素-1受體活化的障礙、疾病或病癥的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供通過給予有需要的哺乳動物本發(fā)明的化合物和藥物組合物，而用于治療或預(yù)防肥胖癥、糖尿病和肥胖癥相關(guān)疾病的方法。以下詳述可使這些目的和其它目的顯而易見。發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I的新的取代的咪唑4-甲酰胺類化合物:(I)式I化合物作為縮膽嚢素受體配體是有效的，作為縮膽嚢素-1受體的選擇性配體則尤其有效。因此，它們可用于治療和/或預(yù)防響應(yīng)縮膽嚢素-1受體調(diào)節(jié)的疾病，例如肥胖癥、糖尿病和肥胖癥相關(guān)疾病。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及用于通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物，治療或預(yù)防有需要的哺乳動物的響應(yīng)縮膽嚢素-1受體調(diào)節(jié)的障礙、疾病或病癥的方法。合物和藥物組合物從而治療或預(yù)防有需要的哺乳動物的響應(yīng)縮膽嚢素-l受體調(diào)節(jié)的障礙、疾病或病癥的藥物中的用途。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作縮膽嚢素受體調(diào)節(jié)劑、特別是用作選擇性縮膽嚢素-1受體激動劑的取代的咪唑4-曱酰胺類化合物。本發(fā)明的化合物是下式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中x為n或cr16;r2、113和114各自獨(dú)立選自r1、(1)氫，(2)鹵素，(3)-oh5(4)-Ci-6坑基，(5)-d-6烷氧基，(6)-(ch^nrHr12,(7)-(ch2)nnr13r15,和(8)-(ch2)nsr13,其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取29代卣素、OH、C^烷基和Cw烷氧基，或者W和113或者E和R4與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、卣素、CL6烷基和CL6烷氧基；R5、116和117各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-OH,(4)-01.6烷基，和(5)-Cw烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、d-6烷基和Cw烷氧基，或者115和116與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代:-OH、卣素、Q-6烷基和Cw烷氧基；R8選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-d-6烷基，(4)-Cw烷氧基，和(5)《3_6環(huán)烷基；其中烷基、烷氧基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素和-OH;每個W獨(dú)立選自(1)氫，(2)-CF3(3)-OH,(4)-CN,(5)-d-6烷基，(6)-Cw烷氧基，(7)-(CH2)nNR17R18，(8)-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(9)苯基，其中烷基、烷氧基、雜環(huán)和苯基是未取代的或者被一個或多個選自以下的取代基取代Cw烷基、-OH、苯基、C^烷氧基、-CF3、-CN和鹵素；每個R^獨(dú)立選自(1)-(CH2)n鹵素，(2)-(ch2)ncn，(3)-(CH2)nN02，(4)_(CH2)nOR12,(5)-<:2.6烯烴-(:021112，(6)-(CH2)nCOR13，(7)-(CH2)nC02R12,(8)-(CH2)nC(0)NR"R12，(9)-(ch^conrUcor13,(10)-(CH2)nC(0)NRu(CH2)nC02R12，(11)-(CH2)nC(0)NR1、H(C02R12)2，(12)-(CH2)nNR"R12，(13)-(C恥NR11C(O)NR1!R12，(14)-(CH2)nNR"C(0)R13,(15)-(CH2)nOC(0)NRuR12，(16)-(CHJnNRHCOzR12,(17)-(CH2)nNRuS02R13，(18)-(CH2)nS02NR"R12，(19)-(CH2)nS02r13,(20)-(CH2)nS03H,(21)-(CH2)nP02R13，(22)-(CH2)nP03H，(23)-CL6烷基，(24).(CH2)n芳基，(25)-(CHA雜芳基，(26)-((3112)11雜環(huán)烷基，和(27)-(CH2)nC3.8環(huán)烷基，其中烷基被l-5個選自以下的取代基取代-C"烷基、氧代基、鹵素、-d.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(ch2)nS03h、-(ch2)nC02h、-(ch^cc^烷基和-(<:恥(:02€:2_6烯經(jīng)，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02C"6烷基，其中烯烴和-(CH2)n是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代-Cw烷基、氧代基、鹵素、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CCbC^烷基和-(CH2)nC02C2.6烯經(jīng)，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基，且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-C"烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CHACCbCw烷基和-(CH2)nC02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基；每個RU和1112獨(dú)立地為氫或R13，或者R"和1112與它們所連4妄的氮原子一起形成4-8元含有0-2個選自氧、硫和NR15的額外雜原子的雜環(huán)，且其中4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、-C"烷基、-C"烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^COzCw烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基；每個1113獨(dú)立選自(1)-C!-8烷基，(2)-(CH2)nOH，(3)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，(4)-((^112)11(:2-8雜環(huán)烷基，(5)-(012)11芳基，和(6)-(CH2)n雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和-(CH2)n是未取代的或者被l-8個選自以下的取代基取代氧代基、面素、-Cw烷基、-(^.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02Q.6烷基和-(CH2)。C02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02Cw烷基，且其中芳基和雜芳基是未取代的或者被1-8個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-Cl6坑基、-d.s烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^COzC^烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基；每個R"獨(dú)立選自(1)-(^.6烷基，(2)-(012)^3_8環(huán)烷基，(3)-(02)^2.8雜環(huán)烷基，(4)-(012)11芳基，和(5)-(CH八雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、氧代基、卣素、-CN、-(CH2)nC02H、-S03H、C!-6坑基和d-6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-C02H和-S03H;每個R"獨(dú)立選自(1)氫，(2)-Cw烷基，(3)《3-8環(huán)烷基，(4)-S02R14，(5)-COR14,(6)-C02R14，和(7)-C02H，其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH和-(CH2)nC02H;R"選自(1)氫，(2)-CF3,(3)-OH，(4)-CN,(5)-Cw烷基，(6)-C!-6烷氧基，(7)-(012)11(:3-8環(huán)烷基，(8)-(CH2)nNR17R18，(9)-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(10)苯基，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)和苯基是未取代的或者被一個或多個選自以下的取代基取代C^烷基、-OH、苯基、Cw烷氧基、34-CF3、-CN和卣素;每個R"和R"獨(dú)立選自(1)氫，(2)-d—6烷基，(3)-(0^2)^3-8環(huán)烷基，和(4)-((3112)[1雜環(huán)烷基，或者R17和R18與它們所連接的氮原子一起形成4-8元含有0-2個選自氧、硫和NR15的額外雜原子的雜環(huán)，且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、氧代基、鹵素、-CN、CF3、-(CH2)nC02H、-(012)11(:0201_6烷基、-(CH2)nS03H、-C"烷基和d-6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-C02H和-S03H;每個n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8;每個m獨(dú)立地為l、2、3或4;和每個p獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在本發(fā)明化合物的又一個實施方案中，提供下式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(ii)其中R2、R3和R4各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-OH,(4)-Cw烷基，(5)-CV6烷氧基，(6)-(CH^NRUr12,(7)-(CH2)nNR13R15,和(8)-(CH2)nSR13，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、d.s烷基和Cw烷氧基，或者112和113或者113和R4與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、鹵素、(^.6烷基和(^6烷氧基；R5、116和117各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C"烷基，和(4)-d-6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、d-6烷基和CL6烷氧基；R8選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-Cw烷基，(4)-Cw烷氧基，和(5)-(:3_6環(huán)烷基；每個W獨(dú)立選自(1)氫，(2)-CF3，(3)-OH，(4)-CN,(5)-<:1.6烷基，其未被取代或者被-oH或苯基取代，(6)-CL6烷氧基，(7)-(CH2)nNR17R18，(8)-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(9)苯基，其未被取代或者被一個或多個選自以下的取代基取代Cw烷基、-OH、Cw烷氧基、-CF3、-CN和鹵素；每個R"獨(dú)立選自(1)-(CH2)n鹵素，(2)-(CH2)nCN，(3)-(CH2)nN02，(4)-(CH2)nOR12,(5)-C2-6烯烴-C02R12,(6)-(CH2)nCOR13，(7)-(CH2)nC02R12,(8)-(CH2)nC(0)NR111112，(9)-(CH2)nCONRUCOR13，(10)-(CH2)nC(0)NRU(CH2)nC02R12，(11)-(CH2)nC(0)NR1'CH(C。2R12)2,(12)-(CH2)nNR"R12，(13)-(CHANR1t(0)NR1A12，(14)-(CH2)nNR"C(0)R13，(15)-(CH2)nOC(0)NRuR12,(16)-(CH2)nNRUC02R12，(17)-(CH^NRUSC^R13,(18)-(CH2)nS02NRuR12，(19)-(CH2)nS02R13,(20)-(CH2)nS03H，(21)-(CH2)nP02R13，(22)-(CH2)nP03H,(23)-Cw烷基，(24)-(0^2)(1芳基，(25)-(012)11雜芳基，(26)-(CH2)n雜環(huán)烷基，和(27)-(CH2)nC3.8環(huán)烷基，其中烷基被l-5個選自以下的取代基取代-Cw烷基、氧代基、鹵素、-d.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CC^Cw烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d.6烷基，其中烯烴和-(CH2)n是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代-C"烷基、氧代基、鹵素、-C卜6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^COA—s烷基和-(<:恥(:02(:2_6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d.6烷基，且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、卣素、《1.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CO^w烷基和-(CH2、C02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基；每個R"和1112獨(dú)立地為氫或R13，或者R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR15的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、-Q.s烷基、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02d.6烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基；每個1113獨(dú)立選自(1)-d.s烷基，(2)-(CH2)nOH,(3)-(^12)11(:3-8環(huán)烷基，(4)-((^2)11(:2-8雜環(huán)烷基，(5)-(012)11芳基，和(6)-(CHA雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和-(CH2)n是未取代的或者被l-8個選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-Cw烷基、《1.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC。2H、-(CH^COzCw烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基，其中芳基和雜芳基是未取代的或者被1-8個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-(^.6烷基、-Q-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CHACOsCls烷基和-(CH2)。C02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基；每個R"獨(dú)立選自(1)-CL6烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、氫、陽OH、-C02I^-S03H,(2)-(CH2)nC3_8環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、氫、-OH、-(302:和-803^(3)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、氧代基、-C"烷基、C"烷氧基和-(CH2)nC02H,且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個卣素取代，39(4)-(CH2)n芳基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代-OH、卣素、-CN、-C02H、-S03H、d-Q烷基和烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-C02H和-S03H，和(5)-(<:112)11雜芳基，其未被取代或者被i-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、鹵素、-CN、-C02H、-S03H、C"6烷基和(^6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、《0211和-803比每個R"獨(dú)立選自(1)氬，(2)-Cw烷基，(3)-(:3-8環(huán)烷基，(4)-S02R14,(5)-COR14,(6)-C02R14，和(7)-C02H,其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH和-(CH2)nC02H;每個R"和R"獨(dú)立選自(1)氫，(2)-(^.6烷基，(3)-((312)11(:3-8環(huán)烷基，和(4)-(0^2)11雜環(huán)烷基，或者R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR"的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、氧代基、鹵素、-CN、CF3、-(CH2)nC02H、-(CH^CO^w烷基、-(CH2)nS03H、烷基和Cl6烷氧基，且烷基和烷氧基是未40取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-C02H和-S03h;每個n獨(dú)立》也為0、1、2、3、4、5、6、7或8;和每個m獨(dú)立地為l、2、3或4。在本發(fā)明化合物的又一個實施方案中，提供下式iii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽r2、113和114各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-oh，(4)-Ci-6坑基，(5)-<:1_6烷氧基，(6)-(ch^nrUr12,(7)-(CH2)nNR13R15，和(8)-(CH2)nSR13，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、0H、d-6烷基和Cw烷氧基，或者112和W或者W和R4與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和n-r。的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-oh、鹵素、c"烷基和c"烷氧基；r5、116和117各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-Cw烷基，和(4)《1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、C,.6烷基和d.6烷氧基；R8選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-Ci-6坑基,(4)-Cw烷氧基，和(5)《3.6環(huán)烷基；每個R9獨(dú)立選自(1)氫，(2)-CF3，(3)-OH，(4)-CN，(5)-CL6烷基，其未被取代或者被-OH或苯基取代，(6)-C"6坑氧基，(7)-(CH2)nNR17R18，(8)-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(9)苯基，其未被取代或者被一個或多個選自以下的取代基取代Cw烷基、-OH、d.e烷氧基、-CF3、-CN和鹵素;每個R^獨(dú)立選自(1)-(012)11鹵素，(2)-(CH2)nCN,(3)-(CH2)nN02，(4)-(CH2)nOR12，(5)《2.6烯烴-(:021112，(6)-(CH2)nCOR13，(7)-(CH2)nC02R12，(8)-(CH2)nC(0)NR"R12，(9)-(CH2)nCONR'COR13，(10)-(CH2)nC(0)NR1'(C恥C02R12(11)(12)-(ch^nrUr12,(13)-(CHANR1iC(0)NR1，(14)畫(CH2)nNR"C(0)R13,(15)-(CHzVXXCONRHR12,(16)(17)-(CH2)nNR"S02R13，(18)-(CH2)nS02NRuR12，(19)-(CH2)nS02R13，(20)-(CH2)nS03H，(21)-(CH2)nP02R13，(22)-(CH2)nP03H，(23)-C"6坑基，(24)-(CH丄芳基，(25)-(CH2)n雜芳基，(26)-(CH2)n雜環(huán)烷基，和(27)-(<:112)11(:3.8環(huán)烷基，其中烷基被l-5個選自以下的取代基取代-d-6烷基、氧代基、鹵素、-d-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CHACCbd-s烷基和-(CH2)nC02C2.6烯爛，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d.6烷基，其中烯烴和-(CH2)n是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代-C"烷基、氧代基、鹵素、-C"烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^COsC^烷基和-((^2)^02(:2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02C!-6烷基，且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-C，6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CHACOzCw烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-(:0必和-032(:1-6烷基；每個RH和1112獨(dú)立地為氫或R13,或者W和R"與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR15的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、-Q-6烷基、-CM烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CO"烷基和-(CH2)nC02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基；每個R"獨(dú)立選自(1)-d.s烷基，(2)-(CH2)nOH，(3)-((3112)11(:3-8環(huán)烷基，(4)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基，(5)-(012)11芳基，和(6)-(012)11雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和-(CH2)n是未取代的或者被l-8個選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-d-6烷基、-d-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02CW烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代囟素、-OH、-S03H、-C02H和-C02Cw烷基，且其中芳基和雜芳基是未取代的或者被1-8個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-Cw烷基、-d-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CHACOzCw烷基和-(CH2)。C02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基；每個R"獨(dú)立選自(1)-d-6烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、氫、-OH、《0211和-803;，(2)-(CH2)nC3.8環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、氫、-OH、-C02H和-S03H，(3)-(CH2)nC2.8雜環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、氧代基、-C"烷基、d_6烷氧基和-(CH2)nC02H，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個閨素取代，(4)-(CH2)n芳基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代-OH、卣素、-CN、-C02H、-S03H、C,-C6烷基和d.6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代囟素、-OH、-(:02!1和-80311，和(5)-(CH2)n雜芳基，其未被取代或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、鹵素、-CN、-C02H、-S03H、d_6烷基和CN6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-C02H和-S03H;每個R"獨(dú)立選自(1)氫，(2)-Cw烷基，(3)《3-8環(huán)烷基，45(4)-S。2R14，(5)-COR14,(6)-C02R14，和(7)-C02H,其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH和-(CH2)nC02H;R"選自(!)氫，(2)-CF3(3)畫OH，(4)-CN)(5)-Cw烷基，其未被取代或者被-OH或苯基取代，(6)-C"6坑氧基,(7)-(CH2)nC3.8環(huán)烷基，(8)-(CH2)nNR17R18，(9)-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(10)苯基，其未被取代或者被一個或多個選自以下的取代基取代C^烷基、-OH、Cw烷氧基、-CF3、-CN和鹵素；每個R"和R"獨(dú)立選自(1)氫，(2)《1.6烷基，(3)-((^2)(:3.8環(huán)烷基，和(4)-(CH2)n雜環(huán)烷基，或者R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR"的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、氧代基、卣素、-CN、CF3、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02CL6烷基、-(CH2)nS03H、-C卜6烷基和CL6烷氧基，且烷基46和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代囟素、-C02H和-S03H;每個n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8;和每個m獨(dú)立地為l、2、3或4。在一大類實施方案中，X為N或CR16。在這一大類的一個小類中，X為N。在這一大類的另一個小類中，X為CR16。在這一小類的一個大組中，X為CH。在這一小類的另一個大組中，X為COH。在另一大類實施方案中，R1、R2、113和114各自選自氫、鹵素、-OH、-d.6烷基和-d.6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、Cw烷基和Q-6烷氧基，且R2和R3或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R15的雜原子的4-8元環(huán)，其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代OH、囟素、C,-6烷基和C"烷氧基。在另一大類實施方案中，R1、R2、W和RA各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-OH、-C"烷基、-d—6烷氧基、-(CH2)nNR"R12、-(CH2)nNRI3R15和-(CH2)。SR13,其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、C"烷基和Cw烷氧基，或者112和113或者W和W與它們所連接的原子一起形成含有0_2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R15的雜原子的4-8元環(huán)，其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、鹵素、d-6烷基和Q-6烷氧基。在另一大類實施方案中，Ri選自氫、卣素、-oh、-<:1-6烷基和-(:1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、Cw烷基和Cw烷氧基。在這一小類的一個大組中，W選自氫、卣素、-OH、任選被氟取代的-C"烷基和任選被氟取代的-OCw烷基。在這一小類的另一個大組中，W選自氫、鹵素和-OCH3。在這一小類的另一個大組中，W為氫或-OCH3。在這一小類的另一個大組中，W為氫。在另一大類實施方案中，f選自氫、-OH、鹵素、任選被氟取代的-Cw烷基、任選被氟取代的-OCL6烷基、羥基和卣素。在這一大類的一個小類中，R2選自氫、-OCH3、OCH2CH3、-OH、-0(CH)(CH3)2、CH2CH3、-OCH2CF3和氟。在這一小類的另一個大組中，R2選自氫、-OH、-OCH3和OCH2CH3。在這一小類的又一個大組中，R2為-OCH2CH3。在另一大類實施方案中，W選自氫、-OH、卣素、任選被氟取代的-CL6烷基和任選被氟取代的-OCL6烷基。在這一大類的一個小類中，RS選自氫、卣素和-OCH3。在這一大類的另一個小類中，113為氫或-OCH3。在這一大類的另一個小類中，W為氫。在另一大類實施方案中，W選自氫、-OH、鹵素、任選被氟取代的-d、6烷基和任選被氟取代的-OC"烷基。在這一大類的一個小類中，R4選自氫、-OCH3、OCH2CH3、-OH、-0(CH)(CH3)2、-CH2CH3、-OCH2CF3和氟。在這一大類的另一個小類中，W選自氫和-OCH2CH;3。在這一大類的另一個小類中，R"為氫。在這一大類的另一個小類中，R"為-OCH2CH3在另一大類實施方案中，112和113各自獨(dú)立選自O(shè)H、C"烷基和Cw烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、Cw烷基和C"烷氧基，或者112和113與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，其中4-8元環(huán)是未取代的或者#1選自以下的取代基取代OH、鹵素、d-6烷基和d-6烷氧基。在另一大類實施方案中，R2和W各自獨(dú)立選自未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代的-C,-6烷氧基鹵素、OH、C"烷基和C"烷氧基，或者112和113與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代OH、卣素、d-6烷基和C^6烷氧基。在另一大類實施方案中，113和114各自獨(dú)立選自O(shè)H、C"烷基和d—6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的48取代基取代鹵素、oh、Cu6烷基和c^烷氧基，或者113和114與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和n-R"的雜原子的4-8元環(huán)，其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代OH、卣素、Cw烷基和CL6烷氧基。在另一大類實施方案中，R3和W各自獨(dú)立選自未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代的-Cw烷氧基鹵素、oh、d-6烷基和d-6烷氧基，或者rS和W與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和n-R"的雜原子的4-8元環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代OH、卣素、CL6烷基和CL6烷氧基。在另一大類實施方案中，R'和I^各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-OH、-C"烷基和-d.6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、d-6烷基和Q_6烷氧基，及R3和W各自獨(dú)立選自-OH、-<:1.6烷基和-(:1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、Cw烷基和d-6烷氧基，或者113和R"與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和n-R15的雜原子的4-8元環(huán)，其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、鹵素、Cw烷基和C"烷氧基；及其藥學(xué)上可接受的鹽。在這一大類的一個小類中，1^和112各自為氫。在這一大類的另一個小類中，W和W各自為氫，RS和R"形成選自以下的環(huán)二噁烷、p底咬、吡略烷、四氫吡喃、二氫吡喃、二氫呋喃、四氫呋喃和二氧雜環(huán)戊烷。在這一大類的另一個小類中，R1和W各自為氫，113和114形成二噁烷環(huán)、二氧雜環(huán)戊烷環(huán)、二氫吡喃環(huán)或二氫呋喃環(huán)。在這一大類的另一個小類中，R'和R"各自為氫，R3和R4形成1,4-二瞎烷環(huán)。在另一大類實施方案中，W和R"各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-OH、-d.6烷基和-d.6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、Cw烷基和Cw烷氧基，112和R"各自獨(dú)立選自-OH、-<:1-6烷基和-(:1.6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、d—6烷基和Cw烷氧基，或者112和113與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R15的雜原子的4-8元環(huán)，其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、卣素、d-6烷基和CL6烷氧基；及其藥學(xué)上可接受的鹽。在這一大類的一個小類中，W和I^各自為氫。在這一大類的另一個小類中，R'和W各自為氫，112和113形成選自以下的環(huán)二嚼烷、哌啶、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、二氫呋喃、四氫呋喃和二氧雜環(huán)戊烷。在這一大類的另一個小類中，R1和W各自為氬，112和113形成二嚼烷環(huán)、二氧雜環(huán)戊烷環(huán)、二氫吡喃環(huán)、或二氬呋喃環(huán)。在這一大類的另一個小類中，Ri和R"各自為氫，R2和R3形成1，4-二螺烷環(huán)。在另一大類實施方案中，R5、116和R各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-OH、-<31.6烷基和-(:1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、Cw烷基和C"烷氧基，或者115和W與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R15的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、卣素、CL6烷基和CL6烷氧基。在這一大類的一個小類中，R"選自氫、任選被氟取代的-C"烷基、任選被氟取代的-Od-6烷基、羥基和鹵素。在這一小類的一個大組中，RS選自氫、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CF3、氟和氯。在這一小類的另一個大組中，RS選自氫、-CH3、氯和氟。在這一小類的另一個大組中，115選自氫和氟。在這一小類的另一個大組中，W為氫。在這一小類的另一個大組中，R5為氟。在另一大類實施方案中，R5、116和W各自獨(dú)立選自氫、鹵素、-OH、-d.6烷基和-d-6烷氧基，其中烷基和垸氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、Cw烷基和Cw烷氧基，或者R5和R6或者R6和R7與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代-OH、卣素、Cw烷基和Cw烷氧基。在這一大類的一個小類中，RS選自氫、任選被氟取代的-Cw烷基、任選被氟取代的-OCw烷基、羥基和卣素。在這一小類的一個大組中，R5選自氫、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CF3、氟和氯。在這一小類的另一個大組中，W選自氫、-CH3、氯和氟。在這一小類的另一個大組中，RS選自氫和氟。在這一小類的另一個大組中，115為氫。在這一小類的另一個大組中，RS為氟。在另一大類實施方案中，W選自氫、任選被氟取代的-Cw烷基、任選被氟取代的-OCw烷基、羥基和鹵素。在這一大類的一個小類中，R6選自氫、-OCH3、OCH2CH3、畫OH、-0(CH)(CH3)2、-CH2CH3、-OCH2CF3和氟。在這一大類的另一個小類中，R6選自氫、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CF3、氟和氯。在這一大類的另一個小類中，W選自氫、-CH3、氟和氯。在這一大類的另一個小類中，W為氫。在這一大類的另一個小類中，R6選自-CH3、氟和氯。在另一大類實施方案中，R"選自氫、鹵素、任選被氟取代的-C"烷基、任選被氟取代的-OC^烷基、羥基和卣素。在這一大類的一個小類中，R選自氫和氟。在這一大類的另一個小類中，117為氫。在這一大類的另一個小類中，R"為氟。在另一大類實施方案中，115和116各自獨(dú)立選自O(shè)H、Cw烷基和Cw烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、Cw烷基和C"烷氧基，以及115和116與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代OH、卣素、d-6烷基和d—6烷氧基。在另一大類實施方案中，R5和116各自獨(dú)立選自未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代的-Cw烷氧基鹵素、OH、d-6烷基和d-6烷氧基；或者115和116與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代51OH、鹵素、Cw烷基和d-6烷氧基。在這一大類的一個小類中，R7為氫。在這一大類的另一個小類中，W為氫，115和116形成選自以下的環(huán)二嚼烷、哌啶、吡咯烷、四氫吡喃、二氬吡喃、二氫吹喃、四氫呋喃和二氧雜環(huán)戊烷。在這一大類的另一個小類中，W為氫，R5和W形成二螺烷環(huán)、二氧雜環(huán)戊烷環(huán)、二氫吡喃環(huán)或二氫呋喃環(huán)。在這一大類的另一個小類中，R為氫，115和116形成1,4-二瞎烷環(huán)。在另一大類實施方案中，RS和R各自獨(dú)立選自O(shè)H、d.s烷基和C^烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、Cw烷基和d-6烷氧基，或者116和117與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代OH、卣素、d—6烷基和d-6烷氧基。在另一大類實施方案中，R6和R各自獨(dú)立選自未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代的-d-6烷氧基鹵素、OH、Cw烷基和CL6烷氧基，以及116和117與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代OH、鹵素、d-6烷基和Q-6烷氧基。在這一大類的一個小類中，R5為氫。在這一大類的另一個小類中，RS為氫，F(xiàn)^和R形成選自以下的環(huán)二噁烷、哌啶、。比咯烷、四氫p比喃、二氫吡喃、二氫p夫喃、四氫呋喃和二氧雜環(huán)戊烷。在這一大類的另一個小類中，RS為氫，R6和R形成二噁烷環(huán)、二氧雜環(huán)戊烷環(huán)、二氫吡喃環(huán)或二氫呋喃環(huán)。在這一大類的另一個小類中，RS為氫，116和117形成1,4-二嗨烷環(huán)。在另一大類實施方案中，RS選自氫、鹵素、-Cl6坑基、-C!-6烷氧基和-(:3.6環(huán)烷基，其中烷基、烷氧基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素和-OH。在這一大類的一個小類中，RS為氫。在這一大類的另一個小類中，RS為Q-6烷基。在這一大類的另一個小類中，RS選自鹵素和-C!-6烷氧基。在這一小類的一個大組中，RS為鹵素。在這一小類的另一個大組中，RS選自溴、氯、氟和碘。在這一小類的另一個大組中，W為溴。在另一大類實施方案中，每個W獨(dú)立選自氬、-CF3、-OH、-CN、-Cw烷基、-Cw烷氧基、-(CH2)nNR17R18、-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)和苯基，其中烷基、烷氧基、雜環(huán)和苯基是未取代的或者被一個或多個選自以下的取代基取代Q—6烷基、-OH、苯基、d，6烷氧基、-CF3、-CN和卣素。在這一大類的一個小類中，兩個RS均為氫。在這一大類的另一個小類中，一個W為氫，一個W為CL6烷基。在這一大類的又一個小類中，一個W為氫，一個RS為被-OH或苯基取代的Cw烷基。在另一大類實施方案中，每個R"獨(dú)立選自-(CH2)n卣素、-(CH2)nCN、-(CH2)nN02、-(CH2)nOR12、-C2-6i^-C02R12、-(CH2)nCOR13、-(CH2)nC02R12、-(CH2)nC(0)NR111112、-(CH^CONR1、OR13、-(CH2)nC(0)NR1乂CH2)nC02R12、-(CH^CXCONR1、H(C02R12)2、-(CH^NR1、-(CH2)nNR"C(0)NR"R12、-(CH2)nNRuC(0)R13、-(CH2)nOC(0)Ml"R12、-(CH2)nNRUC02R12、-(CH^nNRHSCbR13,-(CH2)nS02NRuR12、-(CH2)nS02R13、-(CH2)nS03H、-(CH2)nP02R13、-(CH2)nP03H、-C"烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n雜芳基、-(CH2)n雜環(huán)烷基和-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，其中烷基被1-5個選自以下的取代基取代-d-6烷基、氧代基、鹵素、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^COzCls烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基，其中烯烴和-(CH2)n是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代-Cw烷基、氧代基、卣素、-CM烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^COzC^烷基和-(CH2)nC02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、53-<:0211和-(:020:1-6烷基，且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被l-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-d—6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nco2H、-(02)11(:02(:1.6烷基和-((^2)11(:02(:2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d.6烷基。在另一大類實施方案中，每個R^獨(dú)立選自-(CH2)n鹵素、《2-6烯烴-C02R12、-(CH2)nCOR13、-(CH2)nC02R12、-(CH^CXCOMiUr12,-(CH2)nCONR"COR13、-(CH^CCCONRUCCH^COsR12,-(CH2)。C(0)NR1'CH(C02R12)2和-(CH。n雜芳基，其中烯烴和-(CH2)n是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代-C"烷基、氧代基、鹵素、-(^.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nso3H、-(cH2)nco2H、-(0^2)(:02(:1隱6烷基和-((:壓)11(:02(:2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基，且其中雜芳基是未取代的或者被l-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、々6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)ns03H、-(CH2)nc02H、-((^2)1^02(31.6烷基和-(012)11(:02(^6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-oh、-so3h、-0)2:和-(:02(:1-6烷基。在另一大類實施方案中，每個R^獨(dú)立選自卣素、-(32-6烯烴-0)211、-(:(0)(:2.8雜環(huán)烷基、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02d.8烷基、-(CH2)nC02芳基、-(CH2)nC02C2-8雜環(huán)烷基、_(CH2)nCONH2、-(CH2)nCONHd-8烷基、-(CHACONCd-s;^^^,-(。112)11<:0顧(:3-8環(huán)烷基、-(CH2)nCONH芳基、-(CH2)nCONH(CH2V6OH、-(CH2)nCONHC2.8雜芳基、-(CH2)nC(0)麗CH2C02d.8烷基、-(CH2)nC(0)N(Q.8烷基)012<:0211、_(CH2)nC(0)NHCH2c02H、-C(0)NHCH(c02CH2芳基)2、《(0)麗(:映(:02(:1-8烷基)2和-(0^)11雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烯烴、雜芳基和-(CH2)n是未取代的或者被l-8個選自以下的取代基取代-CL6烷基、氧代基、鹵素、-CL6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CCbC^烷基和-(CH2)nC02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02Q.6烷基。在另一大類實施方案中，每個R"獨(dú)立選自C1、-CH-CHC02H、-c(o)嗎啉、-c(o)吡咯烷、-c(o)哌啶、-co2h、《02<:112苯基、-C02CH3、-(CH2)2C02H、—C02四氣p比p南、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CON(CH2CH3)2、-CON(CH3)2、-CONHCH(CH3)2、-CONH環(huán)丙基、-CONH苯基、-C(O)NH環(huán)戊基、-C(0)NH(CH2)wOH、-C(O)NH四氫吡喃、-CONHCH2C02H、-CON(CH3)CH2C02H、-CONHCOC(CH3)3、-C(0)NHCH(C02CH2苯基)2、《(0)!^01((:02012013)2和四唑，其中烷基、烯烴、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基取代基和-(CH2)n是未取代的或者被l-8個選自以下的取代基取代-CL6烷基、氧代基、卣素、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CHAC02CL6烷基和-(CH2)nC02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、畫C02H和-C02d-6烷基。在另一大類實施方案中，每個R1G獨(dú)立選自-(CH2)nOR12、-(CH2)nCOR13、-(CH^COzR^KOWXCONRUR12,其中-(CH2)n是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代-Cw烷基、氧代基、面素、-d_6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CO^烷基和-(卿,02(:2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代閨素、-OH、-S03H、-C02H和-C02Cw烷基。在這一大類的一個小類中，至少一個R"為-(CH2)nC02H。在這一小類的一個大組中，R"為-C02H。在這一大類的另一個小類中，每個R"獨(dú)立選自-OCH3、-C02H、-C02CH3、-C(O)-吡咯烷、-C(O)N(H)環(huán)戊基、-C(0)N(H)CH3、-C(0)N(H)CH2(CH3)2、-C(0)N(H)CH2CH3和-C(0)N(CH2CH3)2，其中烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基取代基是未取代的或者被1-8個選自以下的取代基取代6烷基、氧代基、卣素、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CGbC^烷基和-(CH2)nC02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基。在這一大類的另一個小類中，每個R^獨(dú)立選自-OCH3、-C02H、-C02CH3、-C(O)吡咯烷、-CON(H)CH2(CH3)2、-CON(H)CH2CH3和-CON(CH2CH3)2。在另一大類實施方案中，每個R"和R"獨(dú)立地為氫或R13，或者R"和R12與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR15的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，其中4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、-C"烷基、-C"烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(cH2)nco2H、-((^2)^02(:1_6烷基和-((^2)11(:02(:2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02C1.6烷基。在另一大類實施方案中，每個RU和1112獨(dú)立選自氫、-C^烷基、-(CH2)nOH、-((^2)^3-8環(huán)烷基、-(012)11(:2.8雜環(huán)烷基、-(CH2)n芳基和-(CH2)n雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和-(CH2)n是未取代的或者被1-8個選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-C"烷基、-C"6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^COzC^烷基和畫(CH2)nC02C2國6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基，且其中芳基和雜芳基是未取代的或者被1-8個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-CL6烷基、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CCbCw烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基，或者R"和R^與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、辟u和NR15的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-Cw烷基、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02d.6烷基和-(CH2)nC02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02Cw烷基。在另一大類實施方案中，每個R"和R"獨(dú)立選自氫、-<^_8烷基，-(CH2)nOH、-(CH2)nC3.8環(huán)烷基和-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和-(CH2)n是未取代的或者被l-8個選自以下的取代基取代氧代基、囟素、-C"烷基、-C"烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02d.6烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基，或者R11和R"與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR"的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、囟素、-Q-6坑基、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CCbCw烷基和-(<^12)11(302(:2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被i-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02Cw烷基。在這一大類的一個小類中，R"選自環(huán)戊基、-(CH2)nOH、四氫吡喃，其未被取代或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、畫d-6烷基、-CL6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、57-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CO^^烷基和-((^12)^02(:2.6烯烴。在這一小類的一個大組中，5112選自環(huán)戊基、-(CH2)nOH、四氫吡喃，其未被取代或者被l-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-(CH2)nOH*-(CH2)nC02H。在另一大類實施方案中，每個R13獨(dú)立選自-d_8烷基、-(CH2)nOH、-(012)11(:3.8環(huán)烷基、-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基、-(CH2)n芳基和-(CH2)。雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和-(CH2)n是未取代的或者被1-8個選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-CL6烷基、-d—6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^nCOzC^烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d.6烷基，且其中芳基和雜芳基是未取代的或者被1-8個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-Cw烷基、-d-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(cH2)nco2H、-(012)11(:02(:1.6烷基和-(012)11(:02(:2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02Cw烷基。在這一大類的一個小類中，R"選自哌啶和四氫吡喃，其中哌啶和四氫吡喃是未取代的或者被l-8個選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、《1-6烷基、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02d.6烷基和-(CH2)。C02C2-6烯烴。在這一小類的一個大組中，R13選自哌，定和四氫吡喃，其中哌啶和四氫吡喃是未取代的或者被1-8個選自以下的取代基取代-(CH2)nOH和-(CH2)。CC)2H。在另一大類實施方案中，每個R14獨(dú)立選自烷基、-(CH2)nC3.8環(huán)烷基、-((^2)^2-8雜環(huán)烷基、-(CH2)n芳基和-(CH2)n雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、氧代基、鹵素、-CN、-(CH2)nC02H、-S03H、Cw烷基和d.e烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代卣素、《0^和-80311。在又一大類實施方案中，每個R"獨(dú)立選自(1)-d.6烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-C02H和-SCbH，(2)-(<:112)11(:3-8環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-C02H和-S03H，(3)-(CH2)nC2_8雜環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、氧代基、-Cu6烷基、d-6烷氧基和-(CH2)nC02H,且烷基和烷氣基是未取代的或者被1-5個卣素取代，(4)-(012)11芳基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代-OH、卣素、-CN、-C02H、-S03H、Q-C6烷基和CL6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者4皮1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-C02H和-S03H，和(5)-(CH2)n雜芳基，其未被取代或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、卣素、-CN、-C02H、-S03H、d-6烷基和C^烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-(:0211和-8031^。在另一大類實施方案中，每個R"獨(dú)立選自(1)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、氫、-OH、-C02H和-S03H，和(2)-(0^2)^2-8雜環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、氧代基、-C"烷基、d，6烷氧基和-(CH2)nC02H,且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個卣素取代。在另一大類實施方案中，每個R"獨(dú)立選自氫、-C"烷基、-C3-8環(huán)烷基、-S02R14、-COR14、-C02R14和-C02H,其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH和-(CH2)nC02H。在另一大類實施方案中，R"選自氬、-CF3、-OH、-CN、-C"烷基、-d.e烷氧基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nNR17R18、-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)和苯基，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)和苯基是未取代的或者被一個或多個選自以下的取代基取代Cw烷基、-OH、苯基、CL6烷氧基、-CF3、-CN和鹵素。在這一大類的一個小類中，R"選自氫、-OH、-Cw烷基，其未被取代或者被-OH或苯基取代，和-Cw烷氧基。在這一大類的另一個小類中，R"為氫。在這一大類的另一個小類中，R"為-OH。在另一大類實施方案中，每個m獨(dú)立地為1、2、3或4。在這一大類的一個小類中，m為l或2。在這一大類的另一個小類中，m為1。在這一大類的另一個小類中，m為2。每個n獨(dú)立地為0、1、2或3。在另一大類實施方案中，每個n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。在這一大類的一個小類中，每個n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。在這一大類的一個小類中，n為0、1、或2。在這一大類的另一個小類中，n為0。在這一大類的另一個小類中，n為l。在這一大類的另一個小類中，n為2。在這一大類的另一個小類中，n為3。在這一大類的另一個小類中，n為4。在這一大類的另一個小類中，n為5。在這一大類的另一個小類中，n為6。在另一大類實施方案中，每個p獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在這一大類的一個小類中，p為0。在這一大類的另一個小類中，p為1。在這一大類的另一個小類中，p為2。在另一個實施方案中，式I化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(1)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1樂咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘甲酸，(2)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基H-哌漆基)-i-萘?xí)跛幔?3)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘?xí)跛幔?4)3_(4_{[1_(3-乙氧基苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-(5)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-2-萘?xí)跛幔?6)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1仏咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-2-萘?xí)跛幔?7)1-(7-曱氧基-2-萘基>4-{[1-(3-甲氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-li7-咪唑_4-基]羰基}哌嗓，(8)3-(4-{[1-(3-曱氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-旅。秦基)-2-萘?xí)跛幔?9)2-(4-{[1-(3-曱氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-l//-咪唑-4-基]羰基}-l-哌嗪基)-l-萘?xí)跛釙貂ィ?10)6-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-li7-咪唑-4-基]羰基}-l-哌。秦基)-l-萘?xí)跛幔?11)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1^咪喳-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-W-異丙基-1-萘甲酰胺，(12)1-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}_4_[4-(1-吡咯烷基羰基)-2-萘基]哌溱，(13)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌。秦基)-A^乙基-l-萘甲酰胺，(14)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-旅嗪基HV,w-二乙基-i-萘甲酰胺，(15)1-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}_4_[3_(1_吡咯烷基羰基)-2-萘基]哌嗪，(16)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1界咪唑-4-基]羰基}-1-哌。秦基)-A^V-二乙基-2-萘?xí)貂０罚?17)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌。秦基)-iV-乙基-2-萘甲酰胺，(18)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1仏咪唑-4-基]羰基}-1-61旅"秦基)-iV-異丙基-2-萘?xí)貂０罚?19)3-(4-{[2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-乙氧基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-派溱基)-2-萘甲酸，(20)3-(4-{[1-(3-羥基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌溱基)-l-萘甲酸，(21)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-苯基-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌溱基)-l-萘甲酸，(22)3-(4-{[2-(4-氯苯基)-1-(3-乙氧基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘?xí)跛幔?23)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟_4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-2-萘甲酸，(24)3-(4-{[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌溱基)-1-萘?xí)跛幔?25)3-(4-{[1-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)鄰-曱基苯基)-1//-咪唑4-基]羰基}-1-旅溱基)-1-萘甲酸，(26)3-(4-{[1-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-派。秦基)-2-萘甲酸，(27)3-(4-{[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘?xí)跛幔?28)3-(4-{[1-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑_4_基]羰基}_i_哌溱基)_2-萘甲酸，(29)3-(1-{[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪唑_4-基]羰基}-4_哌啶基)-1-萘甲酸，(30)3-(1-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-4-哌咬基)-1-萘?xí)跛幔?31)3-(1-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}_4-羥基-4-哌^^)-1-萘?xí)跛?。在這一實施方案的一個大類中，式I化合物選自3-(4-{[1-(3-乙氧62基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在這一實施方案的另一大類中，式I化合物選自3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在這一實施方案的另一個大類中，式I化合物選自3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基卜l-哌嗪基)-l-萘甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在這一實施方案的另一個類中，式I化合物選自3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1仏咪唑-4-基]羰基}-1-哌噪基)-1-萘?xí)跛峄蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。在這一實施方案的另一大類中，式I化合物選自3-(4-{[1-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1仏咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一大類實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽為三氟乙酸鹽。在另一大類實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。式I、式ii和式m化合物作為縮膽嚢素受體配體是有效的，作為縮膽嚢素-1受體的選擇性配體則尤其有效。因此，它們可用于治療和/或預(yù)防響應(yīng)縮膽嚢素-l受體調(diào)節(jié)的疾病，例如肥胖癥、糖尿病和肥胖癥相關(guān)疾病。更準(zhǔn)確地講，式I、式II和式III化合物為選擇性縮膽嚢素-1受體(CCK-1R)激動劑，用于治療響應(yīng)縮膽嚢素-1受體活化的疾病，例如肥胖癥、糖尿病以及膽石治療。本發(fā)明的一個方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的響應(yīng)縮膽嚢素-1受體調(diào)節(jié)的障礙、疾病或病癥的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式i、式n或式m化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的肥胖癥、糖尿病或肥胖癥相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述受治療者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的縮膽嚢素-i受體激動劑。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的肥胖癥的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式i、式n或式m化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于減少有需要的受治療者的食物攝取的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式I、式II或式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于增加有需要的受治療者的^fe感的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式I、式II或式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于降低有需要的受治療者的食欲的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式i、式n或式ni化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于延遲有需要的受治療者的胃排空的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式i、式ii或式ni化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的神經(jīng)性貪食癥的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式i、式n或式in化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的糖尿病的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式i、式ii或式in化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的血脂異常的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式i、式n或式m化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的遲發(fā)性運(yùn)動障礙的方法，該方法包括給予所述受治療者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的縮膽嚢素-i受體激動劑。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的肥胖癥相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式i、式n或式m化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述疾病選自過食癥(overeating)、暴食癥(bingeeating)、高血壓、血漿胰島素濃度升高、胰島素抵抗、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠性呼吸暫停、心臟病、異常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、腦卒中、多嚢卵巢病、顱咽管瘤、代謝綜合征、胰島素抵抗綜合征、性功能障礙、生殖功能障礙、不育癥、性腺功能減退癥、多毛癥、肥胖癥相關(guān)胃食管反流、匹克威克綜合征(Pickwickiansyndrome)、炎癥、系統(tǒng)性血管炎、動脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、腰痛、膽嚢疾病、痛風(fēng)、便秘、過敏性腸綜合征、腸易激綜合征、心臟肥大、左心室肥大。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的認(rèn)知缺陷和記憶缺陷(包括治療阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease))的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式I、式II或式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的疼痛的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式I、式II或式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的膽石病(膽石)的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式I、式II或式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的膽嚢炎(膽嚢發(fā)炎)的方法，該方法包括給予受治療者治療或預(yù)防有效量的式i、式n或式m化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及通過給予本發(fā)明的縮膽嚢素-1受體激動劑以及治療或預(yù)防有效量的已知用于治療或預(yù)防所述疾病的其它藥物來聯(lián)合治療或預(yù)防肥胖癥的方法。本發(fā)明還涉及通過給予本發(fā)明的縮膽嚢素-1受體激動劑以及治療或預(yù)防有效量的已知用于治療或預(yù)防所述疾病的其它藥物來聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病的方法。本發(fā)明還涉及通過給予本發(fā)明的縮膽嚢素-1受體激動劑以及治療或預(yù)防有效量的已知用于治療或預(yù)防所述疾病的其它藥物來聯(lián)合治療或預(yù)防肥胖癥相關(guān)疾病的方法。本發(fā)明另一方面提供包含式I、式II或式III化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明又一方面涉及式i、式n或式in化合物在制備用于治療或預(yù)防或抑制有需要的受治療者的由縮膽嚢素-i受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明又一方面涉及本發(fā)明的縮膽嚢素-i激動劑在制備用于治療或預(yù)防或抑制有需要的受治療者的由縮膽嚢素-i受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，其中所述疾病選自肥胖癥、糖尿病和肥胖癥相關(guān)疾病。本發(fā)明又一方面涉及本發(fā)明的縮膽嚢素-i激動劑在制備用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的膽石的藥物中的用途。本發(fā)明又一方面涉及本發(fā)明的縮膽嚢素-i激動劑在制備用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的血脂異常的藥物中的用途。本發(fā)明又一方面涉及本發(fā)明的縮膽嚢素-i激動劑在制備用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的神經(jīng)性貪食癥的藥物中的用途。本發(fā)明又一方面涉及本發(fā)明的縮膽嚢素-i激動劑在制備用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的便秘的藥物中的用途。本發(fā)明又一方面涉及本發(fā)明的縮膽嚢素-i激動劑在制備用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的過敏性腸綜合征的藥物中的用途。本發(fā)明又一方面涉及治療有效量的式i、式ii或式ni的縮膽嚢素-i受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的選自以下的藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療、控制或預(yù)防需要這種治療的受治療者的肥胖癥、糖尿病或肥胖癥相關(guān)疾病的藥物中的用途胰島素增敏劑、胰島素模擬物、磺酰脲、ct-葡糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4(DPP-4或DP-IV)抑制劑、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)激動劑、HMG-輔酶A還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥劑、卩3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y2激動劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CBi受體拮抗劑或逆激動劑、黑色素濃集激素受體拮抗劑、黑皮質(zhì)素4受體激動劑、鈴蟾肽受體亞型3激動劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、PYY、PYY3-36和NK-1拮抗劑。本發(fā)明又一方面涉及治療有效量的式I、式n或式m的縮膽嚢素-i受體激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，以及治療有效量的選自以下的藥物或66其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥、糖尿病或肥胖癥相關(guān)疾病的藥物中的用途胰島素增敏劑、胰島素模擬物、磺酰脲、a-葡糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4抑制劑、胰高血糖素樣肽1激動劑、HMG-輔酶A還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥劑、卩3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y2激動劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CBi受體拮抗劑或逆激動劑、黑色素濃集激素受體拮抗劑、黑皮質(zhì)素4受體激動劑、鈴蟾肽受體亞型3激動劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、PYY、PYY3-36和NK-1拮抗劑，它包含有效量的式I、式II或式III的縮膽嚢素-1受體激動劑和有效量的所述藥物，聯(lián)用或單用。本發(fā)明又一方面涉及含有治療有效量的式I、式n或式III的縮膽嚢素-l受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療有效量的選自以下的藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽的產(chǎn)品，作為同時、單獨(dú)或序貫用于肥胖癥、糖尿病或肥胖癥相關(guān)疾病的組合制劑胰島素增敏劑、胰島素模擬物、磺酰脲、a-葡糖苷酶抑制劑、HMG-輔酶A還原酶抑制劑、5-羥色胺能藥劑、卩3-腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)肽Y1拮抗劑、神經(jīng)肽Y2激動劑、神經(jīng)肽Y5拮抗劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素CBl受體拮抗劑或逆激動劑、黑皮質(zhì)素4受體激動劑、黑色素濃集激素受體拮抗劑、鈴蟾肽受體亞型3激動劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、PYY、PYY3-36和NK-1拮抗劑。式I、式II和式III化合物可以藥盒提供。這類藥盒通常在給藥劑型中含有活性化合物。劑型含有足夠量的活性化合物，以〃便當(dāng)在一天或更多天的療程期間，在固定間隔期(例如一天1、2、3、4、5或6次)給予患者時獲得有益效果。優(yōu)選藥盒裝有說明書的，標(biāo)有用于體重減輕(例如治療肥胖癥)的劑型的用法和規(guī)定時期服用劑型的量。在本申請全文中，下列術(shù)語具有規(guī)定的含義術(shù)語"烷基，，以及具有前綴"烷"的其它基團(tuán)，例如烷氧基、烷?；?，是指可以是直鏈或支鏈構(gòu)型或其組合的標(biāo)明長度的碳鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、l-曱基丙基、2_甲基丙基、叔丁基、正戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、1，2-二甲基丙基、1,1-二曱基丙基、2,2-二曱基丙基、正己基、1-曱基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-曱基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、l，l-二曱基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二曱基丁基、2,2-二曱基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、1-曱基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、l-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1,1-二曱基戊基、1,2-二曱基戊基、1，3-二曱基戊基、1,4-二曱基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二曱基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、4，4-二曱基戊基、l-曱基-l-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、l-乙基-2-曱基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1,1-二乙基丙基、正辛基、正壬基，等等。術(shù)語"烯基"是指含有至少一個碳-碳雙鍵并可以是直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、l-丙烯基、2-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基，等等。術(shù)語"炔基，，是指含有至少一個碳-碳三鍵并可以是直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-l-戊炔基、2-庚炔基，等等。術(shù)語"烷氧基，，是指含有至少一個醚鍵并可以是直鏈或支鏈或其組合的標(biāo)明長度的烷基鏈。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、l-丁氧基、2-丁氧基、曱基甲氧基、甲基乙氧基、甲基-l-丙氧基、甲基-2-丙氧基、乙基-2-甲氧基、乙基-l-曱氧基，等等。術(shù)語"卣素"包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語"d-4烷基亞氨基"是指CwC(-NH)-。術(shù)語"芳基"包括僅含有碳原子的單芳環(huán)或雙芳環(huán)。芳基的實例包括苯基和萘基。術(shù)語"雜芳基"包括含有l(wèi)-4個選自氮、氧和硫雜原子的單芳環(huán)68和雙芳環(huán)。其實例包括但不限于吡咬基、呋喃基、p塞吩基、吡p各基、瞎唑基、瘞唑基、三唑基、三"秦基、四唑基、p塞二唑基、咪唑基、異嚼唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧咬基、吡。秦基、峻，秦基、喹啉基、異會啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲咮基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，等等。在本發(fā)明的一個實施方案中，雜芳基選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、瞎唑基、噻唑基、三唑基、三溱基、四哇基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、異嗨唑基、異噻唑基、嚼p塞唑基(oxathiazolyl)、嘧咬基、他漆基、噠嗓基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基和苯并螺唑基。雙環(huán)雜芳環(huán)包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并噁唑、異*啉、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、苯并異二唑(benzisodiazole)、三哇并嘧咬和5，6,7,8-四氳喹啉。術(shù)語"環(huán)烷基"包括4叉含有石灰原子的非芳族單環(huán)或非芳族雙環(huán)。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指包括含有l(wèi)-4個選自氮、氧和硫雜原子的非芳族雜環(huán)。雜環(huán)烷基的實施包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、哌啶、嗎啉、硫代碼啉、吡咯烷、咪唑烷、四氫呋喃、哌嗪、l-硫雜-4-氮雜-環(huán)己烷。術(shù)語"5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)"是指5元或6元芳族雜環(huán)或稠合芳族雙環(huán)，可含有l(wèi)-3個選自氮、氧和硫的雜原子，包括但不限于呋喃基、噻吩基、異嗨唑基、吡咬基、嘧咬基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。某些以上定義的術(shù)語中在上式中出現(xiàn)時可能不止一次，在這種情況下，各個術(shù)語彼此獨(dú)立定義；因此例如，NI^I^可表示NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3，等等。術(shù)語"受治療者"是指哺乳動物。一個實施方案的術(shù)語"哺乳動物"為"人，，，所述人或為男性或為女性。本發(fā)明化合物還用于治療或預(yù)防貓和狗的肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病。因此，術(shù)語"哺乳動物，，包括陪伴動物，例如貓和狗。術(shù)語"有需要的哺乳動物，，是指需要治療或預(yù)防的哺乳動物，由研究人員、獸醫(yī)、主治醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生確定。術(shù)語"組合物"，如藥物組合物中的組合物，是指包括包含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及直接或間接從任何兩種或多種成分組合、復(fù)合或聚合，或者從一種或多種成分解離，或者從一種或多種成分的其它反應(yīng)類型或相互反應(yīng)而產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過使本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合而制成的任何組合物。所謂縮膽嚢素受體"激動劑"是指可以與縮膽嚢素受體相互作用，并引發(fā)藥理學(xué)反應(yīng)或生物化學(xué)反應(yīng)特征的縮膽嚢素受體活化的內(nèi)源物質(zhì)或藥物物質(zhì)或化合物。本發(fā)明化合物的"激動劑"性質(zhì)按下述功能測定法進(jìn)行測定。術(shù)語"結(jié)合親和性"是指化合物/藥物與生物學(xué)靶標(biāo)結(jié)合的能力，在本發(fā)明的情況下，是指式i、式n和式m化合物與縮膽嚢素受體結(jié)合的能力。對于本發(fā)明化合物的結(jié)合親和性按下述結(jié)合測定法進(jìn)行測定，用ICso表示。"功效，，是指不同激動劑即使當(dāng)占據(jù)相同數(shù)目的受體并具有相同親和性時所產(chǎn)生的相對反應(yīng)強(qiáng)度。功效具有描述反應(yīng)量的性質(zhì)?；衔锏男再|(zhì)可以分成兩類，即引起化合物與受體締合的性質(zhì)(結(jié)合親和性)和產(chǎn)生刺激的性質(zhì)(功效)。術(shù)語"功效"用來表征由激動劑引起的最大反應(yīng)的水平。不是所有的受體激動劑都能夠引起相同的最大反應(yīng)水平。最大反應(yīng)取決于受體偶聯(lián)的效率，也就是說，由藥物結(jié)合到受體的反應(yīng)級聯(lián)從而導(dǎo)致所需生物效應(yīng)的效率。功能活性用ECso表示，特定濃度下的本發(fā)明化合物的"激動劑功效"用下述功能測定法進(jìn)行測定。本發(fā)明的CCK1R活性和選擇性激動劑的IC5Q5500nM，優(yōu)選IC50<100nM,更優(yōu)選IC5o<10nM，最優(yōu)選IC5Q<1nM，而選擇性優(yōu)于CCK2R的至少100倍，優(yōu)選>1000倍。本發(fā)明的CCK1R活性和選擇性激動劑的EC5。5500nM，優(yōu)選EC5Q<100nM,更優(yōu)選ECso〈10nM，最優(yōu)選EC5?！磍nM,而選擇性優(yōu)于CCK2R的至少IOO倍，優(yōu)選>1000倍。式I、式II和式III化合物，可含有一個或多個不對稱中心或手性中心，可以不同的立體異構(gòu)體存在，例如外消旋體和外消旋混合物、單一對映體、對映體混合物、各個非對映體和非對映體混合物。具有用于治療本文所述疾病的性質(zhì)的本發(fā)明中間體和化合物及其混合物的所有立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物和非對映體混合物，或者是用于制備具有這種性質(zhì)的化合物的中間體，都構(gòu)成本發(fā)明的一部分。一般而言，一個對映體可能比另一個對映體具有更強(qiáng)的生物活性。釆用標(biāo)準(zhǔn)條件，例如拆分或手性色i普法，可隨后將外消旋混合物分離成各個對映體?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，根據(jù)理化差異，例如采用旋光固定相的手性色譜法和/或分級結(jié)晶，從適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⒎菍τ丑w混合物分離成其各個非對映異構(gòu)體?？赏ㄟ^結(jié)晶產(chǎn)物或衍生化的結(jié)晶中間體的X射線晶體學(xué)，必要時，用含有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑，來確定絕對的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)?？赏ㄟ^采用手性HPLC柱，以及通過與適當(dāng)?shù)男饣衔?例如手性助劑，例如手性醇或Mosher酰氯)反應(yīng)，將對映體混合物轉(zhuǎn)變成非對映體混合物，分離出非對映異構(gòu)體后，將各個非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成(例如水解)相應(yīng)的純對映體，從而分離出對映體?；蛘?，可采用已知絕對構(gòu)型的光學(xué)純原料或試劑通過立體有擇合成，獲得通式i、n和m化合物的任何立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括式i、式ii和式m化合物的所有這類異構(gòu)體，包括雙鍵的E和Z幾何異構(gòu)體及其混合物。因此，許多本發(fā)明的化合物及其中間體具有互變異構(gòu)現(xiàn)象，因此在某些情況下可存在不同的互變異構(gòu)體。術(shù)語"互變體"或"互變異構(gòu)體"是指通過低能障是可互相轉(zhuǎn)化的不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變體(亦稱質(zhì)子移變互變體)71包括通過質(zhì)子遷移的互變，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。質(zhì)子互變體的具體實例是咪唑部分，其中氫可以在環(huán)氮之間遷移。價互變體包括通過一些結(jié)合電子改組的互變。所有這類互變異構(gòu)體(例如所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式)都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。以本文任何結(jié)構(gòu)式描述的任何特定的互變異構(gòu)體并不局限于有關(guān)的形式，而是代表了整批互變體。本發(fā)明還包括與式(I)化合物或其中間體相同的同位素標(biāo)記的化合物，只是一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常天然存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子取代?？梢該降奖景l(fā)明中間體或化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如分別為211、3H、"C、13C、"C、13N、15N、150、170、180、31P、32P、35S、18F、123I、1251和36(^1。本發(fā)明的化合物、其前藥及含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物和所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物均落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如用31^和"C標(biāo)記的化合物)可用于化合物和/或底物組織分布測定法。含氚(即3印和碳-14(即"C)同位素是特別優(yōu)選的，因其易于制備并易檢出。此外，用較重的同位素例如氘(即2H)取代可提供由于代謝穩(wěn)定性(例如體內(nèi)半衰期延長或劑量需要降低)較高所致的某些治療優(yōu)勢，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素(例如150、13N、"C和"F)用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究以檢查底物受體占據(jù)情況。一般可以根據(jù)本文流程和/或?qū)嵤├兴_方法的類似方法，通過用同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑，來制備同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物和中間體可以非溶劑化形式存在，以及與溶劑(例如水、乙醇、異丙醇等)一起以溶劑化形式存在，溶劑化形式和非溶劑化形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于本發(fā)明方法方面的溶劑合物應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受的溶劑。應(yīng)當(dāng)了解的是，本發(fā)明的化合物包括本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的水合物、溶劑合物、多晶型物、晶體、含水晶體和非晶形式。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無毒i威或酸(包括無初誠或有初》喊和無機(jī)酸或有機(jī)酸)制備的鹽。由無枳減得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鉤鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽，等等。特別優(yōu)選的為銨鹽、釣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿得到的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽，取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、iV，W-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基_嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、海巴胺、異丙胺、賴氨酸、曱基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚氨樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、TEA、三曱胺、三丙胺、氨丁三醇，等等。如果式I、式ii和式m化合物為堿性，則可由藥學(xué)上可接受的包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的無毒酸來制備鹽。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、曱酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲M酸、三氟乙酸，等等。特別優(yōu)選的為檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。應(yīng)當(dāng)理解的是，如本文中所使用的一樣，提及式i、式n和式m化合物時意味著還包括藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽和三氟乙酸鹽。式i、式n和式ni化合物是縮膽嚢素受體配體，因此可用于治療、控制或預(yù)防響應(yīng)一種或多種縮膽嚢素受體調(diào)節(jié)的疾病、障礙或病癥。具體地講，式i、式n和式m化合物起縮膽嚢素-i受體激動劑的作用而用于治療、控制或預(yù)防響應(yīng)縮膽嚢素-i受體活化的疾病、障礙或病癥。這類疾病、障礙或病癥包括但不限于肥胖癥(通過減少食物攝取、降低食欲、提高代謝率、增加飽感、減輕嗜糖癖、減少胃排空)、糖尿病(通過提高葡萄糖耐量、降低胰島素抵抗)、神經(jīng)性貪食癥和相關(guān)進(jìn)73食障礙、血脂異常、高血壓、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、膽石、膽石病、膽嚢炎、膽嚢疾病、睡眠性呼吸暫停、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、神經(jīng)癥、過敏性腸綜合征、腸易激綜合征、便秘、疼痛、神經(jīng)保護(hù)及認(rèn)知和記憶提高，包括治療阿爾茨海默病。這些疾病、病癥和障礙還包括非肥胖性體重超重情況和正常體重情況，其中需要控制或管理體重以避免發(fā)生肥胖或體重超重情況或維持健康體重。本發(fā)明的化合物和組合物用于治療或預(yù)防與食物攝取過量有關(guān)的疾病，例如肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病。本文的肥胖癥可以由任4可原因造成，不論是遺傳還是環(huán)境原因。本文的肥胖癥相關(guān)疾病與肥胖癥有關(guān)，或由肥胖癥《1起或造成。肥胖癥相關(guān)疾病的實例包括過食癥、暴食癥、神經(jīng)性貪食癥、高血壓、2型糖尿病、血漿胰島素濃度升高、高胰島素血癥、胰島素抵抗、葡萄糖耐量異常、血脂異常、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠性呼吸暫停、膽石病、膽嚢炎、膽石、痛風(fēng)、膽嚢疾病、異常心律和心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛、猝死、腦卒中、代謝綜合征、心理障礙(抑郁癥、進(jìn)食障礙、體重困擾和自尊水平低下)以及顯示出代謝活性降低或靜息能量消耗(占無脂肪總質(zhì)量的百分比)降低的其它病理病癥，例如患急性成淋巴細(xì)胞白血病的兒童。此外，肥胖癥相關(guān)疾病的實例有性功能障礙、生殖功能障礙，例如多嚢卵巢病、不育癥、男性性腺功能減退癥和女性多毛癥；胃腸蠕動病癥，例如肥胖癥相關(guān)胃食管反流；呼吸疾病，例如肥胖癥-肺換氣不足綜合征(匹克威克綜合征)；心血管疾??；炎癥，例如系統(tǒng)性血管炎；動界W更化；高膽固醇血癥；高尿酸血癥；腰痛；膽嚢疾病；痛風(fēng)和腎癌。另外，本發(fā)明的化合物用于治療其中需要減輕體重或減少食物攝取的任何病癥。另外，本發(fā)明的化合物用于治療其中需要^:高認(rèn)知和記憶的任何病癥，例如阿爾茨海默病。本發(fā)明的組合物還用于降低肥胖癥繼發(fā)性后果的風(fēng)險，例如降低左心室肥大的風(fēng)險。因此，本發(fā)明提供治療或預(yù)防動物的由CCK-1受體激動劑調(diào)節(jié)的這類疾病、病癥和/或障礙的方法，該方法包括給予有這種治療需要的動物式i、式ii或式m化合物，特別是其治療或預(yù)防有效量。包括在式I、II和III中的一些激動劑，相對于縮膽嚢素-2受體CCK-2R(亦稱CCK-B受體)而言，對縮膽嚢素-1受體(CCK-1R)具有較高的選擇性親和力，這使得它們尤其用于預(yù)防和治療肥胖癥、糖尿病和肥胖癥相關(guān)疾病。本發(fā)明的化合物對CCK-1受體的選擇性是對CCK-2受體的選擇性的至少500倍以上。術(shù)語"代謝綜合征"，亦稱X綜合征，由美國國家膽固醇教育計戈'J專家'J、纟且(NationalCholesterolEducationProgramExpertPanel)在只寸成人高膽固醇血檢測、評價和治療的第三次報告(ATP-ni)中進(jìn)行了定義(E.S.Ford等，JAMA,第287(3)巻，2002年1月16日，第356-359頁)。簡單來說，如果某人具備了下列癥狀中的三種以上，則將其定義為患有代謝綜合征的人腹部肥胖、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇、高血壓和高空腹血糖。在ATP-Ill中對這些癥狀的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了定義。本文所用術(shù)語"糖尿病，，，包括胰島素依賴型糖尿病(即IDDM，亦稱I型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(即NIDDM，亦稱II型糖尿病)。I型糖尿病，即胰島素依賴型糖尿病是胰島素完全缺乏的結(jié)果，胰島素是調(diào)節(jié)糖利用的激素。II型糖尿病，即非胰島素依賴型糖尿病(即非胰島素依賴型糖尿病)，常常發(fā)生在正?；蛏踔烈葝u素水平升高情況下，似乎是組織不能對胰島章作出適當(dāng)反應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)II型糖尿病患者也患有肥胖癥。本發(fā)明的組合物用于治療I型糖尿病和II型糖尿病。所述組合物對于治療II型糖尿病尤其有效。本發(fā)明的化合物或組合產(chǎn)品還用于治療和/或預(yù)防妊娠糖尿病。糖尿病的治療是指給予本發(fā)明的化合物或組合產(chǎn)品以治療糖尿病。治療的一個結(jié)果可降〗氐患有葡萄糖水平升高的受治療者的葡萄糖水平。治療的另一個結(jié)果可改善血糖控制。治療的另一個結(jié)果可降低患有胰島素水平升高的受治療者的胰島素水平。治療的另一個結(jié)果可降低患有血漿甘油三酯升高的受治療者的血漿甘油三酯。治療的另一個結(jié)果可降低患有高LDL膽固醇水平的受治療者的LDL膽固醇。治療的另一個結(jié)果可增加患有低HDL膽固醇水平的受治療者的HDL膽固醇。另一個結(jié)果可降低有需要的受治療者的LDL/HDL之比。治療的另一個結(jié)果可增強(qiáng)胰島素敏感性。治療的另一個結(jié)果可提高患有葡萄糖耐量異常的受治療者的葡萄糖耐量。治療的另一個結(jié)果可降低患有胰島素抵抗或胰島素水平升高的受治療者的胰島素抵抗。另一個結(jié)果可降低患有甘油三酯升高的受治療者的甘油三酯。又一個結(jié)果可改善LDL膽固醇、非HDL膽固醇、甘油三酯、HDL膽固醇或其它脂質(zhì)分析物特征。糖尿病的預(yù)防是指給予本發(fā)明的化合物或組合產(chǎn)品以防止有糖尿病風(fēng)險的受治療者發(fā)生糖尿病。"肥胖癥，，是其中身體脂肪過剩的一種疾病。肥胖癥的可操作性定義根據(jù)的是體重指數(shù)(BodyMassIndex,BMI)，按照體重除以身高(米)的平方(kg/m勺計算。"肥胖癥"是指非健康受治療者的體重指數(shù)(BMI)230kg/m2的疾病，或者患有至少一種共發(fā)病的受治療者的BMI三27kg/n^的疾病。"肥胖受治療者"是體重指數(shù)(BMI)^30kg/ir^的非健康受治療者或者BMI227kg/m2的患有至少一種共發(fā)病的受治療者。"有肥胖癥風(fēng)險的受治療者，，是指BMI等于25kg/mM旦小于30kg/m2的非健康受治療者或者BMI等于25kg/mM旦小于27kg/m2的患有至少一種共發(fā)病的受治療者。在亞洲，與肥胖癥相關(guān)的風(fēng)險增加發(fā)生在較低的體重指數(shù)(BMI)。在亞洲國家，包括日本，"肥胖癥，'是指BMI225kg/m2的受治療者患有至少一種肥胖誘發(fā)的共發(fā)病或肥胖癥相關(guān)共發(fā)病的疾病，該病需要減輕體重，或者可通過減輕體重而得到改善。在亞洲國家，包括日本，"肥胖受治療者"是指BMI^25kg/m2的患有至少一種肥胖誘發(fā)的共發(fā)病或肥胖癥相關(guān)共發(fā)病、需要減輕體重或者可通過減輕體重而得到改善的受治療者。在亞太地區(qū)，"有肥胖癥風(fēng)險的受治療者"是BMI大于23kg/n^但小于25kg/n^的受治療者。本文所用術(shù)語"肥胖癥"是指包括所有上述定義的肥胖癥。肥胖癥誘發(fā)的共發(fā)病或肥胖癥相關(guān)共發(fā)病包括但不限于糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病-n型(2)、葡萄糖耐量受損、空腹血糖受損、胰島素抵抗綜合征、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥、痛風(fēng)、冠狀動脈疾病、心肌梗死、心絞痛、睡眠性呼吸暫停綜合征、匹克威克綜合征、脂肪肝、腦梗塞、腦血栓形成、一過性缺血發(fā)作、矯形障礙(orthopedicdisorder)、變形性關(guān)節(jié)炎、腰痛、月經(jīng)病和不育癥。共發(fā)病特別包括高血壓、高脂血癥、血脂異常、葡萄糖耐量異常、心血管疾病、睡眠性呼吸暫停、糖尿病和其它肥胖癥相關(guān)疾病。治療肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病是指給予受治療者本發(fā)明的化合物或組合產(chǎn)品以降低或保持肥胖受治療者的體重。治療的一個結(jié)果是相對于臨給予本發(fā)明的化合物或組合產(chǎn)品之前的受治療者體重，可降低肥胖受治療者的體重。治療的另一個結(jié)果可預(yù)防由之前節(jié)食、鍛煉或藥物療法而導(dǎo)致的體重減輕后的體重反彈。治療的另一個結(jié)果可減少肥胖癥相關(guān)疾病的發(fā)生和/或降低肥胖癥相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度。該治療可適當(dāng)引起受治療者食物或熱量攝入的減少，包括減少總食物攝取，或減少特定飲食成分(例如糖或脂肪)攝入；和/或抑制營養(yǎng)吸收；和/或抑制代謝率降低，以及減輕有需要的受治療者的體重。治療還可引起代謝率改變，例如增加代謝率而不是抑制代謝率降低，或者除抑制代謝率降低以外，還增加代謝率；和/或使通常由體重減輕引起的代謝抗性最低。預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病是指給予本發(fā)明的化合物或組合產(chǎn)品減輕或維持有肥胖癥風(fēng)險的受治療者的體重。預(yù)防的一個結(jié)果是相對于臨給予本發(fā)明的化合物或組合產(chǎn)品之前的受治療者體重，可降低有肥胖癥風(fēng)險的受治療者的體重。另一個預(yù)防的結(jié)果可防止之前由節(jié)食、鍛煉或藥物療法引起的體重減輕后的體重反彈。如果在發(fā)生肥胖癥之前對有肥胖癥風(fēng)險的受治療者進(jìn)行治療，則另一個預(yù)防的結(jié)果可以防止肥胖癥發(fā)生。如果在肥胖癥發(fā)生之前對有肥胖癥風(fēng)險的受治療者進(jìn)行治療，則另一個預(yù)防的結(jié)果可減少^<胖癥相關(guān)疾病的發(fā)生和/或肥胖癥相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度。此外，如果治療開始在已經(jīng)肥胖的受治療者中進(jìn)行，則該治療可以預(yù)防肥胖癥相關(guān)疾病的發(fā)生、a或嚴(yán)重程度，肥胖癥相關(guān)疾病例如但不限于動》:M更化、n型糖尿病、多嚢卵巢病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和膽石病。術(shù)語化合物的"給予"和/或"給予"化合物應(yīng)理解為是指將本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥提供給需要治療的受治療者。為了治療或預(yù)防的受治療者治療有效量的化合物而進(jìn)行的。按照本發(fā)明的方法，通過使用眾所周知的風(fēng)險因素來確定預(yù)防性給藥的需要。本文所用術(shù)語"治療有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、主治醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生確定的活性化合物在組織、系統(tǒng)、受治療者、哺乳動物或人中；I起生物反應(yīng)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，所述反應(yīng)包括緩和待治療疾病的癥狀。本發(fā)明的新的治療方法用于本領(lǐng)域技術(shù)人員所知疾病。本文所用術(shù)語"預(yù)防有效量，，是指由研究人員、獸醫(yī)、主治醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生確定的活性化合物在組織、系統(tǒng)、受治療者、哺乳動物或人中引起生物反應(yīng)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，以防止有肥胖癥或所述疾病風(fēng)險的受治療者發(fā)生該病的量。治療有效量或預(yù)防有效量，或各個化合物的劑量由主治醫(yī)師在最終分析后確定，但是取決于例如待治療的確切疾病、疾病的嚴(yán)重程度和患者所患的其它疾病或病癥、所選擇的給藥途徑、患者可能同時需要的其它藥物和治療以及醫(yī)師判斷的其它因素。給藥和劑量范圍可以采用任何合適的給藥途徑以便為受治療者或哺乳動物(尤其是人)提供有效劑量的本發(fā)明化合物。例如可以采用口服、直腸、局部、胃腸外、目艮、經(jīng)肺、經(jīng)鼻等。劑型包括片劑、含片、M劑、混懸劑、溶液劑、膠嚢劑、乳膏劑、軟膏劑、氣霧劑等。優(yōu)選經(jīng)口服或局部給予式i、式n或式m化合物。所使用的有效劑量的活性成分可根據(jù)所采用的具體化合物、給藥78方式、待治療的疾病和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。這類劑量可由本領(lǐng)域4支術(shù)人員加以確定。當(dāng)治療伴有糖尿病和/或高血糖癥的肥胖癥，或僅肥胖癥時，如果按每千克動物體重約0.001毫克至約50毫克的日劑量給予式I、式II或式III化合物，則一般可獲得令人滿意的結(jié)果，優(yōu)選以單劑量或一曰2-6次的分劑量，或者以緩釋形式給予。以70kg成人為例，總曰劑量一般為約0.07毫克至約3500毫克。可以調(diào)整這個劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。當(dāng)治療糖尿病和/或高血糖癥以及式I、式II或式III化合物是有益的其它疾病或障礙時，如果按每千克動物體重約0.001毫克至約50毫克的日劑量給予本發(fā)明的化合物時，一般可獲得令人滿意的結(jié)果，優(yōu)選以單劑量或一日2-6次的分劑量，或以緩釋形式給予。以70kg成人為例，總?cè)談┝恳话銥榧s0.07毫克至約3500毫克?？梢哉{(diào)整這個劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。當(dāng)治療血脂異常、神經(jīng)性貪食癥和膽石時，如果按每千克動物體重約0.001亳克至約50毫克的日劑量給予式i、式n或式ni化合物，則可獲得令人滿意的結(jié)果，優(yōu)選以單劑量或一日2-6次的分劑量，或以緩釋形式給予。以70kg成人為例，總?cè)談┝恳话銥榧s0.07毫克至約3500毫克?？梢哉{(diào)整這個劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。在使用口服組合物的情況下，合適的劑量范圍為例如每天式I、式II或式III化合物約0.01mg/天至約1500mg/天，優(yōu)選約0.1mg/天至約600mg/天，更優(yōu)選約0.1mg/天至約100mg/天。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以片劑形式提供，片劑含有O.Ol-l，OOOmg，優(yōu)選O.Ol毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1毫克、2.5毫克、5毫克、IO毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、40毫克、50毫克、100毫克、250毫克、500毫克、600毫克、750毫克、1000毫克、1250毫克或1500毫克的活性成分，視待治療的患者對癥調(diào)整劑量。對于其中使用鼻內(nèi)給藥的組合物的用法，可以使用鼻內(nèi)給藥的包含0.001-10%(重量)的式i、式n或式m化合物的溶液劑或混懸劑的鼻內(nèi)劑型，這些是可79接受的鼻內(nèi)劑型。對于其中使用靜脈內(nèi)給藥的組合物的用法，合適的劑量范圍為每天每千克體重約0.001mg至約50mg、優(yōu)選0.01mg至約50mg、更優(yōu)選O.lmg至10mg的式I、式II或式III化合物?？梢哉{(diào)整這個劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。在某些情況下，使用這些限制以外的劑量可能是必需的。對于治療眼病，可以使用用于眼部給藥的包含0.001-1%(重量)的式I、式II或式III化合物的溶液劑或混懸劑的眼藥制劑，這些是可接受的眼藥劑型。本發(fā)明化合物的預(yù)防或治療劑量的數(shù)值必將根據(jù)所采用的具體化合物、給藥方式、待治療的疾病和待治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。還將根據(jù)每位患者的年齡、體重和反應(yīng)而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定該劑量。式i、式n或式m化合物可與用于治療/預(yù)防/抑制或改善疾病或病癥的其它藥物聯(lián)用，而式i、式n和式m化合物對于所述疾病或病癥是有益的。這類其它的藥物可通過其常用途徑和用量，與式i、式n或式m化合物同時或序貫給予。如果式i、式n或式m化合物與一種或多種其它的藥物同時使用時，則優(yōu)選除式i化合物以外還含有這類其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除式i、式n或式m化合物以外還含有一種或多種活性成分的藥物組合物。可與式i、式n和式in化合物組合，用于治療或預(yù)防肥胖癥和/或糖尿病，單獨(dú)給予或以同一藥物組合物給予的其它活性成分的實例包括但不限于(a)胰島素增敏劑，包括(i)PPAR拮抗劑，例如格列酮類(glitazones)(例如環(huán)格列酮(ciglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、恩格歹。酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)(MCC-555)、吡格列酮(pioglitazone)、羅才各歹寸酮(rosiglitazone)、曲格歹寸酮(troglitazone)、tularik、BRL49653、CLX-0921、5隱BTZD)、GW-0207、LG-100641和LY匿300512,等等)及公開于WO97/10813、WO97/27857、WO97/28115、WO97/28137和WO97/27847的化合物；(iii)雙胍類(biguanides)，例如二曱雙胍(metformin)和苯乙雙胍(phenformin);(b)胰島素或胰島素模擬物，例如biota、LP-IOO、novarapid、地特胰島素(insulindetemir)、賴脯胰島素(insulinlispro)、甘精胰島素(insulinglargine)、胰島素鋅混懸液(insulinzincsuspension)(人胰島素鋅混懸液(lente)和長效胰島素鋅混懸液(ultralente))、賴脯胰島素(Lys-Proinsulin)、GLP-1(73-7)(胰島素調(diào)理素(insulintropin))和GLP-1(7-36)-NH2);(c)磺酰脲類，例如醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、才各列本脲(glibenclamide)、才各列吡漆(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)和甲^P黃丁脲(toIbutamide);(d)cc-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖(acarbose)、adiposine、卡格列波糖(camiglibose)、乙才各列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏才各列波糖(voglibose)、普^立米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、萃4也丁(trestatin)、淀粉酶抑肽(tendamistate)、CKD-711、MDL-25，637、MDL-73,945和MOR14,等等；(e)降膽固醇藥，例如(i)HMG-輔酶A還原酶抑制劑(阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普4戈他汀(pravastatin),利^U也汀(rivastatin)、羅蘇4戈他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和其它他汀類(statins)),(ii)膽汁酸吸收劑/螯合劑，例如消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol),交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、降脂樹脂2號(Colestid)、LoCholest,等等，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)增殖體激活蛋白受體a激動劑(proliferator-activaterreceptoraagonist),例如非諾貝酸(fenofibricacid)衍生物(吉非貝齊(gemfibrozil)、氟貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)和苯扎貝特(benzafibrate))，(v)膽固醇吸收抑制劑例如甾烷醇酯(stanolesters)、(3-谷甾醇(beta-sitosterol)、甾醇糖苷類(sterolglycosides)例如替奎安(tiqueside)和吖丁咬酮(azetidinones)例如依澤麥布(ezetimibe)等等，和(?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT))抑制劑例如阿伐麥布(avasimibe)，和亞油甲節(jié)胺(meli麵ide),(vi)抗氧化劑，例如普羅布考(probucol)，(vii)維生素E,和(viii)擬曱狀腺素藥；(f)PPARa激動劑例如千氯貝特(beclofibrate)、苯扎貝特、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、氯貝丁酯、依托貝特(etofibmte)、非諾貝特和吉非貝齊和其它貝酸衍生物(fibricacidderivatives)，例如安妥明(Atromid)、諾衡(Lopid⑧)和Tricor⑧等、及PPARa激動劑，見Glaxo的WO97/36579;(g)PPARS激動劑，例如W097/28149中所公開的化合物；(h)PPARa/S激動劑，例如莫格列扎(muraglitazar),及US6,414，002中所公開的化合物；(i)戒煙藥，例如煙》威激動劑或部分煙堿激動劑例如伐尼克蘭(varenicline)、或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、或證實有戒除煙草消費(fèi)輔助功效的其它活性成分；例如抗抑郁藥例如安非他酮(bupr叩ion)、多塞平(doxepine)、ornortriptyline;或抗焦慮藥例如丁螺環(huán)酮(buspirone)或可樂定(clonidine)，和(j)抗肥胖癥藥，例如(l)生長激素促分泌素、生長激素促分泌素受體激動劑/拮抗劑，例如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424，391、L-692,429和L-163,255,以及例如美國專利號5,536,716和6,358,951、美國專利申請?zhí)?002/049196和2002/022637和PCT申請?zhí)朩O01/56592和WO02/32888中所公開的化合物；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑；(3)大麻素受體配體，例如大麻素CBi受體拮抗劑或逆激動劑，例如利莫納班(rimonabant)(SanofiSynthelabo)、AMT-251、及SR國14778和SR141716A(SanofiSynthelabo)、SLV-319(Solvay)、BAY65-2520(Bayer)、以及美國專利號5,532,237、4,973,587、5,013,837、5，081，122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、PCT申請?zhí)朩O96/33159、W098/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO02/076949、WO03/007887、WO04/048317、WO05/000809和EPO申請?zhí)朎P-658546、EP-656354、EP-576357中所公開的化合物；(4)抗月巴胖癥S-羥色胺能藥(anti-obesityserotonergicagents),例如芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬特明(phentermine)和西布曲明(sibutramine);(5)卩3_腎上腺素受體激動劑，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君(Trecadrinev)、ZenecaD7114、SR59119A及例如美國專利申請?zhí)?,705,515和US5,451,677以及PCT專利公布號WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO01/74782和WO02/32897中所公開的化合物；(6)胰脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(orlistat)(賽尼可(Xenica1⑧))、曲通WR1339(TritonWR1339)、RHC80267、尼泊司他丁(lipstatin)、四氫尼泊司他丁、茶皂苷(teasaponin)、石粦酸二乙基傘形酯(diethylumbelliferylphosphate),以及PCT申請?zhí)朩O01/77094中所公開的化合物；(7)神經(jīng)肽Yl拮抗劑，例如BIBP3226、J-l15814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、以及美國專利號6,001,836和PCT專利申請公布號WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中所公開的化合物；(8)神經(jīng)肽Y5拮抗劑，例如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD扁160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF隱104，及美國專利號6,057,335、6,043,246、6,140,354、6，166，038、6,180,653、6,191,160、6,313,298、6,335,345、6,337,332、6,326,375、6,329,395、836,340,683、6,388,077、6,462,053、6,649,624和6,723，847中所公開的化合物，所述文獻(xiàn)通過引用全文結(jié)合到本文中；歐洲專利號EP-01010691和EP-01044970及PCT國際專利申請公布號WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/24768、WO98/25907、WO98/25908、WO98/27063、WO98/47505、WO98/40356、WO99/15516、WO99/27965、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/22592、WO0248152、WO02/49648、WO02/094825、WO03/014083、WO03/10191、WO03/092889、WO04/002986和WO04/031175中所公開的化合物；(9)黑色素濃集激素(MCH)受體拮抗劑，例如WO01/21577和WO01/21169中所公開的化合物；(10)黑色素濃集激素1受體(MCH1R)拮抗劑，例如T-226296(Takeda)，及PCT專利申請?zhí)朩O01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027,以及日本專利申請?zhí)朖P13226269和JP2004-139909中所公開的化合物；(1l)黑色素濃集激素2受體(MCH2R)激動劑/拮抗劑；(12)食欲肽-1受體拮抗劑例如SB-334867-A,以及PCT專利申請?zhí)朩O01/96302、WO01/68609、WO02/51232和WO02/51838中所公開的化合物；(13)5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)和舍曲林(sertraline)，以及美國專利申請?zhí)?,365,633及PCT專利申請?zhí)朩O01/27060和WO01/162341中所公開的化合物；(14)黑皮質(zhì)素激動劑，例如美拉諾坦II(Melanotan11)、CHI爆036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Mela,)、CHIR86036(Chiron)、PT-141和PT-14(Palatin);(15)其它MC4R(黑皮質(zhì)素4受體)激動劑，例如美國專利號6,410,548、6,294,534、6,350,760、6,458,790、6,472,398、6,376,509和6,818,658;美國專利公布號US2002/0137664、US2003/0236262、US2004/009751、US2004/0092501和PCT申請?zhí)朩O99/64002、WO00〃4679、WO01/70708、WO01/70337、WO01〃4844、WO01/91752、WO01/991752、WO02/15909、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/067869、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO02/11715、WO02/12166、WO02/12178、WO03/007949、WO03/009847、WO04/024720、WO04/078716、WO04/078717、WO04/087159、WO04/089307和WO05/009950中所公開的化合物；(16)5HT-2激動劑；(17)5HT2C(5-羥色胺受體2C)激動劑，例如BVT933、DPCA37215、WAY161503、R-1065,及美國專利號3,914,250和PCT申請?zhí)朩O02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中所公開的化合物；(18)甘丙肽拮抗劑；(19)CCK激動劑；(20)其它CCK-1(縮膽嚢素-A)激動劑，例如AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131,以及美國專利號5,739,106中所公開的化合物；(21)GLP-1激動劑；P2)促腎上腺皮質(zhì)素釋放素激動劑；(B)組胺受體-3(H3)調(diào)節(jié)劑；(24)組胺受體-3(H3)拮抗劑/逆激動劑，例如噻普酰胺(thioperamide)、N-(4-戊烯基)氨基曱酸3-(lH-咪唑-4-基)丙酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和PCT申請?zhí)朩O02/15905所描述和公開的化合物，以及0-[3-(111-咪峻-4-基)丙醇]-氨基曱酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie,55:349-55(2000))、含有哌啶的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.等，Pharmazie,56:927-32(2001))、二苯曱酮衍生物和相關(guān)化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))、取代的N-苯基氨基曱酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55:83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.等,J.Med.Chem..43:3335-43(2000));(25)(3-幾基類固醇脫氫酶-1抑制劑((3-HSD-l);26)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如茶-威85(theophylline)、己酉同可可》咸(pentoxifylline)、4L普司特(zaprinast)、西i也那非(sildenafil)、氨力農(nóng)(amrinone)、米力農(nóng)(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、羅利普令(rolipram)和西洛司特(cilomilast);(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑；(28)NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如GW320659、地昔帕明(despiramine)、他舒普侖(talsupram)和諾米芬辛(nomifensine);(29)生長素釋放肽受體拮抗劑，例如PCT申請?zhí)朩O01/87335和WO02/08250中所公開的化合物；(30)瘦蛋白，包括重組人瘦蛋白(PEG-OB，HoffmanLaRoche)和重組甲碌u氨酰人瘦蛋白(Amgen);(31)瘦蛋白衍生物，例如美國專利號5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和PCT國際公布號WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中所公開的化合物；(32)BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動劑,例如[D-Phe6,卩-Alall，Phel3，Nlel4]Bn(6-14)和[D-Phe6,Phel3]Bn(6-13)丙酰胺和公開于Pept.Sci.2002年8月;8(8):461-7的化合物；(33)CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)，例如GI-181771(Glaxo畫SmithKline)、SR146131(SanofiSynthelabo)、butabindide、PD170,292和PD149164(Pfizer);(34)CNTF衍生物，例如axokine(Regeneron)，和PCT申請?zhí)朩O94/09134、WO98/22128和WO99/43813中所公開的化合物；(35)單胺重攝取抑制劑，例如西布曲明，以及美國專利號4,746,680、4,806,570和5,436,272、美國專利公布號2002/0006964、PCT申請?zhí)朩O01/27068和WO01/62341中所公開的化合物；(36)UCP-l(解偶聯(lián)蛋白-l)激活劑、UCP-2激活劑或UCP-3激活劑，例如植烷酸、4-[(￡)-2-(5,6，7，8-四氫-5,5,8,8-四曱基-2-萘基)-1-丙烯基]苯曱酸(TTNPB)、視黃酸，及PCT專利申請?zhí)朩O99/00123中所公開的化合物；(37)曱狀腺激素卩激動劑，例如KB-2611(KaroBioBMS)，及PCT申請?zhí)朩O02/15845和曰本專利申請?zhí)朖P2000256190中所公開的化合物；(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑，例如淺藍(lán)菌素(Cerulenin)和C75;(39)DGAT1(二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶l)抑制劑；(40)DGAT2(二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑；(41)ACC2(乙酰輔酶A羧化酶-2)抑制劑；(42)糖皮質(zhì)素拮抗劑；(43)?；萍に?，例如油酰雄酮，參見delMar-Grasa,M.等，ObesityResearch,9:202-9(2001);(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如異亮氨酸雙噻唑烷(isoleucinethiazo腿e)、纈氨酸雙p比咯烷(valinepyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC誦2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444和西格列汀(sitagliptin)及美國專利號US6,699,871(該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中)和國際專利申請?zhí)朩O03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中所公開的化合物；(46)二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(47)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(48)磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(49)二曱雙胍(格華止(Glucophage⑧))；(50)托吡酯(Topiramate)(Topimax);(50)肽YY、PYY3-36、肽YY類似物、衍生物和片段例如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak,D.A.等,Dig.Dis.Sci.44(3):643-48(1999))和US5,026,685、US5,604,203、US5,574,010、US5,696,093、US5,936,092、US6,046,162、US6，046,167、US6,093,692、US6,225,445、U.S5,604,203、US4,002,531、US4,179,337、US5,122,614、US5,349,052、US5,552,520、US6,127,355、WO95/06058、WO98/32466、WO03/026591、WO03/057235、WO03/027637和WO2004/066966中所公開的化合物，所述文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中；(51)神經(jīng)肽Y2(NPY2)受體激動劑如NPY3-36、N-乙酰基[Leu(28,31)]NPY24-36、TASP-V和環(huán)-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)畫pNPY;(52)神經(jīng)肽Y4(NPY4)激動劑例如胰肽(PP),參見Batterham等，J.Clin.Endocrinol.Metab.88:3989-3992(2003)，和其它Y4激動劑例如1229U91;(54)環(huán)加氧酶-2抑制劑，例如艾托考昔(etoricoxib)、塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、巾自瑞考昔(parecoxib)、，米考昔(himiracoxib)、BMS347070、替拉考昔(timcoxib)或JTE522、ABT963、CS502和GW406381及其藥學(xué)上可接受的鹽；(55)神經(jīng)肽Yl(NPY1)拮抗劑，例如BIBP3226、J隱l15814、BIBO3304、LY隱357897、CP-671906、GI-264879A和美國專利號6,001,836和PCT申請?zhí)朩O96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/856卯、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中所公開的化合物；(56)阿片樣物質(zhì)拮抗劑，例如納美芬(nalmefene)(Revex)、3-曱氧基納曲酮(methoxynaltrexone)、纟內(nèi)》各酮(naloxone)、纟內(nèi)曲酉同(naltrexone)及PCT申請?zhí)朩O00/21509中所公開的化合物；(57)ll卩HSD曙l(ll-卩羥基類固醇脫氬酶l型)抑制劑，例如BVT3498、BVT2733，WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092、美國專利號US6,730,690和美國公布號US2004-0133011中所公開的化合物，所述文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中；(58)阿米雷司(aminorex);(59)安非氯醛(aminorex);(60)苯丙胺(amphetamine);(61)芐非他明(benzphetamine);(62)對氯苯丁胺(chlorphentermine);(63)氯芐雷司(clobenzorex);(64)氯福雷司(cloforex);(65)氯氨雷司(clominorex);(66)氯特胺(clortermine);(67)cyclexedrine;(68)右苯丙胺(dextroamphetamine);(69)diphemethoxidine,(70)N-乙基苯丙胺；(71)芬布酯(fenbutrazate);(72)非尼雷司(fenisorex);(7"芬普雷司(fenproporex);(74)氟多雷司(fludorex);(75)氟氨雷司(fluminorex);(76)糠基甲基苯丙胺(furfUrylmethylamphetamine);(77)左苯丙胺(levamfetamine);(78)左法哌酯(levophacetoperane);(79)美芬雷司(mefenorex);(80)曱胺苯丙酮(metamfepramone);(81)去氧麻黃石成(methamphetamine);(82)去甲偽麻黃堿(norpseudoephedrine);(83)噴托雷司(pentorex);(84)苯曱曲秦(phendimetrazine);(85)芬美曲秦(phenmetrazine);(86)匹西雷司(pidlorex);(87)phytopharm57;(88)唑尼沙胺(zonisamide),(89)神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U及其類似物或衍生物，(90)泌酸調(diào)節(jié)肽(oxyntomodulin)及其類似物或衍生物；(91)神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑(NK-1拮抗劑)，例如以88下文獻(xiàn)所公開的化合物美國專利號5,162,339、5,232,929、5，242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5，496，833和5,637,699;PCT國際專利申請公布號WO90/05525、鶴5729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04046、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、,97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702、和97/49710;和(92)Qnexa。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體化合物包括辛伐他汀、美伐他汀(mevastatin)、依澤麥布、阿托伐他汀、西格列汀、二曱雙胍、西布曲明、奧利司他、Qnexa、托吡酯、納曲酮、安非他酮(bupriopion)、芬特明和氯沙坦(losartan)、氯沙坦與氫氯p塞喚(hydrochlorothiazide)。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體的CB1拮抗劑/逆激動劑包括WO03/077847中所公開的化合物，包括#-[3-(4-氯苯基)-20$>苯基-1(5)-曱基丙基]-2-(4-三氟曱基-2-嘧啶基氧基)-2-曱基丙酰胺、iV-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-曱基丙基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶基氧基)-2-曱基丙酰胺、A43-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-l-甲基丙基]-2-(5-三氟甲89基-2-吡啶基氧基)-2-曱基丙酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；以及WO05/000809中所公開的化合物，包括下列化合物3-{1-[雙(4-氯苯基)曱基]氮雜環(huán)丁烷-3-亞基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二曱基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-曱基丙-2-醇、3-((SH4-氯苯基M3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-l-基)曱基)苯曱腈、3-((S)-(4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-l-基}甲基)苯甲腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二曱基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}曱基)苯曱腈、3-((18)-1-{1-[(8)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)曱基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(18)-2-氟-1-[3-氟-5-(411-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)曱基〗苯曱腈和5-((l氯苯基)p-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-l氟-t曱基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}曱基)噻吩-3-曱腈及其藥學(xué)上可接受的鹽；以及3-[(5>(4-氯苯基)(3-{(15)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4,5-二氬-1，3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)曱基]苯曱腈、3-[(6>(4-氯苯基)(3-{(15>2-氟-1-[3-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-l-基)甲基]苯曱腈、3-[(。-(3-{(1>5>1-[3-(5-氨基-1,3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]苯曱腈、3--2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]苯曱腈、3-[(5>(3-{(15)-1-[3-(5-氨基-1，3,4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(4-氰基苯基)曱基]苯曱腈、3-[(5)-(4-氰基苯基)(3-{(15>2-氟-1-[3-氟-5-(1，3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-l-基)曱基]苯曱腈、3-[(5)-(4-氯苯基)(3-{05)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，2,4-噁二唑-3-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]苯曱腈、3-[(15>1-(1-{(5>(4-氰基苯基)[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-曱基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5_氟苯曱腈、5-(3-{1-[1-(二苯曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-曱基丙基}-5-氟苯基)-l仏四唑、5-(3-{1-[1-(二苯曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-l-曱基-liZ-四哇、5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2-氟-2-曱基丙基)-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-曱基-2^四唑-5-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)曱基]苯曱腈、3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-曱基-1//-四唑-5-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]苯甲腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5_(1-曱基-1//-四唑-5-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]苯曱腈、3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2//-四唑-5-基)苯基]-2-曱基丙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]苯曱腈、5-{3-[(5)-{3-[(15>1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(4-氯苯基)曱基]苯基}-1,3,4-噁二唑-2(3^)-酮、3-[(15>1-(1-{(5>(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氫-1,3，4-噁二唑-2-基)苯基]曱基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-曱基丙基]-5-氟苯曱腈、3-[(15>1-(1-{(5)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]曱基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-曱基丙基]-5-氟苯甲腈、3-[(1。-1-(1-{(6>(4-氰基苯基)[3-(1，3,4-噁二唑-2-基)苯基]曱基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-曱基丙基]-5-氟苯甲腈、3-[(15>1-(1-{(5>(4-氯苯基)[3-(1，3,4-噁二唑-2-基)苯基]曱基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-曱基丙基]-5-氟苯甲腈、3-((15>1-{1-[(5>[3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)曱基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-曱基丙基)-5-氟苯甲腈、3-((l1S>l-{l-[(1SH3-(5-氨基-l,3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-2-氟-2-曱基丙基)-5-氟苯曱腈、3-[(1)$>1-(1-{(5)-(4-氰基苯基)[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苯甲腈、3-[(16>1-(1-{(^-(4-氯苯基)[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]曱基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)畫2-氟-2-曱基丙基]-5-氟苯曱腈、5-[3-((5>(4畫氯苯基){3-[(15)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}曱基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3//)-酮、5-[3-((5>(4-氯苯基){3-[(15>1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基1氮雜環(huán)丁烷-1-基}曱基)苯基]-13，4-噁二唑-2(3//)-酮、4-{(5>{3-[(15>1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]曱基}-苯甲腈及其藥學(xué)上可接受的鹽。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體的NPY5拮抗劑包括3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[異苯并呋喃-l(3H),4，-哌啶]-l，-曱酰胺、3-氧代-N-(7-三氟曱基吡啶并[:3,2-b]吡啶-2-基)螺-[異苯并吹喃-l(3H),4，-哌啶H，-曱酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[異苯并呋喃-l(3H),4，-哌咬]-r-甲酰胺、反式-3，-氧代-N-(5-苯基-2-嘧咬基)螺[環(huán)己烷-l,l，(3，H)-異苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3，-氧代-N-[l-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[環(huán)己烷-l，r(3，H)-異苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡喚基)螺[4-氮雜異-苯并呋喃-l(3H),l，-環(huán)己烷]-4，-甲酰胺、反式-1^-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯并呋喃-1(3印,1，-環(huán)己烷]-4，-曱酰胺、反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧咬基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯并呋喃-l(3H)，l，-環(huán)己烷]-4，-曱酰胺、反式^-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮雜異苯并呋喃-l(3H),l，-環(huán)己烷]-4，-曱酰胺、反式-3-氧代-N-(l-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮雜異苯并呋喃-l(3H),l，-環(huán)己烷]-4，-曱酰胺、反式-N-[l-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-l(3H),l，-環(huán)己烷]-4，-曱酰胺、反式-3-氧代-N-(l-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮雜異苯并呋喃-l(3H)，l，-環(huán)己烷]-4，-曱酰胺、反式-3-氧代-N-(2-苯基-l,2，3-三唑-4-基)螺[6-氮雜異苯并呋喃-l(3H)，l，-環(huán)己烷]-4，-曱酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體的ACC-1/2抑制劑包括l'-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l/f-四唑-5-基)螺[苯并二氫吡喃-2,4'-哌咬]-4-酮、新戊酸(5-{1'-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氫吡喃-2，4'-哌啶]-6-基}-2//-四唑-2-基)曱酯、5-{1'-[(8-環(huán)丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氫吡喃-2,4'-哌啶]-6-基}煙酸、1'-(8-曱氧基-4-嗎啉-4-基-2-萘?xí)貂；?-6-(1//-四唑-5-基)螺[苯并二氫吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮和1'-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1//-四唑-5-基)螺[苯并二氫吡喃-2,4'-哌咬]-4-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽和酉旨。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體的MCH1R拮抗劑化合物包括1-{4-[(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟苯基)氧基]吡啶-2(1/7)-酮、4-[(4-氟爺基)氧基]-1-{4-[(1-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(177)-酮、l-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)曱氧基]吡啶-2(1/7)-酮、4-[(5-氯吡啶-2-基)曱氧基]-1-{4-[(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1/7)-酮、4-[(5-氯吡啶-2-基)曱氧基]-1-{4-[(1-丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1//)-酮和4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-(4-{[(25>1-乙基氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡啶-2(1/^)-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體的DP-IV抑制劑選自7-[(3R)-3-氨基一4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；鵠-3-(三氟曱基)-5，6,7,8-四氫-l,2，4-三唑并[4,3-a]吡溱。式I化合物與7-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁?；鵠-3-(三氟曱基)-5,6，7,8-四氫-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪及其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)用特別有益。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體的H3(組胺H3)拮抗劑/逆激動劑包括WO05/077905中所公開的化合物，包括:3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[2,3-d]-嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-曱基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-乙基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-l-基]丙氧基)苯基)p比啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-曱基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}_2，5-二曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-曱基-5-三氟曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-5-曱氧基-2-曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}_5-氟-2-曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-氟-2-曱基-4(3印-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基〉-6-曱氧基-2-曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基)-6-氟-2-曱基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基卜8-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、3-{4-[(1-環(huán)戊基-4-哌啶基)氧基]苯基〉-2-曱基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氧基]苯基)-6-氟-2-曱基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、3-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-曱氧基-2-曱基-3-(4-[3-(l-哌啶基)丙氧基]苯基〉吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-甲氧基-2-曱基-3-(4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯基〉吡啶并[3,4-d]嘧啶4(3H)-酮、2,5-二曱基-3-(4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯基〉-4(3H)-喹唑啉酮、2-曱基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3印-喹唑啉酮、5-氟-2-曱基-3-(4-[3-(l-哌啶基)丙氧基]苯基卜4(3H)-喹唑啉酮、6-曱氧基-2-曱基-3-(4-[3-(l-哌啶基)丙氧基]苯基卜4(3H)-喹唑啉酮、5-曱氧基-2-曱基-3-(4-{3-[(38)-3-甲基哌啶-l-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、7-曱氧基-2-甲基-3-(4-P-[(3S)-3-曱基哌啶-l-基]丙氧基)苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-曱基-3-(4-{3-[(38)_3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮、5-氟-2-曱基-3-(4-{3-[(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、2-甲基-3-(4-P-[(2R)-l曱基吡咯烷-l-基]丙氧基〉苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、6-曱氧基-2-曱基-3-(4-{3-[(211)-2-曱基p比咯烷-l-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、6-曱氧基-2-曱基-3-(4-{3-[(2S)-2-曱基吡咯烷-1-基]丙氧基}笨基)-4(3H)-喹唑啉酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體的CCK1R激動劑包括3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘?xí)跛帷?-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1樂咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗓基)-1-萘?xí)跛帷?-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑—4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘?xí)跛帷?-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘?xí)跛岷?-(4-{[1-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌。秦基)_i_萘甲酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的具體的MC4R激動劑包括1)(55>1'-{[(37,4及)-1-叔丁基-3-(2,3,4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-曱基-5-[1-曱基-1-(1-曱基-1//-1,2，4-三唑-5-基)乙基]-5//-螺[呋喃并[3，4-6]吡啶-7,4'-哌。定];2)(5i)-l'-([(3/，4i)-l-叔丁基-3-(2,3,4-三氟苯基)-哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-曱基-1//-1,2，4-三唑-5-基)乙基]-5//-螺[呋喃并[3，4-6]吡啶-7，4'-哌啶];3)2-(1'-{[(3&4^)-1-叔丁基-4-(2,4畫二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2畫甲基罷螺[呋喃并[3，4-6]吡啶-7,4'-哌啶]-5-基)曙2-曱基丙腈；4)1'-{[(3&4i)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-曱基-5-[1-曱基-1-(1-甲基-1//-1，2,4-三唑-5-基)乙基]-5//-螺[呋喃并[3,4-6]吡啶-7,4'-哌啶];5)7V"-[(3^4A)-3-((3-氯-2-曱基-5-[l-曱基-l-(l-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-基)乙基]-1'//,5//-螺[呋喃并-[3，4-6]吡啶-7,4，-哌啶]-1'-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯基)-環(huán)戊基]-叢曱基四氫-2//-吡喃-4-胺；6)2-[3-氯-1'-({(1凡2"-2-(2,4-二氟苯基)-4-[曱基(四氫-2//-吡喃-4-基)氨基]-環(huán)戊基}-羰基)-2-曱基-577-螺[呋喃并[3,4-6]吡啶-7，4'-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙腈及其藥學(xué)上可接受的鹽。再有，神經(jīng)激肽-l(NK-l)受體拮抗劑可有利地與本發(fā)明的化合物聯(lián)用。本領(lǐng)域?qū)τ糜诒景l(fā)明的NK-1受體拮抗劑進(jìn)行了充分描述。用于本發(fā)明的具體的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑包括(士)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟曱氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺、2-(R)-(1-(11)-(3,5-雙(三氟曱基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-l//，4i/-l,2，4-三唑并)曱基)嗎啉、阿瑞吡坦(aprepitant)、CJ17493、GW597599、GW679769、R673、R067319、R1124、R1204、SSR146977、SSR240600、T-2328和T2763或其藥學(xué)上可接受的鹽?？膳c式I、式II和式III化合物聯(lián)用的其它抗肥胖癥藥的實例參見"Patentfocusonnewanti-obesityagents(焦點(diǎn)集中于新的抗月巴胖癥藥的專利)，，，Exp.Opin.Ther.Patents,10:819-831(2000);"Novelanti-obesitydrugs(新的抗月巴胖癥藥物)"，Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1317-1326(2000)和"Recentadvancesinfeedingsuppressingagents:95potentialtherapeuticstrategyforthetreatmentofobesity(抑制進(jìn)食藥物的最新進(jìn)展肥胖癥治療的有效治療策略)，，，Exp.Opin.Ther.Patents,11:1677-1692(2001)。神經(jīng)肽Y在肥胖癥中的作用參見Exp.Opin.Invest.D聽,9:1327-1346(2000)。大麻素受體配體有關(guān)論述則參見Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1553-1571(2000)。本發(fā)明還包括給予含有CCK-1R配體或激動劑以及第二活性成分的單一藥物劑型，以及以其單獨(dú)的藥物劑型給予各個活性劑。如果使用單獨(dú)的劑型，則組合物各個成分可以在大致相同的時間(即同時)給予，或者在給予組合物的其它成分之前或之后分別按錯開的時間(即序貫)給予。因此，應(yīng)當(dāng)清楚本發(fā)明包括了所有這些同時治療或交替治療，并因此來解釋術(shù)語"給藥，，和"給予"。按這些不同方式的給藥可適于本發(fā)明的組合物，只要CCK-1R配體或激動劑與第二活性成分聯(lián)用能在基本同一時間在患者體內(nèi)實現(xiàn)有益的藥物作用。當(dāng)各活性成分基本在同一時間維持在目標(biāo)血液濃度水平時，便可優(yōu)選獲得這種有益效果。優(yōu)選CCK-1R配體或激動劑與第二活性成分聯(lián)用按一天一次的給藥方案同時共同給予；然而，本文還包括不同的給藥方案，例如CCK-1R配體或激動劑一天一次，第二活性成分每天一次、兩次或多次，或者CCK-1R配體或激動劑一天三次，第二活性成分每天一次、兩次或多次。由CCK-IR配體或激動劑和第二活性成分組成的單一口服劑型是優(yōu)選的。單劑量制劑可為患者提供便利，這尤其對于可能需要多次給藥的糖尿病或肥胖癥患者是非常重要的考慮事項?？梢詥为?dú)給予與本發(fā)明化合物聯(lián)用的化合物，因此本發(fā)明還涉及將單獨(dú)的藥物組合物組合裝入藥盒的形式。本發(fā)明的藥盒包括兩種單獨(dú)的藥物組合物第一單位劑型包含預(yù)防或治療有效量的縮膽嚢素-l受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯及第一單位劑型中的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，第二單位劑型包含預(yù)防或治療有效量的第二活性成分或藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯及第二單位劑型中的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。在一個實施方案中，該藥盒還包括容器。96這類藥盒尤其適于遞送固體口服劑型，例如片劑或膠嚢劑。該藥盒優(yōu)選包括多種單位劑量。該藥盒可包括卡片，卡片上標(biāo)明按其既定使用順序的劑量。該藥盒的一個實例為"泡罩包裝"。泡罩包裝為包裝行業(yè)所熟知，并廣泛用于包裝藥物單位劑型。如有需要，可為記憶提供輔助，例如以數(shù)字、字母或其它記號或用日歷卡，標(biāo)明治療時間表中可以給予劑量的天數(shù)或時間。本發(fā)明另一方面才是供藥物組合物，該組合物包含式I、式II或式m化合物作為活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，還可含有藥學(xué)上可接受的載體和任選其它治療成分。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸(包括無機(jī)堿或無機(jī)酸及有機(jī)堿或有機(jī)酸)制成的鹽。本發(fā)明的組合物包括適于口服、直腸、局部、胃腸夕卜(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、眼(ocular/ophthalmic)、經(jīng)肺(經(jīng)鼻或口腔吸入)、或經(jīng)鼻給藥的組合物，盡管在任何指定情況下最合適的途徑將取決于待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及活性成分的性質(zhì)。該組合物可方便地呈單位劑型，并可通過制藥領(lǐng)域眾所周知的方法制備。在實際運(yùn)用中，式i、式n或式ni化合物可按照常規(guī)制藥技術(shù)作為活性成分與藥物載體混合成為均勻混合物。所述載體可呈多種多樣的形式，這取決于所需給藥的制劑形式，例如口服或胃腸夕卜(包括靜脈內(nèi))形式。在制備用于口服劑型的組合物時，可以采用任何常用的藥物介質(zhì)或載體，在口服液體制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)的情況下，藥物介質(zhì)例如水、乙二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；在口服固體制劑(例如散劑、硬質(zhì)膠嚢劑、軟質(zhì)膠嚢劑和片劑)的情況下，載體例如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，其中固體口服制劑優(yōu)于液體制劑。片劑和膠嚢劑由于易于給藥，所以代表了典型的口服劑量單位劑型，在這種情況下通常采用固體藥物載體。如有需要，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)水溶液或非水溶液技術(shù)進(jìn)行包衣。該組合物和制劑應(yīng)含有至少0.1%的活性化合物?；钚曰衔镌谶@些組合物中的百分比當(dāng)然可以改變，可方便地在約2%至約60%(重量單位)之間。這些治療有益的組合物中的活性化合物的量是可達(dá)到有效劑量的量。活性化合物還可作為例如液體滴劑或噴霧劑經(jīng)鼻內(nèi)給藥。片劑、丸劑、膠嚢劑等還可含有粘合劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)劑量單位劑型為膠嚢劑時，除上述類型的材料以外，還可含有液體載體，例如脂肪油。各種其它的材料作為包衣材料或為改進(jìn)劑量單位的外觀而存在。例如，片劑可用紫膠、糖或兩者包衣。糖漿劑或酏劑除活性成分以外，還可含有蔗糖作為甜味劑、對羥基苯曱酸曱酯和對羥基苯曱酸丙酯作為防腐劑、染料和調(diào)味料，例如櫻桃味或橙味調(diào)味料。還可以經(jīng)胃腸外給予式I、式n或式III化合物?？梢栽谶m于與表面活性劑(例如羥丙基纖維素)混合的水中制備這些活性化合物的溶液劑或混懸劑。還可在油中的甘油、液體聚乙二醇類及其混合物中制備分散體。在一般的保存和使用條件下，這些制劑含有防止孩t生物生長的防腐劑。適于注射用的藥物形式包括無菌水溶液劑或分散體和用于臨用時配制的無菌注射用溶液劑或分散體的無菌粉針劑。在所有情況下，這些劑型都必須是無菌的，流動性必須達(dá)到易于注射的程度。在制造和保存條件下必須是穩(wěn)定的，并且必須保持免受微生物(例如細(xì)菌和真菌)的污染作用。載體可為溶劑或分散介質(zhì)，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油。可按照以下流程和實施例的方法，采用合適的原料，來制備本發(fā)明的式I、式II和式III化合物，通過下面的具體實施例作進(jìn)一步說明。此外，通過應(yīng)用本文所述方法，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可容易地制備本發(fā)明要求保護(hù)的其它化合物。然而，實施例中所示化合物不得解釋為構(gòu)成被視作本發(fā)明的僅有的種類。實施例進(jìn)一步說明制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的是，下列制備方法的條件和過程的已知變化可用來制備這些化合物。本發(fā)明的化合物一般以其藥學(xué)上可接受的鹽(例如前述鹽)的形式分離出來。可通過用合適的堿(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀水溶液)中和，將釋放出的胺游離堿萃取到有機(jī)溶劑中后通過蒸發(fā)，從而形成分離的鹽的相應(yīng)游離胺堿。按這種方式分離的胺游離堿可通過加入合適的酸而溶于有機(jī)溶劑，隨后蒸發(fā)、析出或結(jié)晶，從而進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其它藥學(xué)上可接受的鹽。所有的溫度均為攝氏度，除非另有說明。質(zhì)語(MS)通過電噴霧離子質(zhì)譜法測量。術(shù)語"標(biāo)準(zhǔn)肽偶合反應(yīng)條件"是指在催化劑(例如HOBT)存在下，在惰性溶劑(例如二氯曱烷)中采用酸活化劑(例如EDC、DCC和BOP)使羧酸與胺偶聯(lián)。文獻(xiàn)中大量記載了促進(jìn)所需反應(yīng)并使不良反應(yīng)減到最小的胺和羧酸官能團(tuán)保護(hù)基的使用。脫去保護(hù)基所需條件可參見標(biāo)準(zhǔn)教科書例如Greene，T.和Wuts,P.G.M.,iVo&criveC7raw;^/"Og聽'c加fc&，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,NY,1991。CBZ和BOC是有機(jī)合成中常用的保護(hù)基，其脫保護(hù)條件為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。例如，可在貴金屬或其氧化物(例如4巴/活性碳)存在下，在質(zhì)子溶劑(例如曱醇或乙醇)中通過催化氫化脫去CBZ。在由于其它潛在反應(yīng)官能團(tuán)存在而不利于催化氫化反應(yīng)時，還可通過用溴化氫的乙酸溶液處理，或用TFA和二曱基硫醚的混合物處理，來脫去CBZ基團(tuán)。脫BOC保護(hù)基用強(qiáng)酸(例如三氟乙酸、鹽酸或氯化氫氣體)在二氯曱烷、曱醇或乙酸乙酯等溶劑中進(jìn)行。用于描述本發(fā)明化合物制備的縮寫詞:Ac為乙?；?，BOC(Boc)為叔丁氧基羰基，BOP為六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基三(二曱氨基)-憐，Bn為千基，Bu為丁基，calc.或calc，d為計算(值)，celite為Celite硅藻土，CBZ(Cbz)為節(jié)氧基羰基，c-hex為環(huán)己基，c-pen為環(huán)戊基，c-pro為環(huán)丙基，DCC為二環(huán)己基碳二亞胺，DEAD為偶氮二曱酸二乙酯，DIEA為二異丙基乙胺，DMAP為4-二曱氨基吡啶，DMF為A^V-二曱基曱酰胺，dppf為l,l，-雙(二苯膦基)二茂鐵，EDC為1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亞胺，叫為當(dāng)量，ES-MS和ESI-MS為電噴霧離子質(zhì)譜法，Et為乙基，EtOAc為乙酸乙酯，g為克，h或hr為小時，HATU為六氟磷酸CK7-氮雜苯并三唑-l-基)-A^VW,AP-四甲基脲輸，HMPA為六曱基磷酰胺，HOAc為乙酸，HOAT為l-羥基-7-氮雜苯并三唑，HOBt或HOBT為1-羥基苯并三唑，HPLC為高效液相色譜法，LC/MS或LC-MASS為液相色譜質(zhì)譜法，LDA為二異丙基氨基鋰，CCK-xR為縮膽嚢素受體(x為數(shù)字)，L為升，Me為曱基，MeOH為曱醇，MF為分子式，min為分鐘，mg為毫克，mL為毫升，mmol為毫摩爾，MPLC為中壓液相色譜法，MS為質(zhì)譜，Ms為曱磺酰基，MTBE為叔丁基曱基醚，NaHMDS為六曱基二硅基氨基鈉，NaOtBu為叔丁醇鈉，NMM為iV-曱基嗎啉，NMO為7V-曱基嗎啉-iV-氧化物，OTf為三氟曱磺酰基，Pd2(dba)3為三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0),Ph為苯基，Phe為苯基丙氨酸，Pr為丙基，iPr為異丙基，prep.為制備型，PyBOP為六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷-轔，PyBrop為六氟磷酸溴_三_吡咯烷_1_基_轔，r.t.或rt為室溫，SCFC02S為超臨界液體二氧化碳，TBAF為四丁基氟化銨，TEA或Et3N為三乙胺，Tf為三氟甲磺酸基(triflate/trifluoromethanesulfonate)，TFA為三氟乙酸，THF為四氫呋喃，TIPS為三異丙基甲硅烷基，TBDS為叔丁基二曱基曱硅烷基，TBDPS為叔丁基二苯基曱硅烷基，TLC為薄層色譜法。反應(yīng)流程l-6表示用于本發(fā)明的式I、式n和式m化合物合成中的方法。所有取代基如上定義，除非另有說明。作為本發(fā)明主題的新的式i、式ii和式m化合物的合成可通過若干相似路線中的一條或多條來完成?？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)偶合條件，隨后通過附加修飾，由二芳基咪唑羧酰胺類(例如式V的這類化合物)和取代的旅嗓(例如VI)來制備本發(fā)明的化合物。這些中間體的制備見下列流程，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R^如上定義。100<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>式L中間體在文獻(xiàn)中有記載或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法制備。文獻(xiàn)中所述的一條路線(J.H.M.Lange等，J！C/zem.2005，M,1823和I.K.Khanna等，《/■CTzem.1997，40,1634)見流程l。式1_和式1_中間體，這是市售產(chǎn)品或文獻(xiàn)中有記載，用堿例如雙(三曱基甲硅烷基)氨基鉀處理，得到二芳基脒2。在堿(例如碳酸氫鈉)存在下，在溶劑(例如2-丙醇、1,4-二噁烷或四氫呋喃)中，將脒i與溴丙酮酸曱酯或溴丙酮酸乙酯一起加熱處理，得到咪唑4。該酯隨后用例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解，得到酸Y。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>中間體YL是市售產(chǎn)品，文獻(xiàn)中有記載，或者可按流程2中所示方法由中間體i和i制備。中間體i是市售產(chǎn)品或者文獻(xiàn)中有記載，其中L為合適的氮保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基(Boc)、節(jié)氧基羰基(Cbz)或三苯曱基(Tr)。中間體L是市售產(chǎn)品，文獻(xiàn)中有記載，或者方便地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的各種方法制備，其中Y為C1、Br、I或三氟曱磺酸基?？梢园凑找韵挛墨I(xiàn)所述方法，在堿(例如叔丁醇鈉、磷酸鉀或碳酸銫)存在下，在溶劑(例如曱苯、1，4-二嚼烷或AT，AT-二曱基曱酰胺)中，將i和i與催化量的鈀源和三取代膦一起加熱來制備中間體2:J.P.Wolfe等，Ozew.2000,65，1144和J.P.Wolfe等，《/C/zew.2000，65,1158。偶合后，然后脫去2_的保護(hù)基，例如在Boc的情況下，用例如三氟乙酸或氯化氫的曱醇溶液，得到所需的胺中間體VIa。流程2Et3N,甲苯，或Pd2(dba)3,曱苯NaOt-Bu,PR3,△R9乂y^-(R脫保護(hù)V^^Or^pr、N^V^d。、-^J^^(RAj^(R1°)m例如，TFA/CH2Cl2，對于P=BocHN^\J"\R9或HBr,HOAc,對于p:cbzR9^中間體VIb在文獻(xiàn)中有記載或者可按流程3所示方法由中間體8和2_制備。中間體l便于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法由下述文獻(xiàn)中記載的前體化合物制備K.Duffy等，JMW.Ozem.2001,3730-3745,其中SiR3為任何合適的基于硅的醇保護(hù)基，例如三異丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基或叔丁基二苯基曱硅烷基。中間體i是市售產(chǎn)品或文獻(xiàn)中有記載，其中P為合適的氮保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)或三苯曱基(Tr)?？墒紫韧ㄟ^溴g與例如仲丁基鋰或叔丁基鋰的金屬轉(zhuǎn)移作用，然后在溶劑(例如1，4-二噁烷、己烷或四氫呋喃)中，用酮2_與有機(jī)鋰中間體偶合，來制備中間體m。偶合后，再在溶劑(例如四氬呋喃)中，用例如四丁基氟化銨脫去且的硅保護(hù)基，得到ii。接著在兩步順序中，將中間體il轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸11,首先通過在溶劑(例如二氯甲烷與吡啶)中采用例如戴斯.馬丁過硤烷(Dess-Martinperiodinane)試劑，使中間體1L氧化成醛12，其次，在溶劑(例如叔丁基醇與磷酸二氬鈉)中，用次氯酸鈉處理，并加入2-曱基-2-丁烯以緩沖溶液，使醛12_氧化成酸11。在采用例如三曱基曱硅烷基重氮曱烷，經(jīng)轉(zhuǎn)變成曱酯11_后，在Boc的情況下，在室溫下或在低于室溫的溫度下，小心地用例如三氟乙酸或氯化氫的曱醇溶液脫去11_的氮保護(hù)基，得到所需的胺中間體VIb。流程3或者，中間體15可以在二氯曱烷中與三氟乙酸一起加熱，得到流程4中所示的脫去氮保護(hù)的烯烴中間體I^。然后在氫氣氛下，烯烴近可用例如氬氧化鈀的曱醇溶液氫化，得到中間體Yk。流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>化合物L(fēng)可按流程5所示方法，在標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件下通過中間體l和l偶合來制備，例如在環(huán)境溫度下，在堿(例如D正A或三乙胺)存在下，在溶劑(例如DMF或二氯曱烷)中，采用EDC和HOBT，或HATU和HOAT，偶合3-48小時，得到化合物I，其中X和R1-1110如上定義。將該產(chǎn)物從不必要的副產(chǎn)物中純化出來，必要時，通過重結(jié)晶、研磨、制備型薄層色譜法、快速硅膠色譜法(例如用Biotage儀或HPLC)?？蓪⒂肏PLC純化的化合物分離成相應(yīng)的鹽。中間體的純化以相同方式進(jìn)行。流程5R3EDC,DIEA,HOBT,DMF-^,、INIi、丫、\或HATU,HOAt,DMFr5^^m、NOv」(R1。)m(R10)P或其它肽偶合在某些情況下，還可對上述流程所示產(chǎn)物、化合物I或合成的中間體進(jìn)行修飾，例如對亞萘基R^取代基進(jìn)行處理。這些處理包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍了解的還原、氧化、烷基化、芳基化、縮合、?；退獾确磻?yīng)。一個這樣的實例見流程6。酯1§_用例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解，得到酸ft。流程6R4-R5R6LiOH,THF,室溫MeOH,H20在某些情況下，可以改變前述反應(yīng)流程進(jìn)行的順序以促進(jìn)反應(yīng)或避免不必要的反應(yīng)產(chǎn)物。本文提供下面的中間體和實施例以說明本發(fā)明，但不得解釋為以104任何方式限制本發(fā)明的范圍。中間體ll-f3-乙氧基苯基)-2"4-甲基苯基)-1樂咪唑-4-甲酸.OEt、NC。2H步驟A:7V-(3-乙氧基苯基)-4-曱基苯曱脒。在環(huán)境溫度下，向2.2mL(4.4mmol)2.0M(四氫呋喃溶液)的雙(三曱基甲硅烷基)氨基鈉的5.0mL四氫呋喃溶液中加入0.52mL(4.0mmol)的3-乙氧基苯胺，將所得溶液攪拌20分鐘。向該反應(yīng)混合物中慢慢加入0.47g(4.0mmol)對曱苯基腈的2.0mL四氫呋喃溶液。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時后，倒入鹽水(25mL)和二氯曱烷(50mL)中。分離有機(jī)層后，水層用二氯曱烷(25mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，無需進(jìn)一步純化便可使用。LC/MS255.2(M+l)。歩驟B:W3-乙氣基苯基V2-(4-曱基苯基)-l樂咪唑-4-曱酸乙酯。向1.1g(4.0mmol)得自步驟A的化合物和0.80g(9.5mmol)碳酸氫鈉與10mL1，4-二嚼烷的混合物中加入0.60mL(4.8mmol)溴丙酮酸乙酯。使反應(yīng)混合物回流過夜，冷卻到室溫后，濾出固體，將濾液真空濃縮。用BiotageHorizon⑧系統(tǒng)進(jìn)行快速色譜法處理(硅膠，梯度5-40%乙酸乙酯/己烷，然后40%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。LC/MS351.2(M+l)。歩驟C:l-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-l^咪唑-4-曱酸。向0.75g(2.1mmol)l-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-li7-咪唑-4-曱酸乙酯與10mL四氫呔喃、5mL水和5mL甲醇的溶液中加入0.80mL(4.0mmol)5.0AfNaOH溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。隨后加入鹽酸(2.0M)以中和反應(yīng)混合物。真空除去有^L溶劑后，加入二氯曱烷(20mL)，分離有機(jī)層。水層用二氯曱烷(IOmL)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。LC/MS323.3(M+l)。中間體2l-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-曱基苯基Vl好-咪唑-4-曱篋歩驟A:A^2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-4-曱基苯曱脒。在環(huán)境溫度下，向0.61g(4.0mmol)1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-胺的5mL四氬呋喃溶液中加入2.2mL(4,4mmol)2.0M雙(三甲基曱石圭烷基)氨基鈉(四氫呋喃溶液)，將所得溶液攪拌20分鐘。向該反應(yīng)混合物中慢慢加入0.47g(4.0mmol)對甲苯基腈的2mL四氫呋喃溶液。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時后，倒入鹽水(25mL)和二氯曱烷(50mL)。分離有機(jī)層后，水層用25mL二氯曱烷(25mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為褐色結(jié)晶固體，無需進(jìn)一步純化^f更可使用。LC/MS269.2(M+l)。歩驟B:l"2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-"-曱基苯基)-l〃-咪唑-4-曱酸乙酯。向得自步驟A的化合物和0.80g(9.5mmol)碳酸氫鈉與10mL1,4-二嗨烷的混合物中加入0.60mL(4.8mmol)溴丙酮酸乙酯。使反應(yīng)混合物回流過夜，冷卻到室溫后，濾出固體，將濾液真空濃縮。用BiotageHorizon系統(tǒng)進(jìn)行快速色譜法處理(珪膠，梯度0-50%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。LC/MS365.3(M+l)。步驟C:l-(2,3-二氫-l,4-苯并二氣雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-曱基苯基)-l好-咪唑-4-甲酸。向0.62g(1.7mmol)得自步驟B的化合物與10mL四氬呋喃、5mL水和5mL曱醇的溶液中加入0.80mL(4.0mmol)5.0MNaOH溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后加入鹽酸(2.0局以中和反應(yīng)混合物。真空除去有機(jī)溶劑后，加入二氯曱烷(20mL),分離有機(jī)層。水層用二氯甲烷(IOmL)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。LC/MS337.3(M+l)。歩驟A:A^(3-乙氣基苯基V4-氟苯曱脒。在環(huán)境溫度下，向2.2mL(4.4mmol)2.0M(四氫呋喃溶液)的雙(三甲基曱硅烷基)氨基鈉的5.0mL四氫呋喃溶液中加入0.52mL(4.0mmol)3-乙氧基苯胺，將所得溶液攪拌20分鐘。向該反應(yīng)混合物中慢慢加入0.48g(4.0mmol)4-氟苯曱腈的2.0mL四氫呋喃溶液。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時后，倒入鹽水(25mL)和二氯曱烷(50mL)中。分離有^/L層后，水層用二氯曱烷(25mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，無需進(jìn)一步純化便可使用。LC/MS259.2(M+l)。歩驟B:l畫(3畫乙絲苯基V2-(4國氟苯基)-l^-咪唑-4畫曱酸乙酯。向得自步驟A的化合物和0.80g(9.5mmol)碳酸氫鈉與10mL1,4-二噁烷中間體31畫(3畫乙氧基苯基V2"4-氟苯基)畫1及畫咪唑-4-曱酸的混合物中加入0.60mL(4.8mmol)溴丙酮酸乙酯。4t良應(yīng)混合物回流過夜，冷卻到室溫后，濾出固體，將濾液真空濃縮。用BiotageHorizon系統(tǒng)進(jìn)行快速色譜法處理(硅膠，梯度0-30%乙酸乙酯/己烷，然后30%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色粘性油狀物。LC/MS355.3(M+l)。步驟C:l-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-l好-咪唑-4-甲酸。向0.67g(1.9mmol)l-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-l樂咪唑-4-曱酸乙酯與10mL四氫呋喃、5mL水和5mL曱醇的溶液中，加入0.80mL(4.0mmol)5.0MNaOH溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后加入鹽酸(2.0M)以中和反應(yīng)混合物。真空除去有機(jī)溶劑后，加入二氯曱烷(20mL),分離有機(jī)層。水層用二氯曱烷(IOmL)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。LC/MS327.2(M+l)。中間體41-(3-乙氣基苯基)-2"2,4-二氟苯基)-1樂咪唑-4-曱酸歩驟A:7V-(3-乙氧基苯基)-2,4-二氟苯曱脒。在環(huán)境溫度下，向2.2mL(4.4mmol)2.0M(四氫呋喃溶液)的雙(三曱基甲硅烷基)氨基鈉的10mL四氫呋喃溶液中加入0.52mL(4.0mmol)3-乙氧基苯胺，將所得溶液攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-78。C后，加入0.57mL(4.0mmol)2，4-二氟苯曱腈。將所得混合物在-78。C下攪拌直到環(huán)境溫度達(dá)5個小時，倒入鹽水(25mL)和二氯曱烷(50mL)中。分離有機(jī)層后，水層用二氯甲烷(25mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)碌u酸鈉干燥，過濾108后真空濃縮。用BiotageHorizon系統(tǒng)進(jìn)行快速色譜法處理(珪膠，梯度0-50%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。LC/MS277.2(M+l)。歩驟B:l-(3-乙氣基苯基)-2"2,4-二氟苯基)-l樂咪唑-4-曱酸乙酯。向0.112g(0.41mmol)得自步驟A的化合物和0.10g(1.2mmol)碳酸氫鈉與5mL1,4-二噁烷的混合物中加入0.10mL(0.80mmol)溴丙酮酸乙酯。使反應(yīng)混合物回流過夜，冷卻到室溫后，濾出固體，將濾液真空濃縮。用BiotageHorizon系統(tǒng)進(jìn)行快速色譜法處理(硅膠，梯度0-50%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色粘性油狀物。LC/MS373.2(M+l)。歩驟C:l-(3畫乙氣基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)畫l仏咪唑-4-甲酸。向0.10g(0.27mmol)1-(3-乙氧基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1//-咪唑-4-曱酸乙酯與2mL四氫呋喃、1mL水和1mL曱醇的溶液中加入0.20mL(1.0mmol)5.0MNaOH溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時。然后加入鹽酸(2.0M)以中和反應(yīng)混合物。真空除去有機(jī)溶劑后，加入二氯曱烷(10mL)，分離有機(jī)層。水層用二氯甲烷(5mL)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。LC/MS345.0(M+l)。中間體5W3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基Vl好-咪唑-4-曱酸歩驟A:A^3-乙氧基苯基)-2-氟-4-甲基苯曱脒。在環(huán)境溫度下，向2.2mL(4.4mmol)2.0M(四氫呋喃溶液)的雙(三曱基曱硅烷基)氨基鈉的10mL四氫呋喃溶液中加入0.52mL(4.0mmol)3-乙氧基苯胺，將所得溶液攪拌20分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入0.54g(4.0mmol)4-氟_4_曱基苯曱腈。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時后，倒入鹽水(25mL)和二氯曱烷(50mL)中。分離有機(jī)層后，水層用二氯甲烷(25mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺綠色固體，無需進(jìn)一步純化便可使用。LC/MS273.2(M+l)。歩驟B:l-(3-乙氧基苯基)-2"2-氟-4-甲基苯基Vl及-咪唑-4-甲酸乙II。向得自步驟A的化合物和0.80g(9.5mmol)碳酸氫鈉與10mL1,4-二嚼烷的混合物中加入0.60mL(4.8mmol)溴丙酮酸乙酯。^吏反應(yīng)混合物回流過夜，冷卻到室溫后，濾出固體，將濾液真空濃縮。用BiotageHorizon⑧系統(tǒng)進(jìn)行快速色譜法處理(硅膠，梯度0-50%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色粘性油狀物。LC/MS369.2(M+l)。歩驟C:1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基Vl^咪唑4甲酸。向0.81g(2.2mmol)1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-17/-咪唑-4-曱酸乙酯與10mL四氫呋喃、5mL水和5mL甲醇的溶液中加入1.0mL(5.0mmol)5.0MNaOH溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后加入鹽酸(2.0M)以中和反應(yīng)混合物。真空除去有機(jī)溶劑后，加入二氯曱烷(20mL)，分離有機(jī)層。水層用二氯曱烷(IOmL)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。LC/MS341.1(M+l)。1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1仏咪唑-4-甲酸中間體6110歩驟A:7V-(2,3-二氫-1.4-苯并二氣雜環(huán)己烯-6-基V4-氟苯甲脒。在環(huán)境溫度下，向2.39g(15.8mmol)1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-胺的30mL四氫呋喃溶液中加入8.7mL(17.4mmol)2.0M雙(三曱基曱硅烷基)氨基鈉(四氫呋喃溶液)，將所得溶液攪拌20分鐘。向該反應(yīng)混合物中一次性加入1.91g(15.8mmol)4-氟苯曱腈。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，倒入鹽水(50mL)和二氯曱烷(150mL)中。分離有機(jī)層后，水層用二氯曱烷(50mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，無需進(jìn)一步純化便可使用。LC/MS273.2(M+l)。步驟B:l-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1好-咪唑-4-曱酸乙酯。向得自步驟A的化合物和4.0g(48mmol)碳酸氫鈉與50mL1,4-二噁烷的混合物中加入3.0mL(24mmol)溴丙酮酸乙酯。使反應(yīng)混合物回流過夜，冷卻到室溫后，濾出固體，將濾液真空濃縮。用BiotageHorizon系統(tǒng)進(jìn)行快速色語法處理(硅膠，梯度0-50%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。LC/MS369.1(M+l)。歩驟C:l-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基V2-(4-氟苯基)-lH-咪唑-4-曱酸。向2.1g(5.7mmo1)l-(2,3-二氬-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑-4-曱酸乙酯與20mL四氫呋喃、10mL水和10mL曱醇的溶液中加入2.0mL(10mmol)5.0MNaOH溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后加入鹽酸(2.0M)以中和反應(yīng)混合物。真空除去有機(jī)溶劑后，加入二氯曱烷(20mL),分離有機(jī)層。水層用二氯曱烷(10mL)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物。LC/MS341.0(M+l)。中間體73-(l-哌喚基〗-2-萘?xí)跛釙貂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>步驟A:3-{(三氟甲基)磺?；?氧基卜2-萘?xí)跛釙貂ァＴ诘獨(dú)夥铡?l(TC下，在15分鐘內(nèi)向5.01g(24.1mmol)3-羥基-2-萘甲酸甲酯的240mL無水吡啶溶液中滴加4.18mL(25.2mmol)三氟曱磺酸酐。使溶液升溫至室溫過夜，隨后濃縮除去少許吡。定。將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(50mL)，依次用飽和碳酸氫鈉(50mL)、0.5M碳酸氳鈉(2x50mL)和鹽水溶液(50mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，得到紅色無定形固體。粗產(chǎn)物用BiotageHorizon系統(tǒng)純化(2-10%乙酸乙西旨/己烷混合物)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。'HNMR(CDCl3):S8.66(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H)，7.89(dJ=8.2Hz，1H),7.74(s，1H)，7.69(t,J=7.6Hz,1H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),4.02(s，3H)。LC/MS335.1(M+l)。歩驟B:4陽『3國f甲氧基羰基)-2-萘基l哌喚畫l畫甲酸叔丁酯。向417mg(2.24mmol)哌溱-l-曱酸叔丁酯的15mL無水曱苯溶液中加入500mg(1.49mmol)得自步驟A的化合物。向所得溶液通入氮?dú)?5分鐘，真空吹洗5分鐘。然后加入215mg(2.24mmol)叔丁醇鈉，將系統(tǒng)再次真空吹洗2分鐘。向該混合物中加入48mg(0.089mmol)l，l，-雙(二苯膦基)-二茂鐵和42mg(0.074mmol)雙(二亞芐基丙酮)合鈀，將該系統(tǒng)再次真空吹洗2分鐘。將所得混合物在氮?dú)夥铡?0(TC下加熱16小時，然后溶于無水乙醚，通過Celite⑧塞過濾。將混合物真空濃縮，得到紅色固體，再用BiotageHorizon⑧系統(tǒng)純化(15-20。/o乙酸乙酯/己烷混合物)，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(CDCl3):58.30(s,1H)，7.81(d,J=8.1Hz,1H)，7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.51(t，J=8.0Hz,IH)，7.40(t,J=7.7Hz,1H),7.32(s,1H),3,96(s,3H),3.66(br,4H),3.07(br,4H),1.52(s,9H)。LC/MS371.3(M十l)。步驟C:3-(l-哌嗪基)-2-萘?xí)跛釙貂ト宜猁}。向185mg(0.498mmol)得自步驟B的化合物中加入10mL二氯曱烷和2mL三氟乙酸。當(dāng)用LC-MS檢測到反應(yīng)完成時(18小時)，將該溶液真空濃縮，得到標(biāo)題合物，為黃色油狀物。LC/MS271.3(M+l)。中間體83-(l-p底噢基)-l-萘甲酸甲酯三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>J步驟A:3-硝基-l-萘?xí)跛峒柞?。在氮?dú)夥铡?TC下，向22.0g(0.101mol)3-硝基-l-萘-甲酸(制備方法參見Duffy，K.J.等，J.Med.Chem.2001,44,3730-3745)的1L無水二氯曱烷懸浮液中,依次加入9.8mL(0.11mol)草酰氯和0.80mL(10mmol)無水iV，iV-二甲基曱酰胺。使反應(yīng)混合物逐漸升溫至環(huán)境溫度3小時直到停止放出氣體。將所得均勻溶液真空濃縮以除去所有揮發(fā)物。然后將殘余物溶于1L無水二氯曱烷，加入20mL(0.51mol)無水曱醇。攪拌l小時后，小心地將反應(yīng)物用碳酸氫鈉飽和水溶液(500mL)猝滅。分離有機(jī)層后，水層用二氯曱烷(2x250mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(300mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，無需進(jìn)一步純化便可使用。LC/MS232.2(M+l)。步驟B:3-氨基-l-萘?xí)跛釙貂?。?.15g(1.08mmol)10°/。披鈀碳中加入11.6g(50.0mmol)上述3-硝基-l-萘?xí)跛釙貂ヅc150mL無K乙醇和40mL無水二氯甲烷的懸浮液。將所得懸浮液在氫氣氛40psi下攪拌3小時，期間所有固體溶解。使反應(yīng)混合物通過Celite⑧塞過濾，該塞隨后用二氯曱烷(300mL)洗滌。將合并的濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺綠色膠狀物，無需進(jìn)一步純化便可使用。LC/MS202.1(M+l)。步驟C:3-溴-l-萘甲酸甲酯。將4.34g(62.9mmol)亞硝酸鈉的40mL水溶液滴加到11.5g(57.2mmol)上述3-氨基-l-萘?xí)跛釙貂ヅc300mL乙醇和60mL48%氫溴酸水溶液的0。C溶液中，同時保持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于10。C。加完水溶液后，將所得暗紅色反應(yīng)混合物在o。c下再次攪拌30分鐘。然后在20分鐘內(nèi)，將冷卻后的(0。C)反應(yīng)混合物加到8.21g(57.2mmol)溴化亞銅與60mL乙醇和60mL48%氬溴酸水溶液(加熱到95。C)的懸浮液中。攪拌30分鐘后。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C,并小心地在乙醚(250mL)和水(600mL)之間分配。分離有才幾層后，水層用乙醚(2x300mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(IOOmL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮。使殘余物通過硅膠塞(用30%二氯甲烷/己烷洗脫)，將濾液真空濃縮。用Biotage⑧純化儀進(jìn)行快速色譜法處理(硅膠，7%二氯曱烷/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。iHNMR(DMS0-4):S8.67(d,J=8.4Hz，1H),8.50(s,1H)，8.15(s，1H)，8,02(d，J=8.0Hz，1H),7.68-7.71(m,1H)，7.63-7.66(t,J=7.6Hz,1H)，3.94(s，3H)。LC/MS265.0(M+l)和267.0(M+3)。步驟D:4-『4-(曱氧基羰基)-2-萘基l-l-哌溱甲酸叔丁酯。在50mL干的燒瓶內(nèi)，向670mg(2.53mmol)得自步驟C的化合物和517mg(2.78mmol)1-哌。秦曱酸叔丁酯中力口入20mL無水二噁烷。向該系統(tǒng)通入氮?dú)?分鐘后，用氮?dú)獯迪?。?.23g(3.80mmol)碳酸銫加到燒瓶中，向系統(tǒng)再次通入氮?dú)?分鐘后，用氮?dú)獯迪?。然后加?0mg(0.15mmol)2-二環(huán)己基膦基-2，(A^V-二甲氨基)聯(lián)苯和73mg(0.13mmol)雙(二亞節(jié)基丙酮)合鈀，最后一次向系統(tǒng)通入氮?dú)狻⒎磻?yīng)混合物在氮?dú)夥铡?5。C下加熱24小時。冷卻到室溫后，使溶液通過Celite過濾并真空濃縮，得到橙色油狀物，再用BiotageHorizon系統(tǒng)純化(梯度10%-25%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS:371.2(M+l)。歩驟E:3-(l-哌嗪基)-l-萘?xí)跛釙貂ト宜猁}。向120mg(0.324mmol)得自步驟D的化合物中加入5mL二氯甲烷和0.5mL三氟乙酸。當(dāng)用LC-MS檢測到反應(yīng)完成時(l小時)，將該溶液真空濃縮。所得油狀物用乙醚(3mL)研磨后過濾，得到標(biāo)題化合物，為淺綠色固體。NMR(CD3OD):S8.64(d,J=8.2Hz,1H)，7.99(d，J=2.5Hz，1H),7.81(d,J=8.0Hz，1H),7.46(m，3H)，3.98(s,3H)，3.54(t,J=4.8Hz，4H):3.43(t,J=5.5Hz,4H)。LC/MS271.0(M+l)。歩驟A:3-硝基-l-萘甲酸曱酯。在氮?dú)夥铡?TC下，向22.0g(0.101mol)3-硝基-l-萘-甲酸(制備方法參見Duffy,K.J.等，《/C7zew.2001，W,3730-3745)的l，OOOmL無水二氯甲烷懸浮液中依次加入9.8mL(0.11mol)草酰氯和0.80mL(10mmol)無水7V，iV-二甲基曱酰胺。使反應(yīng)混合物逐漸升溫至環(huán)境溫度3小時直到停止放出氣體，將所得均勻溶液真空濃縮以除去所有揮發(fā)物。然后將殘余物溶于1L無水二氯甲烷，加入20mL(0.51mol)無水曱醇。攪拌l小時后，小心地將反應(yīng)物用碳酸氫鈉飽和水溶液(500mL)猝滅。分離有機(jī)層后，水層用二氯曱烷(2x250mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(300mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，無需進(jìn)一步純化便可使用。LC/MS232.2(M+l)。歩驟B:3-氨基-l-萘?xí)跛釙貂?。?.15g(1.08mmol)10%披鈀碳中加入11.6g(50.0mmol)上述3-硝基-l-萘?xí)跛釙貂ヅc150mL無水乙醇和40mL無水二氯曱烷的懸浮液中。將所得懸浮液在氫氣氛,40psi下攪拌3小時，期間所有固體溶解。使反應(yīng)混合物通過Celite⑧塞過濾，該塞隨后用二氯曱烷(300mL)洗滌。將合并的濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺綠色膠狀物，無需進(jìn)一步純化便可使用。LC/MS202.1(M+l)。歩驟C:3-溴-1-萘甲酸甲酯》將4.34g(62.9mmol)亞硝酸鈉的40mL水溶液滴加到11.5g(57.2mmol)3-氨基-l-萘?xí)跛釙貂ヅc中間體9(3-溴-1-萘基)曱猛l(三異丙基)硅烷溶液的0。C溶液中，同時保持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于10。C。加完水溶液后，將所得暗紅色反應(yīng)混合物在0。C下再次攪拌30分鐘。然后在20分鐘內(nèi)，將冷卻后的(0。C)反應(yīng)混合物加到8.21g(57.2mmol)溴化亞銅與60mL乙醇和60mL48%氫溴酸水溶液(加熱到95")的懸浮液中。攪拌30分鐘后。將反應(yīng)混合物冷卻至(TC，并小心地在乙醚(250mL)和水(600mL)之間分配。分離有沖幾層后，水層用乙醚(2x300mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(IOOmL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮。使殘余物通過硅膠塞(用30%二氯甲烷/己烷洗脫)，將濾液真空濃縮。用Biotage⑧純化儀進(jìn)行快速色譜法處理(硅膠，7%二氯曱烷/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。^NMR(DMS0-4):58.67(d,J=8.4Hz，1H)，8.50(s，1H),8.15(s，1H),8.02(d,JN8.0Hz,1H),7.68-7.71(m，1H),7.63-7.66(t，J=7.6Hz,1H),3.94(s，3H)。LC/MS265.0(M+l)和267.0(M+3)。歩驟D:(3-溴-l-萘基)曱醇。在氮?dú)夥铡?8。C下，向5.10g(19.2mmol)上述3-溴-l-萘甲酸甲酯的20mL無水四氫呋喃溶液中加入48mL(48mmol)1.0M氫化二異丁基鋁的曱苯溶液。在卯分鐘內(nèi)，將所得溶液逐漸升溫至0°C，用酒石酸鈉鉀飽和水溶液(25mL)猝滅。在2小時內(nèi)，在逐漸升溫至環(huán)境溫度的同時，將所得懸浮液劇烈攪拌，分離各層。水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，無需進(jìn)一步純化便可使用。LC/MS237.0(M+l)和239.0(M+3)。歩驟E:(3-溴-l-萘基)曱氧基K三異丙基)硅烷。向4.56g(19.2mmol)(3-溴-l-萘基)曱醇的10mL無水JV，W-二曱基曱酰胺溶液中加入2.88g(42.3mmol)咪哇、117mg(0.962mmol)4-(二曱氨基)p比啶和4.5mL(21mmol)三異丙基氯硅烷。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌15小時，用飽和的氯化銨水溶液(IOOmL)稀釋，用乙醚(3x40mL)萃取。合并的有機(jī)層依次用水(2x30mL)和鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂116干燥，過濾后真空濃縮。粗制殘余物用Biotage⑧純化儀純化(珪膠，3%二氯曱烷/己烷)，得到中間體9，為無色油狀物。LC/MS393.0(M+l)和395.0(M+3)。實施例13-(4-m-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-l好-咪唑-4-基l羰基卜l-哌嗪基)-l-萘?xí)跛崛宜猁}歩驟A:3"4-m-(3-乙氣基苯基)-2-(4-曱基苯基)-l仏咪唑-4-基l羰基Pl-旅喚基)-l-萘?xí)跛釙貂?在0。C下，向300mg(0.932mmol)中間體1的10mL無水二氯曱烷溶液中加入0.075mL(0.94mmol)曱磺酰氯和0.188mL(2.33mmol)l-甲基-i界咪唑。將所得溶液在0。C下攪拌45分鐘。將428mg(0.885mmol)中間體8加到溶液中，使溶液在1小時內(nèi)升溫至室溫。將該溶液倒入飽和碳酸氫鈉(10mL)中，用二氯曱烷(2xl0mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)硫g交鎂干燥后，真空濃縮，得到黃色泡沫狀物。粗產(chǎn)物用BiotageHorizon系統(tǒng)純化(40-80%乙酸乙酯/己烷混合物)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物。LC/MS:574.2(M+l)。歩驟B:3-(4-m-(3-乙氧基苯基V2-(4-曱基苯基)-l好-咪唑-4-基l羰基Pl-派溱基)-l-萘?xí)跛崛宜猁}:向480mg(0.890mmol)得自步驟A的化合物的6mL四氫呋喃和3mL甲醇中加入3.5mL(3.5mmol)1Af氫氧化鋰溶液。當(dāng)用LC-MS檢測到反應(yīng)完成時(2小時)，使溶液在1W鹽酸溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配。分離有沖幾層，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到黃色油狀物。將該產(chǎn)物溶于AyV-二甲基曱酰胺(2mL)和乙腈(lmL),用反相117HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01。/。三氟乙酸的乙腈溶液/0.01°/。三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。^NMR(DMSO-^):58.62(d，J=8.5Hz,1H),7.98(s,2H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.48(s，1H)，7.46(t,J=7.8Hz，1H),7,35(m，2H)，7.26(d,J=7.6Hz,2H),7.16(d,J=7.8Hz,2H),7.00(t，J=8,4Hz，1H),6.99(s,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),4.48(br,2H),4.00(q，J=7.1Hz，2H),3.85(br，2H)，3.38(s,4H),2.29(s,3H)，1.27(t,J=6.8Hz,3H)。LC/MS561.1(M十l)。實施例23-(4-m-(3-乙氣基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-l仏咪唑-4-基l羰基卜l-哌溱基M-萘?xí)跛崛宜猁}歩驟A:3-"-m-(3-乙氣基苯基V2-(2-氟-4-甲基苯基Vl好-咪唑-4-基l羰基卜l-哌嗪基Vl-萘甲酸曱酯:在(TC下，向200mg(0.588mmol)中間體5的6mL無水二氯曱烷溶液中加入0.047mL(0.59mmol)曱磺酰氯和0.118mL(1.47mmo1)1-甲基-1//-咪唑。將所得溶液在0°C下攪拌45分鐘。將215mg(0.559mmol)中間體8加到溶液中，使溶液在1小時內(nèi)升溫至室溫。將該溶液倒入飽和碳酸氫鈉(lOmL)中，用二氯曱烷(2xl0mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽(30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后真空濃縮，得到黃色泡沫狀物。粗產(chǎn)物用BiotageHorizon系統(tǒng)純化(40-80%乙酸乙酯/己烷混合物)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物。LC/MS:593.2(M+l)。歩驟B,,3-(4-{1-(3-乙氣基苯基、-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1^-咪唑-4-基l羰基Vl-哌噢基)-l-萘甲酸三氟乙酸鹽:向480mg(0.890mmol)得自步驟A的化合物的6mL四氫吹喃和3mL甲醇中加入3.5mL(3.5mmol)1Af氫氧化鋰溶液。當(dāng)用LC-MS檢測到反應(yīng)完成時(2小時)，使溶液在liV鹽酸溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到黃色油狀物。將該產(chǎn)物溶于A^V-二曱基曱酰胺(2mL)和乙腈(lmL),用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01°/。三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。^NMR(CD30D):58.72(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s，1H),8.07(s,1H),7.79(d，J=8.2Hz,1H)，7.43(m,4H)，7.32(t，J=8.3Hz,1H),7.12(d，J=7.6Hz,1H),7.00(m，2H),6.87(m,2H)，4.27(br,2H),4.03(br，2H)，3.96(q，J=7.1Hz,2H)，3.44(s，4H),2.39(s，3H)，1,32(t,J=6.8Hz,3H)。LC緒579.1(M+l)。實施例33-(4-m-(3-乙氣基苯基V2-(4-氟苯基)-l仏咪唑-4-基l羰基KU哌嗪基Vl-萘甲酸三氟乙酸鹽歩驟A:3-(4-m"3-乙氣基苯基V2"4-氟苯基)-li7-咪唑-4-基l羰基l-l-派溱基)-l-萘?xí)跛釙貂ト宜猁}:向59mg(0,18mmol)中間體3和70mg(0.13mmol)中間體8的2mLA^V-二曱基甲酰胺溶液中加入39mg(0.20mmol)7V-(3-二曱氨基丙基)-iV'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、27mg(0.20mmol)1-羥基苯并三唑和0.079mL(0.45mmol)二異丙基乙胺。將該溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用0,01%三氟乙酸的水溶液(1.0mL)猝滅后，反應(yīng)混合物直接用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶^/0.01%三氟乙酸的水溶液)。將純的流分真空濃縮，得到黃色殘余物。LC/MS579.2(M+l)。歩驟B:3-(4-m-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-l」fiT-咪唑-4-基l羰基卜l-哌噢基M-萘甲酸三氟乙酸鹽:向65mg(0.11mmol)得自步驟A的化合物的3mL四氫呋喃和l.5mL曱醇中加入1mL(1mmol)1M氫氧化鋰溶液。當(dāng)用LC-MS檢測到反應(yīng)完成時(2小時)，使溶液在1TV鹽酸溶液(lOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到黃色油狀物。將該產(chǎn)物溶于TV,W-二曱基曱酰胺(lmL)和乙腈(0.5mL)，用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01°/。三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。HNMR(CD30D):S8.71(d，J=8.5Hz，1H),8.07(d，J=2.3Hz,1H)，7.91(s,1H),7.79(d，J=8.2Hz,1H)，7.45(m，4H),7.36(m，2H),7.10(m,2H),7,03(dd,J=8.3Hz，1.9Hz,1H)，6.88(m，2H),4.39(br,2H)，4.02(br,2H)，3.98(q，J=7.1Hz,2H)，3.43(t,J=5.0Hz,4H)，1.33(t,J=6.9Hz,3H)。LC/MS565.1(M+l)。實施例43—(4-m-f3-乙氧基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1仏咪唑-4-基1羰基}-1-哌嗪基Vl-萘甲酸三氟乙酸鹽步驟A:3-(4-{1-(3-乙氣基笨基V2-0,4-二氟笨基V3Lg-咪唑-4-基l羰基l-l-旅喚基)-l-萘甲酸曱酯在0'C下，向21mg(0.061mmol)中間體4的2mL無水二氯甲烷溶液中加入0.005mL(0.06mmol)曱磺酰氯和0.012mL(0.15mmol)l-曱基-l/f-咪峻。將所得溶液在O'C下攪拌45分鐘。將23mg(0.061mmol)中間體8加到溶液中，使溶液在1小時內(nèi)升溫至室溫。將該溶液倒入飽和碳酸氫鈉(5mL)中，用二氯曱烷(2x5mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到黃色泡沫狀物。粗產(chǎn)物用BiotageHorizon⑧系統(tǒng)純化120(40-80%乙酸乙酯/己烷混合物)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物。LC緒597.1(M+l)。歩驟B:3-(4-{『1-(3-乙氣基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1仏咪唑-4-基1羰基Vl-哌溱基Vl-萘?xí)跛崛宜猁}:向30mg(0.050mmol)得自步驟A的化合物的3mL四氫p夫喃和1.5mL曱醇中加入1mL(1mmol)1M氫氧化鋰溶液。當(dāng)用LC-MS檢測到反應(yīng)完成時(2小時)，使溶液在1iV鹽酸溶液(5mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到黃色油狀物。將該產(chǎn)物溶于A^V-二曱基甲酰胺(1mL)和乙腈(lmL)中，用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100°/o0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。iHNMR(DMSO-^):58.62(d,J=8.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(d，J=2.5Hz,1H)，7.81(d，J=8.3Hz，1H),7.66(q,J=8.5Hz，1H)，7.48(d,J=2.3Hz，1H)，7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,IH)，7.28(m,2H),7.21(dt,J=8.6Hz，2.7Hz，1H),6.94(dd,J=8.5Hz,2.5Hz,1H),6.89(t，J=2.0Hz，1H),6.77(dd，J=8.0Hz，1.8Hz,IH)，4.43(br,2H),3.96(q,J=7.1Hz，2H)，3.83(br，2H),3.36(t,J=4.8Hz,4H),1.25(t,J=6.8Hz，3H)。UVMS583.1(M+l)。實施例53-"-m-G-乙氣基苯基KM4-氟笨基Vl樂咪唑-4-基l羰基卜l-哌嗪基V2-萘甲酸三氟乙酸鹽歩驟A:3-(4-m-(3-乙氣基苯基)-2-(4-氟苯基Vl仏咪唑-4-基l羰基l-l-旅漆基V2-萘?xí)跛釙貂ト宜猁}:向42mg(0.13mmol)中間體3和50mg(0.13mmol)中間體7的2mLAyV-二曱基甲酰胺溶液中加入28mg(0.14mmol)#-(3-二甲氨基丙基)-TV'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、19mg(0.14mmol)1-羥基苯并三唑和0.079mL(0,45mmol)二異丙基乙胺。將該溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用0.01%三氟乙酸的水溶液(1.0mL)猝滅后，反應(yīng)混合物直接用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。將純的流分真空濃縮，得到黃色殘余物。LC/MS579.3(M+l)。步驟B:3-(44U-(3-乙氧基苯基)-2-f4-氟苯基)-;Ly-咪唑-4-基l羰基卜l-旅溱基)-2-萘?xí)跛崛宜猁}:向50mg(0.072mmol)得自步驟A的化合物的3mL四氫呋喃和1.5mL曱醇中加入1mL(1mmol)1M氫氧化鋰溶液。當(dāng)用LC-MS檢測到反應(yīng)完成時(2小時)，使溶液在1iV鹽酸溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)辟b酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到黃色油狀物。將該產(chǎn)物溶于AyV-二曱基曱酰胺(lmL)和乙腈(0.5mL),用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。&NMR(CD3OD):S8.79(s，1H),8.17(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),8.04(s,1H)，7,97(d，J=8.3Hz，1H),7.68(dtJ=6.8Hz，0.9Hz,1H)，7.62(dt,8.0Hz,1.2Hz,1H)，7.46(m,2H),7.38(t,J=8.3Hz,1H),7.11(t，J=8.7Hz,1H),7.05(dd，J=8.4Hz，2.5Hz,1H),6.90(m,2H),4.39(br,4H)，3.98(q，J=7.1Hz,2H),3.52(t，J=5.1Hz，4H),1.33(t，J=7.1Hz，3H)。LC/MS565.3(M十l)。實施例63-(4-m-(3-乙氣基苯基V2-(4-曱基苯基)-l好-咪唑-4-基l羰基卜l-哌嗪基)-2-萘甲酸三氟乙酸鹽歩驟A:3-(4-m-(3-乙氧基苯基V2-(4-甲基苯基VliT-咪唑-4-基122羰基卜l-哌喚基)-2-萘甲酸甲酯三氟乙酸鹽:向90mg(0.28mmol)中間體1和118mg(0.308mmol)中間體7的3mLA^V-二甲基曱酰胺溶液中加入59mg(0.302mmol)AK3-二甲氨基丙基)W-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、41mg(0.302mmol)l-羥基苯并三唑和0.158mL(0.906mmol)二異丙基乙胺。將該溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用0.01%三氟乙酸的水溶液(2.0mL)猝滅后，反應(yīng)混合物直接用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100。/00.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。將純的流分真空濃縮，得到黃色殘余物。LC/MS575.2(M+l)。步驟B:3-(4-m-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-l/f-咪唑-4-基l羰基卜l-哌喚基)-2-萘?xí)跛崛宜猁}:向80mg(0.14mmol)得自步驟A的化合物的3mL四氫吹喃和1.5mL曱醇中加入1mL(1mmol)1M氫氧化鋰溶液。當(dāng)用LC-MS檢測到反應(yīng)完成時(2小時)，使溶液在1鹽酸溶液(lOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到黃色油狀物。將該產(chǎn)物溶于AyV-二曱基曱酰胺(lmL)和乙腈(0.5mL)，用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。'HNMR(DMSO-^):S8.92(s,1H),7.99(t,J=8.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d，J=8.3Hz,1H),7.70(s，1H),7.65(dt,J=6.9Hz,1.0Hz，1H),7.60(dt，J=8.3Hz，1.2Hz，1H),7.34(t,J=8.4Hz,IH)，7.31(d,J=8.2Hz,2H),7.26(s,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H)，7.01(dd,J=7.8Hz,1.7Hz,1H),6.80(d,J=6.0Hz,2H)，3.98(q,J=7.1Hz,2H),3.38(br,8H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)。LC認(rèn)561.3(M+l)。實施例7hO-『3"4-m-(3-乙氣基苯基V2-(4-曱基苯基)-li7-咪唑-4-基l羰基Vl-哌嗪基yi-萘甲?；拎禾侨┧釟i驟A:64『3-f4-m-G-乙氣基苯基)-2-(4-曱基苯基)-l/T-咪唑并-4-基1羰基}哌嗪-1-基)-1-萘?xí)貂；?氣基}-3,4，5-三羥基四氫-2仏吡喃-2-甲酸烯丙酯:在0。C下，向0.312g(0.558mmol)實施例1、0.176g(0.670mmol)三苯基膦和0,157g(0.670mmol)葡糖醛酸烯丙酯(合成方法參見H61SneJuteau等，rera/z^ra"丄e仏1997,1481-1484)與5mlA^V-二甲基曱酰胺的混合物中滴加0.13ml(0.67mmol)偶氮二曱酸二異丙酯。將反應(yīng)混合物在0。C至環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后再次加入0.088g((0.34mmol)三苯基膦和0.065ml(0.34mmol)偶氮二曱酸二異丙酯，再將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時。在環(huán)境溫度下，高真空下除去溶劑，殘余物用BiotageHorizon系統(tǒng)純化(硅膠，梯度50-100%乙酸乙酯/己烷后，為乙酸乙酯)?；旌衔镌儆弥苽湫蚑LC純化(硅膠，7.5%曱醇/二氯曱烷)，得到a異構(gòu)體和卩異構(gòu)體的混合物。用手性HPLC分離(ChiralcelOD,55%2-丙醇/庚烷)，得到a非對映體(第一洗脫液)和|3非對映體(第二洗脫液)。歩驟B:l-0畫『3-(4-m-(3-乙氧基苯基)畫2醫(yī)(4畫曱基苯基)-li7-咪唑-4國基l羰基l-l-哌嗪基)-l-萘?xí)貂；鵯吡喃己糖醛酸:在環(huán)境溫度下，將6.5mg(0.0084mmol)得自步驟A的產(chǎn)物(卩異構(gòu)體)中的一部分和1.0mg(0.0071mmol)5,5-二曱基-1,3-環(huán)己烷二酮的0.5ml四氫呋喃溶液加入0.5mg(0.0004mmol)四(三苯膦基)合把(0)中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，再通過硅膠塞(10%曱醇/二氯曱烷洗脫)。將濾液真空濃縮，殘余物用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度10-80%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。iHNMR(DMSO-^):S8.59(d，J=8.7Hz，1H)，8.10(d,J=2,6Hz，1H)，7.95(s,1H),7.86(d，J=8.3Hz，1H)，7.58(d，J=2.0Hz，1H)，7.50(t,J=7.3Hz,1H)，7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.35(t,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz，2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.02-6.97(m,2H),6.83(d，J=7.6Hz,1H),5.73(d，J=7.8Hz,1H),4.50(brs),4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.95-3.82(m,3H)，3.47-3.40(m)，2.29(s，3H)，1.28(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS737.2(M+l)。實施例8JV-『3-(4-m-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-177-咪唑-4-基1羰基}小哌嗪基)-l-萘?xí)貂；鵯-D-天冬氨酸歩驟A:二芐基^〖3-(4-{1-(3-乙氣基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1孖-咪唑-4-基l羰基卜l-哌嗪基)-l-萘?xí)貂；稤-天冬氨酸三氟乙酸鹽:向30mg(0.054mmol)實施例1和16mg(0.054mmol)D-天冬氨酸的2mLA^V-二曱基曱酰胺溶液中加入11mg(0.059mmol)iV-(3-二甲氨基丙基)-7V，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、9mg(0.06mmol)1-羥基苯并三唑和0.028mL(0.16mmol)二異丙基乙胺。將該溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用0.01%三氟乙酸的水溶液(l.0mL)猝滅后，反應(yīng)混合物直接用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。將純的流分真空濃縮，得到黃色殘余物。LC/MS856.4(M+l)。歩驟B:^~3-(44[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1丑-咪唑-4-基l羰基Kl-哌嗪基)-l-萘?xí)貂；鵯-D-天冬氨酸三氟乙酸鹽:使12mg(0.014mmol)步驟A的產(chǎn)物的2mL曱醇溶液經(jīng)真空清洗，回充入氮?dú)?。向該惰性氣氛中加?0mg(0力28mmol)披鈀碳10%(重量)?；旌衔锝?jīng)真空清洗，回充入氮?dú)?。該系統(tǒng)用氫氣吹洗，在氫氣氛、室溫下攪拌30分鐘。使混合物通過Celite②過濾，用曱醇(5mL)洗滌后濃縮。將殘余物溶于A^V-二曱基曱酰胺，直接用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。將純的流分凍干，得到白色固體。iHNMR(CD30D):58.12(d,J=8.5Hz,1H)，8.04(s，1H),7,76(d,J=8.2Hz，1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H)，7.43(m,1H)，7.38(m,1H)，7.33(m，4H)，7.22(m,2H),7,05(d，J=8.5Hz,1H),6.91(m,2H)，5.05(dd,J=7.8，4.8Hz,1H),4.28(br,2H)，4.01(br,2H)，3.98(q，J=7.1Hz,2H),3.43(br,4H),3.07(d,J=5.0Hz，0.5H)，3.04(J=5.0Hz，0.5H)，2.94(d，J=8.0Hz，0.5H)，2,91(dJ=8,0Hz，0.5H)，2.35(s,3H)，1.33(t，J=6.8Hz,3H)。LC/MS676.1(M+l)。按照上述實施例l-6所述方法的類似方法，采用合適的原料和試劑來制備下表l中的化合物實施例R2R3R4R5R6R7MS(M+l)97-MeOOMeHHHMeH533.3103-C02HOMeHHHMeH547.211l-C02MeOMeHHHMeH561.2125-C02HOEtHHHMeH561.3134-CONH/-PrOEtHHHMeH602.4126<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>實施例493-(4-m-f2,3-二氫-l,4-笨并二氣雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-l好-咪唑-4-基1羰基}-1-"底溱基)-1-萘?xí)跛崛宜猁}o-步驟A:3-(4-m-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-lff-咪唑-4-基l羰基KL-哌嗪基Vl-萘甲酸甲酯三氟乙酸鹽:向62mg(0.18mmol)中間體3和70mg(0.13mmol)中間體8的2mLiV,iV-二曱基曱酰胺溶液中加入39mg(0.20mmol)iV-(3-二曱氨基丙基)-A^乙基碳二亞胺鹽酸鹽、27mg(0.20mmol)l-羥基苯并三唑和0.079mL(0.45mmol)二異丙基乙胺。將該溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用0.01%三氟乙酸的水溶液(1.0mL)猝滅后，反應(yīng)混合物直接用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。將純的流分真空濃縮，得到黃色殘余物。LC/MS593.2(M+l)。B:3-(4-m-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-l樂咪唑-4-基l羰基l-l-哌嗪基Vl-萘?xí)跛崛宜猁}:向85mg(0.11mmol)得自步驟A的化合物的3mL四氫呋喃和1.5mL甲醇中加入1mL(1mmol)1M氫氧化鋰溶液。當(dāng)用LC-MS4企測到反應(yīng)完成時(2小時)，使溶液在1〃鹽酸溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到黃色油狀物。將該產(chǎn)物溶于AyV-二曱基曱酰胺(lmL)和乙腈(0.5mL)，用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體？HNMR(DMSO-A):58.62(d，J=8.5Hz，1H),7.97(d,J=2.3Hz,1H),7,87(s，1H)，7.81(d,J=8.3Hz，1H),7.43(m，4H),7.38(t.J=8.0Hz,1H)，7.21(m，2H),6.98(d,J=2.3Hz,1H)，6.93(d，J=8.7Hz,1H)，6.78(dd，J-8.5Hz，2.6Hz,1H),4.46(br,2H)，4.27(s,4H),3.84(br，2H),3.37(t,J=4.7Hz，4H)。LC/MS579.2(M+l)。實施例503-(4-m-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-甲基苯基)-l樂咪唑-4-基l羰基卜l-p底溱基M-萘甲酸鹽酸鹽歩驟A:3-(4-m-(Z3-二氫-l,4-笨并二氧雜環(huán)己烯-6-基V2-f4-曱基苯基Vl樂咪唑-4-基l羰基l-l-哌嗪基M-萘甲酸甲酯三氟乙酸鹽:向70mg(0.21mmol)中間體2和80mg(0.21mmol)中間體8的3mL翠-二曱基曱酰胺溶液中加入45mg(0.23mmol)iV-(3-二曱氨基丙基)-W-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、31mg(0.23mmol)1-羥基苯并三唑和0.127mL(0.723mmol)二異丙基乙胺。將該溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用0.01%三氟乙酸的水溶液(1.0mL)猝滅后，反應(yīng)混合物直接用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100°/。0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。將純的流分真空濃縮，得到黃色殘余物。步驟B:3-(4-m-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-曱基笨基Vlff-咪唑-4-基l羰基Vl-哌嗪基M-萘甲酸鹽酸鹽:向50mg(0.071mmol)得自步驟A的化合物的3mL四氫呋喃和1.5mL曱醇中加入1mL(1mmol)1M氬氧化鋰溶液。當(dāng)用LC-MS4企測到反應(yīng)完成時(2小時)，使溶液在liV鹽酸溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配?；衔镂龀?，過濾，用水洗滌后，高真空干燥過夜。所得黃色化合物為純的氯化物鹽。&NMR(DMSO-^5):58.62(d，J=8.7Hz,1H),1307.97(d,J-6.5Hz，1H)，7.82(s，1H),7.81(d，J=9.6Hz,1H),7.46(m,2H)，7.37(t，J=8.0Hz,1H)，7.27(d，J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H)，6.95(d,J=2.5Hz，1H),6.92(d，J=8.5Hz,1H),6.76(dd，J=8.7Hz，2.5Hz,IH)，4.49(br，2H),4.27(s,4H),3.84(br,2H),3.36(t,J=4.8Hz，4H),2.92(s,3H)。LC/MS575.4(M十l)。實施例513-(4-m-(2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2"4-甲基苯基)-l及-咪唑-4-基l羰基卜l-哌喚基)-2-萘?xí)跛崛宜猁}歩驟A:3-"-m-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-曱基苯基Vl仏咪唑-4-基l羰基Vl-哌嗪基V2-萘?xí)跛峒柞ト宜猁}:向346mg(1.03mmol)中間體2和438mg(1.14mmol)中間體7的10mLAyv-二曱基曱酰胺溶液中加入200mg(114mmo1)N-(3-二曱基-氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、153mg(1.14mmol)1-羥基苯并三唑和0.716mL(4.12mmol)二異丙基乙胺。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用0.01%三氟乙酸的水溶液(2mL)萃取，反應(yīng)混合物直接用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到黃色固體。歩驟B:3-(4-m-(2,3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-甲基苯基)-l^咪唑-4-基l羰基卜l-派噢基)-2-萘?xí)跛崛宜猁}:向得自步驟A的化合物的10mL四氫呋喃溶液中加入2mL曱醇和2mL(2.0mmol)1M氫氧化鋰溶液。當(dāng)用LC-MS檢測到反應(yīng)完成時(2小時)，使溶液在1W鹽酸(10mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分西己。分離有機(jī)層，131用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到黃色油狀物。將該產(chǎn)物溶于乙腈，過濾，用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度30-100%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01o/。三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。NMR(CD3OD):S8.76(s,1H),8.09(s，1H),8.05(s，1H),8.03(d,J=8.5Hz，1H):7.95(d,J-8,4Hz,1H),7.66(dt,J=7.1Hz，1.2Hz，IH),7.60(dt,J=8.0Hz,0.9Hz,IH),7.35(d，J=8.2Hz，2H)，7.23(d，J=8.0Hz,2H)，6.92(m,2H)，6.82(dd,J=9.5Hz,2.6Hz,IH),4.23(q,J=3.9Hz，4H),4,23(br,4H),3.43(t，J=5.1Hz，4H)，2.34(s，3H)。LC/MS575.3(M十l)。按照上述實施例24-26所述方法的類似方法，采用合適的原料和試劑來制備下表2中的化合物表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>實施例563-a-m-(3-乙氣基苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基Vl好-咪唑-4-基l羰基i哌啶-4_基)小萘甲酸三氟乙酸鹽,O曰歩驟A:4-羥基-4-(44『(三異丙基曱硅烷基)氣基l甲基卜2-萘基)哌啶-l-曱酸叔丁酯:在氮?dú)夥铡?78°。下，向1.30g(3.30mmol)中間體9的5mL無水四氫呋喃溶液中加入2.6mL(3.6mmol)1.4M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液。攪拌1.5小時后，在氮?dú)夥铡?78。C下加入731mg(3.67mmol)4-氧代哌啶-l-曱酸叔丁酯的5mL無水四氬^^喃溶液。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至環(huán)境溫度，再攪拌l小時后，用飽和氯化銨水溶液(25mL)稀釋。分離各層，水相用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空蒸發(fā)。粗制殘余物用Biotage⑧純化儀純化(珪膠，35%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。LC/MS536.5(M+23)。歩驟B:4-羥基-4-4-f羥基甲基)-2-萘基l哌啶-l-甲酸叔丁酯:向1.30g(2.53mmol)4-羥基-4-(4-{[(三異丙基曱硅烷基)氧基]甲基}-2-萘基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯的20mL四氫呋喃溶液中加入5,1mL(5.1mmol)l.OM四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液。攪拌30分鐘后，反應(yīng)物用碳酸氫鈉飽和水溶液(15mL)稀釋，分離各層，水相用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，為無色油狀物。LC/MS380.2(M+23)。歩驟C:4-(4-曱酰基-2-萘基)-4-羥基哌咬-l-甲酸叔丁酯:在氮?dú)夥障?，?.0g(2.8mmol)4-羥基-4-[4-(羥基甲基)-2-萘基]哌啶-l-曱酸叔丁酯的10mL無水二氯曱烷溶液中依次加入0.34mL(4.2mmol)p比啶和1.9g(4.5mmol)戴斯.馬丁過碘烷，將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時?；旌衔镉锰妓釟溻c飽和水溶液(5mL)稀釋，分離各層，水相用二氯甲烷(3xl0mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空蒸發(fā)，得到粗制標(biāo)題化合物，為無色油狀物。步驟D:3-『l-f叔丁氣基羰基V4-羥基哌咬-4-基l-l-萘?xí)跛?向1.5g(4.2mmol)4-(4-曱?；?2-萘基)-4-羥基哌p定-l-曱酸A又丁酯的25mL2-曱基-2-丙醇溶液中加入2.3mL(21mmol)2-曱基-2-丁烯，隨后滴加1.00g(8.45mmol)磷酸二氫鈉和877mg(59.7mmol)亞氯酸鈉的15mL水溶液。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，真空蒸發(fā)除去所有揮發(fā)物。殘余物用水(5mL)和2NHC1水溶液稀釋后，滴加到攪拌的混合物中直到達(dá)到pH4。水相用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空蒸發(fā)，得到粗制標(biāo)題化合物，為無色油狀物。LC/MS394.2(M+23)。歩驟E:4-羥基-4-『4-(甲氣基羰基)-2-萘基l哌啶-l-曱酸叔丁酯向1.3g(3.5mmol)上述3-[l-(叔丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-基]-l-萘?xí)跛岬?0mL曱醇和10mL乙醚溶液中加入2.0mL(4.0mmol)2,0M(三曱基曱硅烷基)重氮甲烷的乙醚溶液。滴加冰乙酸直到停止放出氣體后，使反應(yīng)物真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。LC/MS408.1(M+23)。歩驟F:3-a,2,3,6-四氫吡咬-4-基Vl-萘?xí)跛峒柞ト宜猁}:向104mg(0.269mmol)4-羥基-4-[4-(曱氧基羰基)-入萘基]哌啶-l-甲酸叔丁酯的2.0mL二氯曱烷溶液中加入2.0mL三氟乙酸，將所得混合物在40。C下加熱4小時。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。LC/MS268.1(M+l)。歩驟G:3-哌啶-4-基-l-萘?xí)跛釙貂ト宜猁}:向100mg(0.370mmol)3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4_基)-1-萘?xí)跛釙貂ト宜猁}中加入3mL曱醇，系統(tǒng)用氮?dú)獯迪?。然后加?0mg氫氧化鈀(20%(重量)Pd(干重)/碳)，系統(tǒng)再次用氮?dú)獯迪?。然后小心地用氫氣吹洗燒瓶，將反?yīng)混合物在1個氫氣壓、室溫下攪拌45分鐘直到通過LC-MS確定反應(yīng)完成。系統(tǒng)用氮?dú)獯迪春?，小心地^使溶液通過Celite⑧塞過濾以除去鈀，用甲醇(10mL)漂洗。使濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為134黃色油狀物。LC/MS270.0(M+l)。歩驟H:3國al-(3-乙氧基苯基V2-(2-氟國4-甲基苯基Vl/T-咪唑誦4畫基l羰基"底啶-4-基)-l-萘甲酸曱酯三氟乙酸鹽:在-78。C下，向30mg(0.093mmol)中間體5的2mL無水二氯曱烷溶液中依次加入0.016mL(0.20mmol)1-甲基咪唑和0.008mL(0.1mmol)曱磺酰氯。在20分鐘內(nèi)，在逐漸升溫至環(huán)境溫度的同時攪拌所得混合物，然后再冷卻到0°C。加入25mg(0.093mmol)3-派咬-4-基-l-萘?xí)跛釙貂サ?mL無水二氯曱烷溶液，在16小時內(nèi)，在逐漸升溫至環(huán)境溫度的同時攪拌反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(5mL)猝滅，分離各層。水層用二氯曱烷(2x5mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮。粗制殘余物用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度10-90%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。將純的流分真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。LC/MS592.2(M+l)。歩驟I:3-(1-{〖1-(3-乙氣基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1好-咪唑-4-基l羰基"底咬-4-基Vl-萘?xí)跛崛宜猁}:向55mg(0.093mmol)得自步驟H的產(chǎn)物的2mL無水四氫呔喃溶液中加入60mg(0.47mmol)三曱基硅烷醇鉀，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。然后將反應(yīng)物真空濃縮，用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度10-90%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。使純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。^NMR(CD30D):58.83-8.85(m,1H)，8.16(s,1H),7.88-7.93(m,2H),7.31-7.55(m，5H)，6.87-7.15(m,5H)，4,81-4.90(m,2H)，3.93-3.97(m，2H),3.05-3.46(m，3H),2,38(s,3H),1.91-2.09(m,3H),1.30-1.43(m，3H)。LC陽MS578.3(M+l)。實施例573-a-m-f3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基VlF-咪唑-4-基l羰基卜4-羥基哌咬-4-基Vl-萘甲酸三氟乙酸鹽啶-4-基)-l-萘甲酸曱酯三氟乙酸鹽向113mg(0.300mmol)4-羥基4-[4-(甲氧基羰基)J-萘基]哌啶-l-曱酸叔丁酉旨(實施例28，步驟E)的2mL二氯曱烷溶液中加入0.125mL(1.64mmol)三氟乙酸，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，為無色油狀物。步驟B:3-(1畫{1-(3-乙氧基苯基)-2國(2-氟國4-曱基苯基)畫1丑-咪唑國4-基l羰基卜4-羥基哌啶-4-基)-l-萘甲酸甲酯:在(TC下，向29mg(0.084mmol)中間體5的2mL無水二氯曱烷溶液中依次加入0.015mL(0.18mmol)1-曱基咪唑和0.007mL(0.09mmol)甲磺酰氯。在20分鐘內(nèi)，在逐漸升溫至環(huán)境溫度的同時攪拌所得混合物，然后再冷卻到0°C。然后加入24mg(0.084mmol)3-(4-羥基哌啶-4-基)-l-萘?xí)跛釙貂ト宜猁}的lmL無水二氯甲烷溶液，在16小時內(nèi)，使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物然后用飽和氯化銨水溶液(5mL)猝滅，分離各層。水層用二氯甲烷(2x5mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮。粗制殘余物用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度10-卯％0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。將純的流分真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色油訝犬物。歩驟C:3-(l-m-(3-乙氣基苯基)-2國(2-氟-4-曱基苯基Vlff-咪唑-4陽基1羰基V4羥基哌咬-4-基)-l-萘?xí)跛崛宜猁}:向51mg(0細(xì)mmol)3-(1-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-4-羥基哌咬-4-基)-l-萘?xí)跛峒柞サ?mL無水四氫呋喃溶液中加入54mg(0.42mmol)三甲基硅烷醇鉀，將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。然后將反應(yīng)物真空濃縮，用反相HPLC純化(TMCPro-PacC18;梯度10-90%0.01%三氟乙酸的乙腈溶液/0.01%三氟乙酸的水溶液)。使136純的流分凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。&NMR(CD3OD):S8.87-8.89(m,1H),8.44-8.75(s,1H)，8.13-8.22(m,1H)，7.95-7,99(m,2H),7.32-7.60(m,4H),6.88-7.14(m,5H)，4.67(m，2H),3.81-3.99(m,3H)，3,45-3.49(m,1H),3.00(s，1H),2.87(s,1H),2.26-2.40(m，4H),1.95-2.02(m，2H),1.32-1.35(m,3H)，LC/MS594.0(M+l)。生物學(xué)測定法A,縮膽嚢素-1受體(CCKlR)和縮膽嚢素-2受體(CCK2R)結(jié)合測定法將細(xì)胞培養(yǎng)至匯合，通過吸出培養(yǎng)基來收獲細(xì)胞，細(xì)胞用不含Mg+^pCa+1々lxPBS漂洗兩次。將3mL細(xì)胞解離溶液加到各T-175培養(yǎng)瓶中直到所有細(xì)胞解離，再次將不含MgW和Ca—的15mllxPBS加到各培養(yǎng)瓶中。通過離心(1000rpm)IO分鐘，將解離細(xì)胞收集在離心管中。在4°C下，在每T175培養(yǎng)瓶約10mL膜制備緩沖液(10mMTrispH7.4,0.01mMPefabloc，10|iiM膦酰二肽和40|ig/mL桿菌肽(Bacitracin))中，用Polytron(設(shè)置40,20沲(stokes))使細(xì)胞沉淀勻漿。在4。C下以2200rpm(1000xg)離心IO分鐘后，將上清液轉(zhuǎn)移到干凈的離心管中，在4。C下以18,000rpm(38,742xg)離心15分鐘。將膜重懸浮于上述膜制備緩沖液(1000pl/T-175培養(yǎng)瓶)中，勻漿，等分，在液氮中快速冷凍，然后保存在-80。C下。在96孔>|1中用過濾結(jié)合測定法測定125I-BoltonHunter-CCK-8S與CCK1R或CCK2R的特異性結(jié)合。將每孔結(jié)合緩沖液(50mMTrispH7.4,5mMMgCl2，200iug/mL桿菌肽和蛋白酶抑制劑混合物)中的0.5昭膜與激動劑的1%DMSO(終濃度)溶液相混合，加入O.lnM25I-BoltonHunter-CCK-8S。在室溫下溫育1-2小時后，通過預(yù)浸泡在0.2。/。BSA溶液的GF/C濾膜過濾，使膜結(jié)合的125I-BoltonHunter-CCK8S與游離的125I-BoltonHunter-CCK8S分開。濾膜用水冷的洗滌緩沖液(50mMTrispH7.4,10mMMgCl2,2mMEDTA和0.(M。/。吐溫20(Tween20))洗滌。將每個板在室溫下過夜或置于55°C30分鐘干燥后，加入30fxl微量閃爍液(microscintillant)/孑L,來測定放射性。然后采用PackardTopCount來對各濾板進(jìn)行計數(shù)。137以數(shù)據(jù)(單位cpm)對受體配體(化合物)的摩爾濃度對數(shù)繪圖。IC50用所得S形曲線的拐點(diǎn)表示。對于沒有繪制曲線的化合物，用最高化合物濃度所觀察到的最大抑制表示。B.縮膽嚢素-1受體(CCKlR)和縮膽嚢素-2受體(CCK2R)細(xì)胞系的細(xì)胞培養(yǎng)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)，產(chǎn)生了表達(dá)人CCK1R和CCK2RcDNA的穩(wěn)定的CHO細(xì)胞系和表達(dá)人CCK2RcDNA的穩(wěn)定的HEK293細(xì)胞系。凈皮鑒定為CHO—WT23的一個CCK1R克隆用于FUPR和IP3功能測定法和結(jié)合測定法。稱作CHO—B101的一個CCK2R克隆用于FLIPR功能測定法，另一個CCK2R克隆CHO—hCCK2R用于IP3功能測定法。WT23細(xì)胞和B101細(xì)胞兩者常常在T175培養(yǎng)瓶內(nèi)的Iscoves改良的Dulbecco培養(yǎng)基(Invitrogen#12440-046)中培養(yǎng)，培養(yǎng)基補(bǔ)充了10%FBS(目錄號SH30070.03，Hyclone,Logan,Utah)、IXHT補(bǔ)充劑(0.1mM次黃嘌呤鈉和16pM胸苷)、100單位/mL青霉素-G(Pennicillin-G)和100ing/mL鏈霉素、2mML-谷氨酰胺和1mg/mL遺傳霉素。hCCK2R/CHO/Flip-in細(xì)胞常規(guī)培養(yǎng)在T175培養(yǎng)瓶內(nèi)的F-12營養(yǎng)混合物(Ham)中，營養(yǎng)混合物補(bǔ)充了10%FBS(目錄號SfB0070.(B:Hyclone,Logan，Utah)、100單位/mL青霉素-G和100jig/mL鏈霉素、2mML-谷氨酰胺和150|ag/mL潮霉素。被鑒定為Hek293—hCCK2R#37的一個Hek293hCCK2R克隆用于結(jié)合測定法。Hek293—hCCK2R#37細(xì)胞常規(guī)培養(yǎng)在T175培養(yǎng)瓶內(nèi)的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基中，培養(yǎng)基含有高葡萄糖(Invitrogen目錄號11965-084),其中補(bǔ)充了10%FBS(目錄號SH30070.03,Hyclone,Logan,Utah)、25mMHEPES緩沖溶液(Invitrogen目錄號15630-080)、500jug/mL遺傳霉素(Invitrogen目錄號10131-027)和200嗎/mL潮霉素。在37。C、5%032的培養(yǎng)箱內(nèi)，在合適的培養(yǎng)基中，將細(xì)胞在組織培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)至貼壁單層培養(yǎng)物。對于CHO—WT23、B101和CHO—hCCK2R細(xì)胞，細(xì)胞一周兩次按1:5傳代，對于HEK293—hCCK2R#37，細(xì)胞一周兩次按1:3傳代。細(xì)胞培養(yǎng)基、抗生素、胎牛血清均來自InvitogenTechnologiesInc.,除非另有說明。C.縮膽嚢素-1受體(CCKlR)和縮膽嚢素-2受體fCCK2R)功能測定法1)FLIPR(熒光成j象讀板儀，MolecularDevices,Sunnyvale,CA)按上述方法培養(yǎng)的CHO—WT23和B101細(xì)胞用胰蛋白酶-EDTA分離，將20pi體積的細(xì)胞按62,500細(xì)胞/mL接種到384孔板。使細(xì)胞在37。C、5%C02和潮濕氣氛下培養(yǎng)過夜。在測定當(dāng)天，將細(xì)胞與20jli1/孔含有8|iMFluo-4AM的無洗滌測定緩沖液(HBSS,0.1%BSA,20mMHEPES,2.5mM丙磺舒(Probenecid)和1.6mMTR40摔滅溶液)一起加樣，在室溫避光下1.5小時。將激動劑溶于DMSO,并稀釋成測定緩沖液。將4倍濃度的激動劑以13.3)ul/孔的溶液力口到細(xì)胞中，同時測定熒光。CCK1R或CCK2R受體活化的EC5o用所得S形曲線的拐點(diǎn)表示。2)測定IP3累積的肌醇磷酸SPA測定法(IP3)在96孔板中進(jìn)行該功能測定法。第一天，將75plCHO細(xì)胞以62，500/mL接種到聚-D-賴氨酸板上。次日下午，吸板后，細(xì)胞用不含Mg"^、Ca^的PBS洗滌。接著加入150pl311-肌醇標(biāo)記的培養(yǎng)基，無肌醇DMEM培養(yǎng)基ICN弁1642954，后者補(bǔ)充了10%FBS,1X青霉素/鏈霉素/谷氨酰胺，并向其中加入3H-肌醇(NEN弁NET1MA),以1:150稀釋于加樣培養(yǎng)基的1mCi/mL，25Ci/mmol(最終的比放射性為1pCi/150(il)。標(biāo)記18小時后，將5pi300mMLiCl加到各孔中，混勻，在37。C下溫育20分鐘，然后將1.5plDMSO200X化合物加到各孔中，再在37。C下溫育90分鐘。吸板后，終止反應(yīng)，在室溫下，加入60W10mM曱酸使細(xì)胞裂解60分鐘。將20pl裂解物轉(zhuǎn)移到透明底Opti-板中，板中裝有RNA結(jié)合的YSiSPA微珠(AmershamRPNQ0013)，該微珠按1mg微珠/70pi溶液懸浮于10%甘油中，并按70pl/孔分配?；靹蚝螅瑢逶谑覝仂o置2小時，然后用WallacMicrobeta讀板儀計數(shù)。根據(jù)化合物的滴定曲線，計算出CCK1F或CCK2R受體活化的E)C50。D.C57瘦雄性小鼠的體內(nèi)隔夜食物攝取和體重方法將大約8周齡(重量大約25g)的雄性C57小鼠單獨(dú)關(guān)養(yǎng)，使之在測試前適應(yīng)幾天。小鼠經(jīng)口服給予(PO;11=8)溶媒對照(10%吐溫-水)或CCK1R激動劑(不同劑量)。使用已知的CB1逆激動劑AM251(3mg/kg)作為實驗間和實驗內(nèi)對照的陽性對照。在暗周期開始之前大約60-120分鐘給予(經(jīng)口)CCK1R激動劑。收集并分析隔夜食物攝取(g)和體重(g)(士SEM)。所有數(shù)據(jù)都用平均值±SEM(n-8)表示。運(yùn)用斯圖登t檢驗(Student，sWeW)計算出統(tǒng)計顯著性，以確定組間比較是否在統(tǒng)計上是顯著的。當(dāng)p<0.05時視為差異顯著。用于本發(fā)明的化合物相對于安慰劑減少隔夜食物攝取至少10%和/或減少隔夜體重至少1%。E.用于CCK-1R結(jié)合特異性的小鼠膽囊排空測定法方法將大約7-8周齡(重量25g)的雄性CD-l小鼠關(guān)養(yǎng)(8只小鼠/籠)，禁食18小時但自由飲水。小鼠經(jīng)口服給予(PO;『8)溶々某對照(10%吐溫-水)或CCK1R激動劑(不同劑量)后經(jīng)歷4小時。4小時后，用C02吸入劑使小鼠深度麻醉；通過心臟穿刺抽取血樣，將血樣保存在-20。C下(用于進(jìn)一步測定)。分離出膽嚢，取出并稱重。將膽嚢重量歸一化至體重(g/kg),與溶々某對照組進(jìn)行比較。對于采集組織，整個實驗通常需要大約30-40分鐘。所有數(shù)據(jù)都用平均值士SEM(n-S)表示，用斯圖登t檢驗計算出統(tǒng)計顯著性，以確定組間比較是否在統(tǒng)計上是顯著的。當(dāng)p<0.05時視為差異顯著。對本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)均結(jié)合到縮膽嚢素-1受體上。測得本發(fā)明的代表性化合物的IC5o值S500nM。還用功能測定法對本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)激活縮膽嚢素-1受體的EC5o值S500nM。藥物組合物的實施例作為本發(fā)明組合物的口服組合物的一個具體實施方案，將5mg實施例1與十分微細(xì)的乳糖一起配制，得到總量580-590mg,充填到O規(guī)格的硬明膠膠嚢中。作為本發(fā)明化合物的口服組合物的另一個具體實施方案，將2.5mg實施例1與十分微細(xì)的乳糖一起配制，得到總量580-590mg，充填到O規(guī)格的硬明膠膠嚢中。雖然參照本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述和說明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對本文作出各種改變、修改和替換。例如，作為響應(yīng)正接受肥胖癥、糖尿病和肥胖癥相關(guān)疾病或上述規(guī)定的本發(fā)明化合物的其它適應(yīng)癥治療的受治療者或哺乳動物而進(jìn)行^修改的結(jié)果，可應(yīng)用本文提出的上述有效劑量而不是優(yōu)選劑量。同樣，所觀察到的具體的藥理反應(yīng)可才艮據(jù)并隨所選的特定活性化合物或是否存在藥物載體、以及劑型的類型和所采用的給藥方式而變化，這類預(yù)期的變化或差異的結(jié)果也包括在本發(fā)明的目的和實施方案內(nèi)。因此，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求書范圍的限制，并且這些權(quán)利要求從廣義上解釋是合理的。14權(quán)利要求1.一種下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X為N或CR16；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-OH，(4)-C1-6烷基，(5)-C1-6烷氧基，(6)-(CH2)nNR11R12，(7)-(CH2)nNR13R15，和(8)-(CH2)nSR13，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R2和R3或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R15的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；R5、R6和R7各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-OH，(4)-C1-6烷基，和(5)-C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R5和R6與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R15的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；R8選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基，(4)-C1-6烷氧基，和(5)-C3-6環(huán)烷基；其中烷基、烷氧基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素和-OH；每個R9獨(dú)立選自(1)氫，(2)-CF3，(3)-OH，(4)-CN，(5)-C1-6烷基，(6)-C1-6烷氧基，(7)-(CH2)nNR17R18，(8)-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(9)苯基，其中烷基、烷氧基、雜環(huán)和苯基是未取代的或者被一個或多個選自以下的取代基取代C1-6烷基、-OH、苯基、C1-6烷氧基、-CF3、-CN和鹵素；每個R10獨(dú)立選自(1)-(CH2)n鹵素，(2)-(CH2)nCN，(3)-(CH2)nNO2，(4)-(CH2)nOR12，(5)-C2-6烯烴-CO2R12，(6)-(CH2)nCOR13，(7)-(CH2)nCO2R12，(8)-(CH2)nC(O)NR11R12，(9)-(CH2)nCONR11COR13，(10)-(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12，(11)-(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2，(12)-(CH2)nNR11R12，(13)-(CH2)nNR11C(O)NR11R12，(14)-(CH2)nNR11C(O)R13，(15)-(CH2)nOC(O)NR11R12，(16)-(CH2)nNR11CO2R12，(17)-(CH2)nNR11SO2R13，(18)-(CH2)nSO2NR11R12，(19)-(CH2)nSO2R13，(20)-(CH2)nSO3H，(21)-(CH2)nPO2R13，(22)-(CH2)nPO3H，(23)-C1-6烷基，(24)-(CH2)n芳基，(25)-(CH2)n雜芳基，(26)-(CH2)n雜環(huán)烷基，和(27)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，其中烷基被1-5個選自以下的取代基取代-C1-6烷基、氧代基、鹵素、-C1-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-6烷基和-(CH2)nCO2C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-SO3H、-CO2H和-CO2C1-6烷基，其中烯烴和-(CH2)n是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代-C1-6烷基、氧代基、鹵素、-C1-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-6烷基和-(CH2)nCO2C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-SO3H、-CO2H和-CO2C1-6烷基，且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、-C1-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-6烷基和-(CH2)nCO2C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-SO3H、-CO2H和-CO2C1-6烷基；每個R11和R12獨(dú)立地為氫或R13，或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR15的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-6烷基和-(CH2)nCO2C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-SO3H、-CO2H和-CO2C1-6烷基；每個R13獨(dú)立選自(1)-C1-8烷基，(2)-(CH2)nOH，(3)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，(4)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基，(5)-(CH2)n芳基，和(6)-(CH2)n雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和-(CH2)n是未取代的或者被1-8個選自以下的取代基取代氧代基、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-6烷基和-(CH2)nCO2C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-SO3H、-CO2H和-CO2C1-6烷基，且其中芳基和雜芳基是未取代的或者被1-8個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-6烷基和-(CH2)nCO2C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-SO3H、-CO2H和-CO2C1-6烷基；每個R14獨(dú)立選自(1)-C1-6烷基，(2)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，(3)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基，(4)-(CH2)n芳基，和(5)-(CH2)n雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、氧代基、鹵素、-CN、-(CH2)nCO2H、-SO3H、C1-6烷基和C1-6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-CO2H和-SO3H；每個R15獨(dú)立選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8環(huán)烷基，(4)-SO2R14，(5)-COR14，(6)-CO2R14，和(7)-CO2H，其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH和-(CH2)nCO2H；R16選自(1)氫，(2)-CF3，(3)-OH，(4)-CN，(5)-C1-6烷基，(6)-C1-6烷氧基，(7)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，(8)-(CH2)nNR17R18，(9)-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(10)苯基，其中烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)和苯基是未取代的或者被一個或多個選自以下的取代基取代C1-6烷基、-OH、苯基、C1-6烷氧基、-CF3、-CN和鹵素；每個R17和R18獨(dú)立選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，(3)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，和(4)-(CH2)n雜環(huán)烷基，或者R17和R18與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR15的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、氧代基、鹵素、-CN、CF3、-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-6烷基、-(CH2)nSO3H、-C1-6烷基和C1-6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-CO2H和-SO3H；每個n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8；每個m獨(dú)立地為1、2、3或4；和每個p獨(dú)立地為0、1、2、3或4。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為1,p為0。3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RS為氬。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個W為氫。5.權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個R^獨(dú)立選自-(CH2)nOR13、-(CH2)nCOR14、-(CH2)nC02R13和-(CHACCCONRHR12,其中(CH2)。中的任何亞曱基(CH2)碳原子均是未取代的或者被l-2個選自以下的取代基取代卣素、-OH、Cw烷基、Cu6烷氧基、-S03H、-C02H和-C02d.6烷基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-so3h、-032^1或-(:02(:1_6烷基。6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為0，m為1,R化為-C02H。7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為N。8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為CH。9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為COH。10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為下式II的化合物其中r2、rS和rA各自獨(dú)立逸自(1)氫，(2)卣素，(3)-OH，(4)(5)_C"6坑氧基，(6)-(CH2)nNR111112，(7)-(CH2)nNR13R15，和(8)-(CH2)nSR13，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、C"烷基和C"烷氧基，或者W和W或者113和R4與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、鹵素、CL6烷基和Cw烷氧基；R5、R6和R7各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-d-6烷基，和(4)-C"6烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、OH、CL6烷基和d，6烷氧基；R8選自(1)氫，(2),(3)-C"6坑基，(4)-d—6烷氧基，和(5)-<:3.6環(huán)烷基；每個R9獨(dú)立選自(1)氫，(2)-CF3,(3)-OKU(4)_CN5(5)-d-6烷基，其未被取代或者被-OH或苯基取代，(6)-Ci-6坑氣基,(7)-(CH2)nNR17R18，(8)誦5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(9)苯基，其未被取代或者被一個或多個選自以下的取代基取代CM烷基、-OH、C卜6烷氧基、-CF3、-CN和鹵素;每個R"獨(dú)立選自(1)-(012)]1鹵素，(2)-(CH2)nCN,(3)-(CH2)nN02，(4)-(CH2)nOR12,(5)-C2-6埽烴-C02R12，(6)-(CH2)nCOR13，(7)-(CH2)nC02R12，(8)-(CH2)nC(0)NR"R12,(9)-(CHACONRUCOR13,(10)-(CH^CCCONR^CHACCbR12,(11)-(CH2)nC(0)NR"CH(C02R12)2，(12)-(CH2)nNR"R12，(13)-(CH2)nNRuC(0)NRuR12,(14)-(CH2)nNR"C(0)R13，(15)-(CH2)nOC(0)NR"R12，(16)-(CH^NRUCC^R12,(17)誦(CH2)nNR"S02R3,(18)(19)-(CH2)nS02R13,(20)-(CH2)nS03H，(21)-(CH2)nP02Ri3，(22)-(CH2)nP03H，(23)畫Ci.6坑基，(24)-(012)芳基，(25)-(CH2)n雜芳基，(26)-(CH2)n雜環(huán)烷基，和(27)_(CH2)nC3-8環(huán)坑基,其中烷基被卜5個選自以下的取代基取代-Cw烷基、氧代基、鹵素、-Q.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^COzC^烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d.6烷基，其中烯烴和-(CH2)n是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代-Cw烷基、氧代基、鹵素、-CM烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CC^Cw烷基和-((^2)^020:2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d.6烷基，且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、卣素、《1.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02C-6烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-(30211和-(:02(:1_6烷基；每個R"和R"獨(dú)立地為氫或R13,或者RU和1112與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR15的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-d.s烷基、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02d.6烷基和-(CH2)。C02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代面素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基；每個R"獨(dú)立選自(1)畫C^烷基，(2)-(CH2)nOH，(3)-(0^2)11(:3_8環(huán)烷基，(4)-(<:112)11(:2-8雜環(huán)烷基，(5)《CH2)n芳基，和(6)-(CHA雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和-(CH2)n是未取代的或者被l-8個選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-Cl6坑基、-Cw烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02d.6烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基，且其中芳基和雜芳基是未取代的或者被1-8個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-d-6烷基、-CL6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CHACOzCm烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基；每個R"獨(dú)立選自(1)-Cw烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、氫、-OH、-(30必和-803仏(2)-(012)11(:3_8環(huán)烷基，其未被取代或者被i-5個選自以下的取代基取代鹵素、氫、-OH、-<:021^和-80311，(3)-(CH2)nC2_8雜環(huán)烷基，其未被取代或者^l1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、氧代基、-Cw烷基、Cl6烷氧基和-(CH2)nC02H，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個卣素取代，(4)-((:112)11芳基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代-OH、鹵素、-CN、-C02H、-S03H、C廣Q烷基和C"烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-C02H和-S03H，和(5)-(CH2)n雜芳基，其未^皮取代或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、鹵素、-CN、-C02H、-S03H、烷基和C,.6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-C02H和-S03H;每個R。獨(dú)立選自(1)氫，(2)-C"烷基，(3)-<:3-8環(huán)烷基，(4)-S02R14,(5)-COR14，(6)-C02R14,和(7)-C02H，其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH和-(CH2)nC02H;每個R"和R"獨(dú)立選自(1)氫，(2)-C"烷基，(3)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，和(4)-((^2)11雜環(huán)烷基，或者R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR"的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、氧代基、鹵素、-CN、CF3、-(CH2)nC02H、-(012)11(:02(:1-6烷基、-(CH2)nso3H、-c"烷基和Q-6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-C02H和-SCbH;每個n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8;和每個m獨(dú)立地為l、2、3或4。11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為下式III的化合物其中R2、113和114各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-OH，(4)-C!-6烷基，(5)-Q.6烷氧基，(6)-(CHANRUr12,(7)-(CH2)nNR13R15，和(8)-(CH2)nSR13，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、Cl6坑基和d,6烷氧基，或者112和W或者W和R4與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代-OH、囟素、Cw烷基和C"烷氧基；R5、116和117各自獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)《1.6烷基，和(4)-Cw烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、Cw烷基和Cw烷氧基；R8選自:(1)氫，(2)鹵素，(3)-d-6烷基，(4)-CL6烷氧基，和(5)《3-6環(huán)烷基；每個119獨(dú)立選自(1)氫，(2)-CF3，(3)-OH，(4)-CN,(5)-CL6烷基，其未被取代或者被-OH或苯基取代，(6)《-6烷氧基，(7)-(CH2)nNR17R18，(8)-5-10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(9)苯基，其未被取代或者被一個或多個選自以下的取代基取代Q-6烷基、-OH、C"6烷氧基、-CF3、-CN和面素；每個R"獨(dú)立選自(1)_(CH2)n鹵素，(2)_(CH2)nCN，(3)-(CH2)nN02，(4)_(CH2)nOR12，(5)-<:2.6烯烴-0)21112,(6)-(CH2)nCOR13,(7)-(CH2)nC02R12,(8)-(CH2)。CCC0NR"R12,(9)-(CH2)nCONRuCOR13,(10)_(CH2)nC(0)NRu(CH2)nC02R12(11)_(CH2)nC(0)NRHCH(C02R12)2，(12)-(CH2)(13)_(CH2)nNRUC(0)Ml111112，(14)-(CH2)nNR"C(0)R13，(15)-(CH2)nOC(0)NR"R12,(16)-(CH2)nNR"C02R12,(17)_(CH2)nNR"S02R13,(18)_(CH2)nS02NR"R12,(19)-(CH2〕nS02R13,(20)_(CH2〕nS03H,(21)_(CH2〕nP02R13，(22)_(CH2〕nP03H,(23)-(^.6烷基，(24)-(012)[1芳基，(25)-(CH2)n雜芳基，(26)-(CH2)n雜環(huán)烷基，和(27)-(012)11(:3.8環(huán)烷基，其中烷基被l-5個選自以下的取代基取代-Cw烷基、氧代基、鹵素、-d.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CO^^烷基和-(CH2)nC02C2—6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基，其中烯烴和-(CH2)n是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代-Cw烷基、氧代基、鹵素、-CL6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CC^Cw烷基和-(012)^02(:2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d-6烷基，且其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-C"烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CC^Cw烷基和-(CH2)nC02C2;烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、《0必和-(:02(:1_6烷基；每個R"和1112獨(dú)立地為氫或R13，或者RU和1112與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR15的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代氧代基、卣素、-C"烷基、-C"烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CHOnCC^d-s烷基和-(CH2)nC02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-S03H、-C02H和-C02d.6烷基；每個1113獨(dú)立選自(1)-Q.s烷基，(2)-(CH2)nOH,(3)-(0^2)11(:3-8環(huán)烷基，(4)-(0^2)(:2-8雜環(huán)烷基，(5)-(CH2)n芳基，和(6)-(CH2)n雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和-(CH2)n是未取代的或者被l-8個選自以下的取代基取代氧代基、面素、-CL6烷基、-Q.6烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH^CC^Cw烷基和-(CH2)nC02C2.6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02Cw烷基，且其中芳基和雜芳基是未取代的或者被1-8個獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、-<31_6烷基、-C"烷氧基、-(CH2)nOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)nS03H、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02d-6烷基和-(CH2)nC02C2-6烯烴，且烷基和烷氧基是未取代的或者被l-5個選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-S03H、-C02H和-C02CL6烷基；每個R"獨(dú)立選自(1)-C"烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、氫、-OH、-C02H和-S03H，(2)-(CH2)nC3-8環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、氫、-OH、-0)21和-30311，(3)-(CH2)nC2-8雜環(huán)烷基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、氧代基、-C!.6烷基、d.6烷氧基和-(CH2)nC02H,且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個卣素取代，(4)-(CH2)n芳基，其未被取代或者被1-5個選自以下的取代基取代-OH、卣素、-CN、-C02H、-S03H、d-C6烷基和(^.6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH、-032[和-80311,和(5)-(CH2)n雜芳基，其未被取代或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、卣素、-CN、-C02H、-S03H、d_6烷基和烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-0)211和-80311;每個R"獨(dú)立選自(1)氫，(2)-(^.6烷基，(3)-(:3_8環(huán)烷基，(4)-S02R14,(5)-COR14，(6)-C02R14，和(7)-C02H,其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、-OH和-(CH2)nC02H;R6選自(1)氫，(2)-CF3,(3)-OH，(4)-CN，(5)-d—6烷基，其未被取代或者被-OH或苯基取代，(6)-Cw烷氧基，(7)-((2112)11(:3.8環(huán)烷基，(8)-(CH2)nNR17R18,(9)-5_10元芳族單環(huán)雜環(huán)或芳族雙環(huán)雜環(huán)，和(10)苯基，其未被取代或者被一個或多個選自以下的取代基取代Q-6烷基、-OH、Cw烷氧基、-CF3、-CN和卣素；每個R"和R"獨(dú)立選自(1)氫，(2)-(:1.6烷基，(3)-((^2)11(:3_8環(huán)烷基，和(4)-((2112)11雜環(huán)烷基，或者1117和R"與它們所連接的氮原子一起形成含有0-2個選自氧、硫和NR"的額外雜原子的4-8元雜環(huán)，且其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和4-8元雜環(huán)是未取代的或者被1-5個獨(dú)立選自以下的取代基取代-OH、氧代基、鹵素、-CN、CF3、-(CH2)nC02H、-(CH2)nC02CL6烷基、-(CH2)nS03H、-Cw烷基和C^6烷氧基，且烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代鹵素、-C02H和-SOsH;每個n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8;和每個m獨(dú)立地為l、2、3或4。12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3和R4各自選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-OH,(4)-C"烷基，和(5)-Cw烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被1-5個選自以下的取代基取代卣素、OH、Q—6烷基和CL6烷氧基，尺2和113或者113和114與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨(dú)立選自氧、硫和N-R"的雜原子的4-8元環(huán)，且其中4-8元環(huán)是未取代的或者被選自以下的取代基取代OH、鹵素、CL6烷基和Cw烷氧基。13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自(1)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1/^咪唑-4-基]羰基}-1-哌溱基)-l-萘甲酸，(2)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基H-艱嗪基)-l-萘甲酸，(3)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘甲酸，(4)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1樂咪唑-4-基]羰基)-l匿艱溱基)-l-萘甲酸，(5)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑_4-基]羰基}-1-哌嗪基)-2-萘甲酸，(6)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪峻-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-2-萘甲酸，(7)1-(7-甲氧基-2-萘基)-4-{[1-(3-曱氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1仏咪唑-4-基]羰基}哌嗪，(8)3-(4-{[1-(3-甲氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪峻-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-2-萘?xí)跛幔?9)2-(4-{[1-(3-曱氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘?xí)跛峒柞ィ?10)6-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘甲酸，(11)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-iV-異丙基-1-萘?xí)貂０罚?12)1-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基咪唑-4-基]羰基}_4_[4-(1-吡咯烷基羰基)-2-萘基]哌嗪，(13)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1樂咪唑-4-基]羰基}-1-哌，秦基)-iV-乙基-1-萘甲酰胺，(14)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1界咪唑-4-基]羰基}-1-旅溱基)-A^V-二乙基-1-萘?xí)貂０罚?15)1-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)罷咪唑-4-基]羰基}斗[3-(1-吡咯烷基羰基)-2-萘基]哌嗪，(16)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-W，7V-二乙基-2-萘?xí)貂０罚?17)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-派溱基)-TV-乙基-2-萘甲酰胺，(18)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-曱基苯基)-1/7-咪唑-4-基]羰基}-1-哌溱基)-7V-異丙基-2-萘?xí)貂０罚?19)3-(4-{[2-(2,4-二氟苯基)-1-(3-乙氧基苯基)-li/-咪唑-4-基]羰基卜l-哌溱基)-2-萘?xí)跛幔?20)3-(4-{[1-(3-羥基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘甲酸，(21)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-苯基-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l畫萘甲酸，(22)3-(4-{[2-(4-氯苯基)-1-(3-乙氧基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌溱基)-l-萘?xí)跛幔?23)3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-喊"秦基)-2-萘?xí)跛幔?24)3-(4-{[1-(2，3-二氬-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑_4-基]羰基}-1-哌"秦基)-1-萘甲酸，(25)3-(4-{[1-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌。秦基)-1-萘甲酸，(26)3-(4-{[1-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-甲基苯基)-l仏咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-2-萘?xí)跛幔?27)3-(4-{[1-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-派溱基)-1-萘甲酸，(28)3-(4-{[1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-1仏咪唑-4-基]羰基}-1-旅溱基)-2-萘?xí)跛幔?29)3-(1-{[1-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-甲基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-4-哌。絲)-1-萘?xí)跛幔?30)3-(1-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-4-哌咬基)-1-萘?xí)跛?，?31)3-(1-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}_4-羥基-4-哌"錄)-1-萘?xí)跛帷?4.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1仏咪唑-4-基]羰基}-1-哌。秦基)-l-萘甲酸。15.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-曱基苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗓基)-1-萘?xí)跛帷?6.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)小萘甲酸。17.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1//-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-l-萘?xí)跛帷?8.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自3-(4-{[1-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(4-氟苯基)-17/-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘?xí)跛帷?9.權(quán)利要求13的化合物，其中其藥學(xué)上可接受的鹽為三氟乙酸鹽。20.—種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。21.用于醫(yī)藥的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。22.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的由縮膽嚢素-1受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。23.權(quán)利要求22的用途，其中所述由縮膽嚢素-1受體介導(dǎo)的疾病選自肥胖癥、糖尿病或肥胖癥相關(guān)疾病。全文摘要本發(fā)明提供某些新的取代的咪唑4-甲酰胺類化合物，它們是人縮膽囊素受體的配體、特別是人縮膽囊素-1受體(CCK-1R)的選擇性配體。因此，它們可用于治療、控制或預(yù)防響應(yīng)CCK-1R調(diào)節(jié)的疾病和病癥，例如肥胖癥和糖尿病。文檔編號C07D401/06GK101466698SQ200780021584公開日2009年6月24日申請日期2007年4月10日優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日發(fā)明者A·漢森,C·朱,R·伯格,S·埃德蒙森申請人:默克公司