專利名稱：人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑及使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑從而調節(jié)血管生成的化合物。本發(fā)明還涉及含有一種或多種人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物，以及調節(jié)血管生成的方法。

背景技術：
血管生成——從已存在的脈管系統(tǒng)中形成新的血管——在諸多生理及病理過程中發(fā)揮重要作用(Nguyen，L.L.et al，Int.Rev.Cytol.，204，1-48，(2001))。血管生成是一個由襯在血管內壁的內皮細胞及其周圍環(huán)境之間的交流介導的復雜過程。在血管生成的早期階段，組織及腫瘤細胞對環(huán)境刺激例如缺氧發(fā)生響應而產生并分泌前血管生成(pro-angiogenic)生長因子。這些因子擴散至附近的內皮細胞并刺激能導致蛋白酶產生和分泌的受體，所述蛋白酶能降解周圍的細胞外基質。被活化的內皮細胞開始遷移并增殖進入周圍組織中，向這些生長因子的來源增殖(Bussolino，F(xiàn).，Trends biochem.Sci.，22，251-256，(1997))。然后內皮細胞停止增殖并分化為管狀結構，這是形成穩(wěn)定的、成熟的血管的第一步。接著，周圍內皮細胞，例如周皮細胞和平滑肌細胞，在達到血管成熟的另一步驟中被補充到新形成的血管中。
血管生成通過自發(fā)的前血管生成因子和抗血管生成因子的平衡進行調節(jié)。血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和血管生成素(angiopoeitin)代表許多潛在的前血管生成生長因子中的幾種。這些配體結合至它們各自的位于內皮細胞表面的酪氨酸激酶受體上，對促進細胞遷移和增殖的信號進行轉導。盡管許多調節(jié)因子已被識別出，但是該過程的分子機制尚不完全明了。
存在許多由永久不可調節(jié)或不適當調節(jié)的血管生成帶來的病癥。在這類病癥中，不可調節(jié)或不適當調節(jié)的血管生成可導致特定疾病或使已有的病理癥狀惡化。例如，眼部新血管形成是最常見的失明的原因，并且是約20種眼睛疾病的病理基礎。在某些先前存在的病癥例如關節(jié)炎中，新形成的毛細血管會侵入關節(jié)并破壞軟骨。在糖尿病中，在視網(wǎng)膜中形成的新的毛細血管會侵入玻璃體液，造成出血和失明。實體瘤的生長和轉移也與血管生成有關(Folkman et al.，″Tumor Angiogenesis，″Chapter 10，206-32，in The Molecular Basis of Cancer，Mendelsohn et al.，eds.，W.B.Saunders，(1995))。已表明，增大至直徑大于2mm的腫瘤必須獲得它們自己的血液供給，并通過誘導新毛細血管的生長而實現(xiàn)。這些新血管嵌入腫瘤中之后，它們?yōu)槟[瘤生長提供必需的營養(yǎng)物和生長因子，并且為腫瘤細胞進入循環(huán)和轉移至遠位點處例如肝臟、肺或骨提供了途徑(Weidner，New Eng.J.Med.，324，1，1-8(1991))。當用作荷瘤(tumor-bearing)動物的藥物時，血管生成的天然抑制劑可以防止小腫瘤的生長(O′Reilly et al.，Cell，79，315-28(1994))。在一些治療方案中，這類抑制劑的應用導致甚至在停止治療之后腫瘤的消退和休眠(O′Reilly et al.，Cell，88，277-85(1997))。而且，向某些腫瘤供應血管生成抑制劑可增強它們對其他療法的響應(Teischer et al.，Int.J.Cancer，57，920-25(1994))。
雖然許多病癥由永久性不可調節(jié)或不適當調節(jié)的血管生成引起，但是一些病癥可通過增加血管生成而進行治療。組織的生長和修復即為發(fā)生細胞增生和血管生成的生物事件。因此傷口修復的一個重要方面是通過血管生成使受損組織的血管再形成。
慢性、非愈合性傷口是老年人群中病狀延長的主要原因。在發(fā)展成嚴重的、非愈合性皮膚潰瘍的臥床不起或糖尿病患者中尤為如此。在許多所述情形下，延遲治愈是由于持續(xù)壓迫或血管阻塞而導致的不充足的血液供應的結果。由于小動脈的動脈粥樣硬化或靜脈阻塞而引起的較差的毛細血管循環(huán)促使不能修復受損組織。這類組織經(jīng)常被其繁殖不受軀體的先天防御體系干預的微生物感染，所述軀體需要良好地血管化的組織來有效消除致病微生物。因此，大多數(shù)治療性干預集中于使缺血性組織恢復血液流，從而使營養(yǎng)物質和免疫因子進入傷口部位。
大血管中的動脈粥樣硬化病變可導致組織局部缺血，所述組織局部缺血可通過調節(jié)血管使之生長到受感染的組織上而得以改善。例如，冠狀動脈中的粥樣硬化病變可導致咽峽炎和心肌梗塞，如果可以通過刺激側支動脈的生長而恢復血液流通，則可以預防所述疾病。類似地，供應腿部的大動脈中的粥樣硬化病變可導致骨骼肌的局部缺血，這會限制移動并且在一些情況下需要截肢，這也可通過用血管生成治療來改善血液流通進行預防。
其他疾病例如糖尿病和高血壓的特征在于小血管例如小動脈和毛細血管的數(shù)目和密度的減少。這些小血管對氧和營養(yǎng)物質的輸送而言是重要的。所述血管數(shù)目和密度的減少會導致高血壓和糖尿病的不利后果，包括跛行、缺血性潰瘍、急進型高血壓和腎衰竭。這些常見病癥和許多其他略不常見的小病例如伯格病，可通過使用血管生成治療來增加小血管的數(shù)目和密度而加以改善。
提出的調節(jié)血管生成的一種方法是用人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑來治療患者(Kruegar et al.，EMBO J.，9，(1990))，因此為滿足該需要而制備出了本發(fā)明的化合物。


發(fā)明內容
本發(fā)明涉及具有如下所示的式(I)的化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中R和Z基團可通過以下所提供的多種可替代描述中的任一種進行定義。已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑，因此能夠調節(jié)人的血管生成，從而治療多種疾病，所述疾病包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、癌癥、鐮狀細胞性貧血、結節(jié)病、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產兒視網(wǎng)膜病、伊耳斯病、貝切特病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡膜炎的感染、眼擬組織胞漿菌病(presumed ocular histoplasmosis)、貝斯特病、近視、視窩(opticpits)、斯塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷及激光后并發(fā)癥(trauma and post-laser complications)、與發(fā)紅相關的疾病，以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、克羅恩病和潰瘍性結腸炎、牛皮癬、結節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病、遺傳性出血性毛細血管擴張、實體瘤或血生瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征、骨骼肌和心肌缺血、中風、冠狀動脈疾病及周圍血管疾病。
本發(fā)明還涉及含一種或多種式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及控制血管生成并從而提供對由血管生成引起的疾病的治療的方法，所述方法包括給予人有效量的本文所公開的一種或多種式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽。
對于本領域普通技術人員來說，所述及其他目標、特征和優(yōu)點將從閱讀以下具體實施方式
和所附的權利要求書中明顯看出。引用的所有文獻均屬相關領域，通過引用納入本文；對任何文獻的引用不應解釋為承認其為本發(fā)明的現(xiàn)有技術。

具體實施例方式 在本說明書和所附的權利要求書中，將涉及多個術語，所述術語將被定義為具有以下含義 本文中所有的百分比、比率和部分均以重量計，除非另有指明。所有溫度均為攝氏度(℃)，除非另有指明。
“藥學上可接受的”意指一種物質其不為生物學上或其他方面所不希望的，即該材料可與相關活性化合物一起給予某一個體而不會引起臨床上不可接受的生物效應或與含該材料的藥物組合物中的任一其他組分以一種有害方式相互作用。
本申請的說明書及權利要求書全文中，詞語“包括”及該詞語的其他形式，例如動名詞形式和第三人稱單數(shù)形式，意指包括但不限于，并且不意欲排除例如其他添加劑、組分、整體或步驟。
說明書和所附權利要求書中所用單數(shù)形式“一”、“一個”和“該”包括復數(shù)個指示物，除非文中另有明確指明。因此，例如提及“一種組合物”時，包括兩種或多種所述組合物的混合物。提及“一種苯基氨基磺酸”時，包括兩種或多種所述苯基氨基磺酸的混合物，提及“該化合物”時，包括兩種或多種所述化合物的混合物，等等。
“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括該事件或情況發(fā)生的情形和其不發(fā)生的情形。
文中范圍可表述為從“約”一個特定值和/或至“約”另一特定值。當表述這樣一個范圍時，另一方面也包括從該特定值和/或至該另一特定值。類似地，當通過使用先行詞“約”將數(shù)值表述為近似值時，應理解為該特定值形成另一方面。還應理解的是，每個該范圍的端值不論與另一個端值相關，還是與另一個端值無關，均是有意義的。還應理解的是，本文公開了多個數(shù)值，并且每一個數(shù)值除其本身外本文也公開“約”該特定值。例如，如果數(shù)值“10”被公開，則“約10”也被公開。還應理解的是，當一個數(shù)值被公開時，則“小于或等于”該數(shù)值、“大于或等于該數(shù)值”及數(shù)值之間可能的范圍也被公開，正如本領域技術人員所恰當理解的。例如，如果數(shù)值“10”被公開，則“小于或等于10”以及“大于或等于10”也被公開。還應理解的是，整篇申請中，數(shù)據(jù)以多種不同的形式提供，并且該數(shù)據(jù)表示終點和起點及各數(shù)據(jù)點任意結合的范圍。例如，如果一個特定數(shù)據(jù)點“10”和一個特定數(shù)據(jù)點“15”被公開，則應理解為大于、大于或等于、小于、小于或等于及等于10和15，以及10和15之間的范圍也被公開。還應理解為兩個具體單元之間的每個單元也被公開。例如，如果10和15被公開，則11、12、13和14也被公開。
一個有機單元可具有例如1-26個碳原子、1-18個碳原子、1-12個碳原子、1-8個碳原子或1-4個碳原子。有機基團經(jīng)常具有與該有機基團中的至少一些碳原子相鍵合的氫。不含無機原子的有機基團的一個實例為5，6，7，8-四氫-2-萘基基團。在一些實施方案中，一個有機基團可含有鍵合至其上或其中的1-10個無機雜原子，包括鹵素、氧、硫、氮、磷等。有機基團的實例包括但不限于烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、被單取代的氨基、被二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、碳酰烷氧基、烷基酰胺基、被取代的烷基酰胺基、二烷基酰胺基、被取代的二烷基酰胺基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、硫代烷基、硫代鹵代烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或被取代的雜環(huán)基，其中所述術語在本文別處進行定義。含有雜原子的有機基團的幾個非限制性實例包括烷氧基基團、三氟甲氧基基團、乙酰氧基基團、二甲氨基基團等。
被取代的和未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基單元包括以下非限制性實例甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環(huán)丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、環(huán)丁基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)己基(C6)等；而被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基的非限制性實例包括羥甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羥基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、2，2，2-三氟乙基(C3)、3-羧基丙基(C3)、2，3-二羥基環(huán)丁基(C4)等。
被取代的和未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烯基包括乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也稱為2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(也稱為2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；被取代的直鏈或支鏈的烯基的非限制性實例包括2-氯乙烯基(C2)、4-羥基丁烯-1-基(C4)、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羥基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。
被取代的和未被取代的直鏈或支鏈的炔基包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也稱為炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；被取代的直鏈或支鏈的炔基的非限制性實例包括5-羥基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羥基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
本文所用術語“芳基”表示僅由具有離域π電子的共軛平面碳環(huán)體系組成的有機環(huán)，其非限制性實例包括苯基(C6)、萘-1-基(C10)、萘-2-基(C10)。芳基環(huán)的一個或多個氫原子可被另外的有機或無機基團取代。被取代的芳基環(huán)的非限制性實例包括4-氟苯基(C6)、2-羥基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二-叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羥基萘-2-基(C10)、4，5-二甲氧基萘-1-基(C10)和6-氰基萘-1-基(C10)。
術語“雜芳基”表示具有5至10個原子的芳環(huán)體系。該環(huán)可為單環(huán)，例如，具有5或6個原子并且其中至少一個環(huán)原子為不限于氮、氧或硫的雜原子的環(huán)?；蛘摺半s芳基”可表示具有8至10個原子的稠環(huán)體系，其中至少一個環(huán)為芳環(huán)并且該芳環(huán)的至少一個原子為不限于氮、氧或硫的雜原子。
以下為本發(fā)明的雜芳基環(huán)的非限制性實例

和
術語“雜環(huán)”表示具有3-10個環(huán)原子并且其中至少一個環(huán)原子為不限于氮、氧或硫的雜原子的環(huán)體系。所述環(huán)可以為單環(huán)、稠環(huán)或雙環(huán)。雜環(huán)的非限制性實例包括

和
所有的上述雜芳基或雜環(huán)的氫原子可任選被一個或多個取代基取代，如本文另外所述。
在本發(fā)明的通篇描述中，拼寫為“thiophene-2-yl(噻吩-2-基)和thiophene-3-yl(噻吩-3-基)”的術語用于描述分別具有下式的雜芳基單元
而在本發(fā)明化合物的命名中，這些部分的化學名稱通常分別拼寫為“thiophen-2-yl(噻吩-2-基)和thiophen-3-yl(噻吩-3-基)”。本文中，當這些環(huán)被描述為組成本發(fā)明公開化合物的單元或部分時，使用術語“thiophene-2-yl(噻吩-2-基)和thiophene-3-yl(噻吩-3-基)”，僅是為了使本領域普通技術人員明白何種環(huán)為本文提及的環(huán)。
術語“被取代的”在本申請通篇中使用。術語“被取代的”在本文中被定義為“非環(huán)狀或環(huán)狀的烴基部分中，一個或多個氫原子被下文定義的一個取代基或幾個取代基替代”。當對氫原子進行取代時，所述取代基單元能一次替代烴基部分的一個氫原子、兩個氫原子或三個氫原子。此外，這些取代基可替代兩個相鄰碳上的兩個氫原子從而形成所述取代基、新的部分或單元。例如僅需替代一個氫原子的取代單元包括鹵素、羥基等。替代兩個氫原子的包括羰基、肟基等。替代相鄰碳原子上兩個氫原子的包括環(huán)氧等。替代三個氫原子的包括氰基等。在本申請通篇中使用術語被取代的來表明，烴基部分——尤其是芳環(huán)、烷基鏈——中一個或多個氫原子可被一個取代基替代。當一個部分被描述為“被取代的”時，可替代任意數(shù)目的氫原子。例如，4-羥基苯基是一個“被取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是一個“被取代的C8烷基單元”，3-胍基丙基是一個“被取代的C3烷基單元”，并且2-羧基吡啶基是一個“被取代的雜芳基單元”。
以下為可取代某一個單元上的氫原子的單元的非限制性實例 i)C1-C12直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環(huán)丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也稱為2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(也稱為2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也稱為炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、環(huán)丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)己基(C6)； ii)被取代的或未被取代的C6或C10芳基；例如苯基、萘基(本文中也稱為萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))； iii)被取代的或未被取代的C1-C9雜環(huán)，如下文所述； iv)被取代的或未被取代的C1-C9雜芳基環(huán)，如下文所述； v)-(CR14aR14b)zOR13；例如-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3； vi)-(CR14aR14b)zC(O)R13；例如-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3； vii)-(CR14aR14b)zC(O)OR13；例如-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3； viii)-(CR14aR14b)zC(O)N(R13)2；例如-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2； ix)-(CR14aR14b)zN(R13)2；例如-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)； x)鹵素；-F、-Cl、-Br和-I； xi)-(CR14aR14b)zCN； xii)-(CR14aR14b)zNO2； xiii)-CHjXk；其中X為鹵素，j為0-2，j+k＝3；例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3； xiv)-(CR14aR14b)zSR13；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6Hs和-CH2SC6H5； xv)-(CR14aR14b)zSO2R13；-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和 xiii)-(CR14aR14b)zSO3R13；例如-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5； 其中每一個R13獨立地為氫，被取代的或未被取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，苯基、芐基；或者兩個R13單元可連在一起形成一個含3-7個原子的環(huán)；R14a和R14b各自獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基；下標p為0-4。
本發(fā)明針對幾種未滿足的醫(yī)學需求，尤其是 1)提供有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；并從而提供調節(jié)其中血管生成增加的失調、疾病、不適或病癥中的血管生成的方法； 2)提供有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；并從而提供調節(jié)失調、疾病、不適或病癥中的血管生成的方法；和 3)提供有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；并從而提供調節(jié)其中血管生成減少的失調、疾病、不適或病癥中的血管生成的方法。
這些及其他未滿足的醫(yī)學需求通過本發(fā)明的人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑來解決，所述抑制劑能夠調節(jié)血管生成從而用作治療人體內或疾病治療中的血管生成增加或減少的方法，所述疾病由人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)的不充分調節(jié)引起。
本文公開的化合物包括所有藥學上可接受的鹽形式，例如，堿性基團的鹽，尤其是胺鹽，以及酸性基團的鹽，尤其是氨基磺酸鹽和羧酸鹽。以下為可與堿性基團例如胺形成鹽的陰離子的非限制性實例氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、馬來酸根、丁二酸根、酒石酸根、富馬酸根、檸檬酸根等。以下為可形成酸性基團例如羧酸/羧酸鹽單元的鹽的陽離子的非限制性實例鈉離子、鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鉍離子等。
本發(fā)明的化合物為乙基-氨基取代的苯基氨基磺酸或其藥學上可接受的鹽，具有下圖中所示化合物(I)的核心結構
其中R和Z單元可為下文中進一步定義和說明的供選基團中的任一個。在所述式(I)化合物中，帶有氨基單元的碳原子具有如上圖中所示的絕對立體化學(S)，如上圖中所示，其通常對應于該帶有胺基的碳原子的(S)構型，但該構型可以根據(jù)R取代基的性質和產生的優(yōu)先性變化而改變。
R單元 在一些實施方案中，式(I)化合物的R單元可為具有3-15個環(huán)原子的被取代或未被取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)。所述式(I)化合物的R基團的被取代或未被取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)可由以下圖中所示的通式環(huán)A表示
這些雜環(huán)或雜芳基環(huán)“A”可任選被一個、兩個或三個獨立地選自所述通式R15單元表示的取代基取代。R15取代基單元的非限制性實例包括 i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環(huán)丙基(C3)、丙烯-2-基(C3)、炔丙基)(C3)、正丁基(C4)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、環(huán)丁基(C4)、正戊基(C5)、環(huán)戊基(C5)、正己基(C6)和環(huán)己基(C6)； ii)被取代的或未被取代的芳基；例如苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、3-羥基苯基、4-三氟甲基苯基和聯(lián)苯-4-基； iii)被取代的或未被取代的雜環(huán)；其實例在下文給出； iv)被取代的或未被取代的雜芳基；其實例在下文給出； v)-(CR17aR17b)qOR16；例如-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3； vi)-(CR17aR17b)qC(O)R16；例如-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3； vii)-(CR17aR17b)qC(O)OR16；例如-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3； viii)-(CR17aR17b)qC(O)N(R16)2；例如-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2； ix)-(CR17aR17b)qOC(O)N(R16)2；例如-OC(O)NH2、-CH2OC(O)NH2、-OC(O)NHCH3、-CH2OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2，和-CH2OC(O)N(CH3)2； x)-(CR17aR17b)qN(R16)2；例如-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)； xi)鹵素-F、-Cl、-Br和-I； xii)-CHmXn；其中X為鹵素，m為0-2，m+n＝3；例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3； xiii)-(CR17aR17b)qCN；例如-CN、-CH2CN和-CH2CH2CN； xiv)-(CR17aR17b)qNO2；例如-NO2、-CH2NO2和-CH2CH2NO2； xv)-(CR17aR17b)qSO2R16；例如-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和 xvi)一(CR17aR17b)qSO3R16；例如-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5； 其中每個R16獨立地為氫、被取代的或未被取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；或兩個R16單元可連在一起形成一個含3-7個環(huán)原子的環(huán)；R17a和R17b各自獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基；下標q為0-4。
當R15單元含有C1-C12直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基；被取代的或未被取代的C6或C10芳基；被取代的或未被取代的C1-C9雜環(huán)；或被取代的或未被取代的C1-C9雜芳基時；R15單元的一個或多個氫原子還可被R18單元取代。R18單元的非限制性實例包括 i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；例如甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環(huán)丙基(C3)、丙烯-2-基(C3)、炔丙基(C3)、正丁基(C4)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、環(huán)丁基(C4)、正戊基(C5)、環(huán)戊基(C5)、正己基(C6)和環(huán)己基(C6)； ii)-(CR20aR20b)qOR19；例如-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3； iii)-(CR20aR20b)qC(O)R19；例如-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3； iv)-(CR20aR20b)qC(O)OR19；例如-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3； v)-(CR20aR20b)qC(O)N(R19)2；例如-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2； vi)-(CR20aR20b)qOC(O)N(R19)2；例如-OC(O)NH2、-CH2OC(O)NH2、-OC(O)NHCH3、-CH2OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2和-CH2OC(O)N(CH3)2； vii)-(CR20aR20b)qN(R19)2；例如-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)； viii)鹵素-F、-Cl、-Br和-I； ix)-CHmXn；其中X為鹵素，m為0-2，m+n＝3；例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3； x)-(CR20aR20b)qCN；例如-CN、-CH2CN和-CH2CH2CN； xi)-(CR20aR20b)qNO2；例如-NO2、-CH2NO2和-CH2CH2NO2； xii)-(CR20aR20b)qSO2R19；例如-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和 xiii)-(CR20aR20b)qSO3R19；例如-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5； 其中每個R19獨立地為氫、被取代或未被取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；或者兩個R19單元可連在一起形成一個含3-7個原子的環(huán)；R20a和R20b各自獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基；下標p為0-4。
在以下描述中，R15和R18單元可由特定的環(huán)取代基表示，例如R的定義中包含的環(huán)可用式
或式

或
描述。
以上兩種表達方式均等地代表一個任選被取代的噻唑基環(huán)。
R單元 R單元含有一個具有3-15個環(huán)原子的環(huán)。
R單元可含有5元雜芳基環(huán)。以下為5元雜芳基環(huán)的非限制性實例



和 xvi)
如本文所述，所述5元雜芳基環(huán)的氫可被一個或多個取代基例如被甲基取代
或被一個其本身被進一步取代的取代基取代，例如
5元環(huán)R單元的實例包括具有下式的噻唑基單元
噻唑基R單元的一個實例包括具有下式的噻唑-2-基單元
其中R2和R3各自獨立地選自 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代或未被取代的苯基； iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基；或 R2和R3可連在一起形成具有5-7個原子的飽和或不飽和的環(huán)。
該R單元的一個實例涉及具有下式的單元
其中R3為氫，R2為選自以下的單元甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。
該R單元的另一實例涉及這樣的單元其中R2為選自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)的單元；并且R3為選自甲基(C1)或乙基(C2)的單元。R的該方面的非限制性實例包括4，5-二甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙基噻唑-2-基和4，5-二乙基噻唑-2-基。
該R單元的另一實例涉及這樣的單元其中R3為氫，并且R2為一個被取代的烷基單元，所述取代基選自 i)鹵素-F、-Cl、-Br和-I； ii)-N(R11)2；和 iii)-OR11； 其中每一個R11獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基。
含有R的該實施方案的單元的非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
R單元的又一實例包括這樣的單元其中R3為氫并且R2為苯基。
R單元的再一實例包括這樣的單元其中R3為氫并且R2為選自以下的雜芳基單元1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
R的一個實例包括這樣的單元其中R2為噻吩-2-基或噻吩-3-基。
R單元的另一個實例包括具有下式的噻唑-4-基
其中R4為選自以下的單元 i)氫； ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代的或未被取代的苯基；或者 iv)被取代的或未被取代的C1-C9雜芳基。
R單元的一個實例包括其中R4為氫的化合物。
R單元的另一個實例包括其中R4為選自以下的單元的化合物甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的該方面的非限制性實例包括2-甲基噻唑-4-基、2-乙基噻唑-4-基、2-(正丙基)噻唑-4-基和2-(異丙基)噻唑-4-基。
R單元的另一實例包括其中R4為被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性實例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。
R單元的又一實例包括其中R4為被取代或未被取代的雜芳基的化合物，其非限制性實例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。
5元環(huán)R單元的另一實例包括具有下式的被取代的或未被取代的咪唑基單元

或
咪唑基R單元的一個實例包括具有下式的咪唑-2-基單元
其中R2和R3各自獨立地選自 i)氫； ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代的或未被取代的苯基； iv)被取代的或未被取代的C1-C9雜芳基；或者 R2和R3可連在一起形成具有5-7個原子的飽和或不飽和的環(huán)。
R單元的一個實例包括其中R單元具有下式的化合物
其中R3為氫并且R2為選自以下的單元甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。
R單元的另一實例包括其中R2為選自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)的單元，并且R3為選自甲基(C1)或乙基(C2)的單元的化合物。R的該方面的非限制性實例包括4，5-二甲基咪唑-2-基、4-乙基-5-甲基咪唑-2-基、4-甲基-5-乙基咪唑-2-基和4，5-二乙基咪唑-2-基。
R單元的一個實例包括其中R3為氫并且R2為被取代的烷基單元的化合物，所述取代基選自 i)鹵素-F、-Cl、-Br和-I； ii)-N(R11)2；和 iii)-OR11； 其中每個R11獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基。
含R的該實施方案的單元的非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
R單元的又一實例包括其中R3為氫并且R2為苯基的單元。
R單元的再一實例包括其中R3為氫并且R2為選自以下的雜芳基單元的單元1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
R的一個實例包括其中R2為噻吩-2-基或噻吩-3-基的單元。
R單元的另一個實例包括具有下式的咪唑-4-基單元
其中R4為選自以下的單元 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代或未被取代的苯基；或 iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基。
R單元的該實施方案的一個實例涉及其中R4為氫的化合物。
R單元的一個實例包括其中R4為氫的化合物。
R單元的另一個實例包括其中R4為選自以下的單元的化合物甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的該方面的非限制性實例包括2-甲基咪唑-4-基、2-乙基咪唑-4-基、2-(正丙基)咪唑-4-基和2-(異丙基)咪唑-4-基。
R單元的另一個實例包括其中R4為被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性實例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。
R單元的又一實例包括其中R4為被取代或未被取代的雜芳基的化合物，其非限制性實例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。
5元環(huán)R單元的其他實例為具有下式的被取代或未被取代的噁唑基單元

或

或
噁唑基R單元的一個實例包括具有下式的噁唑-2-基單元
其中R2和R3各自獨立地選自 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代或未被取代的苯基； iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基；或 R2和R3可連在一起形成具有5-7個原子的飽和或不飽和的環(huán)。
R單元的一個實例包括其中R單元具有下式的化合物
其中R3為氫并且R2為選自以下的單元甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。
R單元的另一實例包括其中R2選自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)的單元，并且R3為選自甲基(C1)或乙基(C2)的單元的單元。R的該方面的非限制性實例包括4，5-二甲基噁唑-2-基、4-乙基-5-甲基噁唑-2-基、4-甲基-5-乙基噁唑-2-基和4，5-二乙基噁唑-2-基。
R單元的另一實例包括其中R3為氫并且R2為被取代的烷基單元的單元，所述取代基選自 i)鹵素-F、-Cl、-Br和-I； ii)-N(R11)2；和 iii)-OR11； 其中每一個R11獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基。
含R的該實施方案的單元的非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
R單元的又一實例包括其中R3為氫并且R2為苯基的單元。
R單元的再一實例包括其中R3為氫并且R2為選自以下的雜芳基單元的單元1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
R的一個實例包括其中R2為噻吩-2-基或噻吩-3-基的單元。
R單元的另一實例包括具有下式的噁唑-4-基單元
其中R4為選自以下的單元 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代或未被取代的苯基；或 iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基。
其中R4為選自以下的單元 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代或未被取代的苯基；或 iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基。
R單元的該實施方案的一個實例涉及其中R4為氫的化合物。
R單元的一個實例包括其中R4為氫的化合物。
R單元的另一實例包括其中R4為選自以下的單元的化合物甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的該方面的非限制性實例包括2-甲基噁唑-4-基、2-乙基噁唑-4-基、2-(正丙基)噁唑-4-基和2-(異丙基)噁唑-4-基。
R單元的另一實例包括其中R4為被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性實例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。
R單元的又一實例包括其中R4為被取代或未被取代的雜芳基的化合物，其非限制性實例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。
R單元的另一實例涉及具有下式的噁唑-5-基單元
其中R4為選自以下的單元 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代或未被取代的苯基；或 iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基。
R單元的一個實例包括其中R4為氫的化合物。
R單元的另一實例包括其中R4為選自以下的單元的化合物甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的該方面的非限制性實例包括2-甲基噁唑-4-基、2-乙基噁唑-4-基、2-(正丙基)噁唑-4-基和2-(異丙基)噁唑-4-基。
R單元的另一實例包括其中R4為被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性實例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。
R單元的又一實例包括其中R4為被取代或未被取代的雜芳基的化合物，其非限制性實例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。
5元環(huán)R單元的又一實例包括具有下式的被取代或未被取代的[1，2，4]噁二唑基單元

或
[1，2，4]噁二唑基R單元的一個實例包括具有下式的[1，2，4]噁二唑-3-基單元
其中R2選自 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代或未被取代的苯基；或 iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基； R單元的一個實例包括其中R2為氫的單元。
另一實例包括其中R2為選自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)的單元，并且R3為選自甲基(C1)或乙基(C2)的單元的R單元。R的該方面的非限制性實例包括5-甲基[1，2，4]噁二唑-2-基、5-乙基[1，2，4]-噁二唑-2-基、5-丙基[1，2，4]噁二唑-2-基和5-環(huán)丙基[1，2，4]噁二唑-2-基。
R單元的另一實例包括其中R2為被取代的烷基單元的單元，所述取代基選自 i)鹵素-F、-Cl、-Br和-I； ii)-N(R11)2；和 iii)-OR11； 其中每一個R11獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基。
含R的該實施方案的單元的非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
R單元的又一實例包括其中R2為苯基的單元。
R單元的再一實例包括其中R2為選自以下的雜芳基單元的單元1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
R單元的具體實例包括其中R2為噻吩-2-基或噻吩-3-基的單元。
R單元的另一實例包括具有下式的[1，2，4]噁二唑-5-基單元
其中R4為選自以下的單元 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； 被取代或未被取代的苯基；或 iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基。
R單元的一個實例包括其中R4為氫的化合物。
R單元的另一實例包括其中R4為選自以下的單元的化合物甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的該方面的非限制性實例包括3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基、3-乙基[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(正丙基)[1，2，4]噁二唑-5-基和3-(異丙基)[1，2，4]噁二唑-5-基。
R單元的另一實例包括其中R4為被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性實例包括苯基、2-氟苯基、-2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。
R單元的又一實例包括包括其中R4為被取代或未被取代的雜芳基的化合物，其非限制性實例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。
5元雜芳基環(huán)的其他非限制性實例包括



和
R單元可含有5元雜環(huán)。5元雜環(huán)的非限制性實例包括


和
R單元可含有6元雜環(huán)。6元雜環(huán)的非限制性實例包括

和
R單元可含有6元雜芳基環(huán)。6元雜芳基環(huán)的非限制性實例包括



和
6元雜芳基環(huán)的一個實例包括具有下式的嘧啶-2-基單元
其中R2、R3和R4各自獨立地選自 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代或未被取代的苯基； iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基；或 R2和R3或R3和R4可連在一起形成具有5-7個原子的飽和或不飽和的環(huán)。
R單元的另一實例包括具有下式的單元
其中R3和R4兩者均為氫，并且R2為選自以下的單元甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。
R單元的其他實例包括其中R2和R3選自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)，并且R4為氫的單元。R的該方面的非限制性實例包括4，5-二甲基嘧啶-2-基、4，5-二乙基嘧啶-2-基、4-甲基-5-乙基-嘧啶-2-基和4-乙基-5-甲基-嘧啶-2-基。
R單元的又一實例包括其中R4為氫并且R2和R3選自以下的單元 i)鹵素-F、-Cl、-Br和-I； ii)-N(R11)2；和 iii)-OR11； 其中每一個R11獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基。
含有R的該實施方案的單元的非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
R單元的又一實例包括其中R2或R3為被取代的苯基并且R4為氫的單元。
R單元的再一實例包括其中R4為氫并且R2或R3為選自以下的雜芳基單元的單元1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
以下為其中R2為噻吩-2-基和R2為噻吩-3-基的R單元的非限制性實例，從而提供為4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基、5-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基、4-(噻吩-3-基)嘧啶-2-基和5-(噻吩-2-基)嘧啶-3-基的R單元。
6元雜芳基環(huán)的非限制性實例包括

和
R單元還可含有稠環(huán)雜芳基單元。R單元的非限制性實例包括


和
為稠合雜芳基環(huán)的R單元上的氫可任選被一個或多個獨立地選自上文所述的取代基取代。
Z單元 Z為具有下式的單元 —(L)n—R1 其中R1選自 i)氫； ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基； iii)被取代或未被取代的C6或C10芳基； iv)被取代或未被取代的C1-C9雜環(huán)；或 v)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基環(huán)。
R1單元的一個實例包括被取代或未被取代的苯基(C6芳基)單元，其中每一個取代基獨立地選自鹵素，C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，-OR11、-CN、-N(R11)2、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NO2和-SO2R11；每一個R11獨立地為氫；被取代或未被取代的C1-C4直鏈、支鏈、環(huán)狀的烷基、烯基或炔基；被取代或未被取代的苯基或芐基；或兩個R11單元可連在一起形成含3-7個原子的環(huán)。
R1單元的另一實例包括選自以下的被取代的C6芳基單元苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
R1單元的另一實例包括選自以下的被取代或未被取代的C6芳基單元苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、3，4，5-三氯苯基和2，4，6-三氯苯基。
R1單元的又一實例包括選自以下的被取代的C6芳基單元2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基-苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基和4-異丙基苯基。
R1單元的再一實例包括選自以下的被取代的C6芳基單元2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基和4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
R1可含有雜芳基單元。雜芳基單元的非限制性實例包括



和
R1雜芳基單元可為被取代的或未被取代的?？扇〈鷼涞膯卧姆窍拗菩詫嵗ㄟx自以下的單元 i)C1-C6直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基； ii)被取代或未被取代的苯基和芐基； 被取代或未被取代的C1-C9雜芳基； iv)-C(O)R9；和 v)-NHC(O)R9； 其中R9為C1-C6直鏈和支鏈的烷基；C1-C6直鏈和支鏈的烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10選自氫、甲基、乙基和叔丁基。
R1的一個實例涉及被選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基的烷基單元取代的單元。
R1的另一實例包括被被取代或未被取代的苯基和芐基取代的單元，其中苯基和芐基的取代基選自以下的一個或多個 i)鹵素； ii)C1-C3烷基； iii)C1-C3烷氧基； iv)-CO2R11；和 v)-NHCOR16； 其中R11和R16各自獨立地為氫、甲基或乙基。
R1的另一實例涉及被具有式-C(O)R9的羧基單元取代的苯基和芐基單元；R9選自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。
R1的另一實例包括被具有式-NHC(O)R9的酰胺單元取代的苯基和芐基單元；R9選自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
R1的又一實例包括被一個或多個氟或氯單元取代的苯基和芐基單元。
L為選自以下的連接單元 i)-C(O)NH[C(R5aR5b)]w-； ii)-C(O)[C(R6aR6b)]x-； iii)-C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-； iv)-SO2[C(R8aR8b)]z-； 其中R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a和R8b各自獨立地為 i)氫； ii)C1-C4被取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基； iii)被取代或未被取代的芳基； iv)被取代或未被取代的雜環(huán)； v)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基環(huán)； 并且下標w、x、y和z各自獨立地為1-4。連接基團可以存在，即當下標n等于1時，或不存在，即當下標n等于0時，例如連接基團在下文進一步描述的類別V化合物中不存在。
L單元的一個實例包括具有下式的連接單元 --C(O)[C(R6aR6b)]x- 其中R6a為氫、被取代或未被取代的苯基和被取代或未被取代的雜芳基，所述苯基和雜芳基的取代基選自 i)C1-C6直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基； ii)被取代或未被取代的苯基和芐基； iii)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基； iv)-C(O)R16；和 v)-NHC(O)R16； 其中R16為C1-C6直鏈和支鏈的烷基；C1-Cδ直鏈和支鏈的烷氧基；或-NHCH2C(O)R17；R17選自氫、甲基、乙基和叔丁基；下標x為1或2。
L單元另一實例包括其中第一個R6a單元選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基，第二個R6a單元為氫并且R6b單元為氫的單元。例如具有下式的連接單元
L的另一實例包括上文所述的第一個R6a單元，其為上文所述的被取代或未被取代的雜芳基單元。
L的又一實例包括具有下式的單元 -C(O)[C(R6aR6b)]x-； 其中R6a和R6b為氫并且下標x等于1或2；所述單元選自 i)-C(O)CH2-；和 ii)-C(O)CH2CH2-。
L單元的另一實例包括具有下式的單元 -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-； 其中R7a和R7b為氫并且下標x等于1或2；所述單元選自 i)-C(O)CH2C(O)-；和 ii)-C(O)CH2CH2C(O)-。
L單元的又一實例包括具有下式的單元 -C(O)NH[C(R5aR5b)]w-； 其中R5a和R5b為氫并且下標w等于0、1或2；所述單元選自 i)-C(O)NH-； ii)-C(O)NHCH2-；和 iii)-C(O)NHCH2CH2-。
L單元的再一實例包括具有下式的單元 -SO2[C(R8aR8b)]z- 其中R8a和R8b為氫并且下標z等于0、1或2；所述單元選自 i)-SO2-； ii)-SO2CH2-；和 iii)-SO2CH2CH2-。
上文所述本發(fā)明的化合物包括所有藥學上可接受的鹽形式。具有下式
的化合物可形成鹽，例如磺酸鹽

和
所述化合物也可以兩性離子形式存在，例如
或以強酸鹽形式存在，例如
本發(fā)明公開的類似物(化合物)被分成幾個類別以有助于配制者應用合理的合成方法制備本文未清楚示例的類似物。這種分類并不意味著本文所述主題中任一組合物藥效的提高或降低。
本發(fā)明公開的類別I的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物
其中R1、R2、R3和L在下文表I中進一步定義。
表I 本發(fā)明的類別I的第一方面包含的化合物可通過方案I中概述的和下文實施例1中描述的過程制備。
方案I
試劑和條件(a)(i)(異丁基)OCOCl，NMM，DMF；0℃，20min。
(ii)NH3；0℃，30min。

試劑和條件(b)Lawesson試劑，THF；室溫，3h。

試劑和條件(c)CH3CN；回流，2h。

試劑和條件(d)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室溫，18h。

試劑和條件(e)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，室溫，18h。
實施例1 {4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰胺基)乙基]苯基}氨基磺酸(5) (S)-叔丁基1-氨基-3-(4-硝基苯基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸酯 [1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1)的制備向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸和N-甲基嗎啉(1.1mL，9.65mmol)的DMF(10mL)溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯(1.25mL，9.65mmol)。將混合物在0℃攪拌20分鐘，之后在0℃向反應混合物中通入NH3(g)30分鐘。濃縮反應混合物并將剩余物溶解在EtOAc中，用5％檸檬酸、水、5％ NaHCO3、水和鹽水依次洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到剩余物，將剩余物與EtOAc/石油醚的混合物一起研磨，得到2.2g(74％的產率)白色固態(tài)所需產物。
[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2)的制備向[1-(S)-氨基甲?；?2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁酯1(0.400g，1.29mmol)的THF(10mL)溶液中添加Lawesson試劑(0.262g.0.65mmol)。將反應混合物攪拌3小時并濃縮得到剩余物，將該剩余物用硅膠純化，得到0.350g(83％的產率)所需產物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.29(s，1H)，8.10(d.J＝8.4Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.70(d，J＝7.2Hz，1H)，4.85(d，J＝7.2Hz，1H)，3.11-3.30(m，1H)，1.21(s，9H)。
1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氫溴化物(3)的制備將[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲酰基乙基]-氨基甲酸叔丁酯2(10g，30.7mmol)和1-溴-2-丁酮(90％，3.8mL，33.8mmol)在CH3CN(500mL)中的混合物回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫并向該溶液中添加乙醚，并通過過濾除去形成的沉淀物，得到7.47g所需產物。ESI+MS278(M+1)。
N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺(4)的制備向0℃的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氫溴化物3(0.393g，1.1mmol)、苯乙酸(0.190g，1.4mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.094g，0.70mmol)的DMF(10mL)溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(0.268g，1.4mmol)，接著添加三乙胺(0.60mL，4.2mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機相用1N HCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑，得到0.260g(60％的產率)所需產物，其無需進一步純化即可使用。ESI+MS 396(M+1)。
{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰胺基)乙基]-苯基}氨基磺酸(5)的制備將N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺4(0.260g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.177g，1.23)處理。將反應物在室溫下攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH的溶液(10mL)。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.136g銨鹽形式的所需產物。1H NMR(CD3OD)δ 8.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33-7.23(m，3H)，7.16-7.00(m，6H)，5.44-5.41(m，1H)，3.28(1H，ABX中的A，被溶劑遮蔽)，3.03(1H，ABX中的B，J＝14.1，9.6Hz)，2.80(q，2H，J＝10.5，7.8Hz)1.31(t，3H，J＝4.6Hz)。
以下為將最終化合物分離成游離酸的一般步驟。
還原芳基硝基基團來分離出胺 將固體狀態(tài)的硝基化合物[例如中間體4](1.0當量)和Pd/C(10％負載在C上的Pd，50％水分，Degussa型E101 NE/W，2.68g，15重量％)裝料到Parr氫化容器中。添加MeOH(15mL/g)，得到一種懸浮液。將該容器放在一個Parr氫化裝置上。將該容器用N2(3 x 20psi)進行充入/真空排氣過程，至呈惰性，接著用H2(3 x 40psi)進行同樣的過程。將該容器裝入H2并在40psi H2下將該容器搖振約40h。將該容器進行排氣并用N2(5 x 20psi)進行吹掃。過濾一個試樣并通過HPLC進行分析，以確保完全轉化。通過CELITETM襯墊過濾該懸浮液以除去催化劑，并通過旋轉蒸發(fā)濃縮該均一黃色濾液，得到所需產物，其無需進一步純化即可使用。
游離氨基磺酸的制備將上文所述步驟中制得的游離胺(1.0當量)裝入100mL的RBF。添加乙腈(5mL/g)并將該黃色懸浮液——其顏色通常為黃色至橙色——在室溫下攪拌。在另一個500mL的3頸RBF中裝入SO3·吡啶(1.4當量)和乙腈(5mL/g)，并將該懸浮液在室溫下攪拌。溫和地加熱這兩種懸浮液直至含胺的反應溶液顏色由橙色變?yōu)殚偌t色(通常在約40-45℃)。將該含溶液的物質一次性倒入攪拌著的35℃的SO3·吡啶的懸浮液中。在劇烈攪拌得到的不透明混合物的同時，使其緩慢冷卻至室溫。攪拌45min之后，或一旦通過HPLC確定反應完成，即向該有色懸浮液中添加水(20mL/g)，從而得到pH約2.4的均一溶液。緩慢添加濃H3PO4以降低pH至約1.4。在此pH調節(jié)過程中，通常形成灰白色沉淀物，將該溶液在室溫下再攪拌一小時。過濾該懸浮液并用濾液洗滌濾餅。將該濾餅空氣干燥過夜，從而得到游離酸形式的所需產物。
以下為本發(fā)明公開的類別I的第一方面的非限制性實例。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29-7.15(m，1H)，7.13-7.03(m，7H)，5.46-5.42(m，1H)，3.64-3.51(m，2H)，3.29(1H)，3.04(1H，ABX中的B，J＝13.8，9.6Hz)，2.81(q，2H，J＝15.6，3.9Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。19F NMR(CD3OD)δ 43.64。(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸
-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.74(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(q，1H，J＝6.6，14.2Hz)，7.10-6.91(m，8H)，5.47-5.40(m，1H)，3.53(s，2H)，3.30(1H)，3.11(1H，ABX中的B，J＝9.6，14.1Hz)，2.80(q，2H，J＝6.6，15.1Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。19F NMR δ 47.42。

(S)-4-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.16-7.05(m，5H)，6.85-6.80(m，1H)，5.48-5.43(m，1H)，3.63(s，2H)，3.38(1H，ABX中的A，被溶劑遮蔽)，3.03(1H)，2.80(q，H，J＝15.1，7.8Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23-7.04(m，6H)，6.88-6.84(m，1H)，5.44-5.40(m，1H)，3.49(s，2H)，3.34(1H)，3.02(1H，ABX中的B，J＝14.1，9.9Hz)，2.80(q，2H，J＝15.1，7.8Hz)，1.31(t，1H，J＝7.5Hz)。19F NMR(CD3OD)δ 22.18，19.45。

(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.39-7.36(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.15-6.98(m，5H)，5.49-5.44(m，1H)，3.69(d，2H，J＝11.7Hz)，3.32(1H)，3.04(1H，ABX中的B，J＝9.3，13.9Hz)，2.80(q，2H，J＝7.8，15.3Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.33-7.23(m，3H)，7.13-7.03(m，5H)，5.43(q，1H，J＝5.1，9.6Hz)，3.51(s，2H)，3.29(1H)，3.03(1H，ABX中的B，J＝9.9，14.1Hz)，2.80(q，2H，J＝7.5，15Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羥基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.16-7.08(m，3H)，7.03-7.00(m，3H)，6.70-6.63(m，2H)，5.42-5.40(m，1H)，3.44(s，2H)，3.28(1H，ABX中的A，被溶劑遮蔽)，3.04(ABX中的B，J＝14.1，9.6Hz)，2.89(q，2H，J＝15，7.5Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.00(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(t，1H，J＝13.2Hz)，7.09-7.05(m，4H)，7.01(s，1H)，6.91-6.89(m，4H)，5.44-5.39(m，1H)，3.71(s，3H)，3.52(s，2H)，3.26(1H，ABX中的A，J＝14.1，5.1Hz)，3.06(1HABX中的B，J＝13.8，8.4Hz)，2.80(q，2H，J＝8.1，15.6Hz)，1.31(t，3H，J＝1.2Hz)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.58(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21(t，1H，J＝7.8Hz)，7.12-7.02(m，4H)，6.81(s，2H)，6.72(d，1H，J＝7.5Hz)，5.45-5.40(m，1H)，3.79(s，3H)，3.50(s，2H)，3.29(1H，ABX中的A，被溶劑遮蔽)，3.08(1H，ABX中的B，J＝11.8，5.1Hz)，2.80(q，2H，J＝15，7.5Hz)，1.31(t，3H，J＝6.6Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰胺基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.56(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25-6.98(m，9H)，5.43-5.38(m，1H)，3.26(1H，ABX中的A，J＝14.1，9.6Hz)，2.97(1H，ABX中的B，J＝10.9，3Hz)，2.58-2.76(m，3H)，2.98(q，2H，J＝13.8，7.2Hz)，1.29(t，3H，J＝8.7Hz)。

(S)-4-(2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.12-7.03(m，3H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(s，1H)，6.66(d，1H，J＝2.1Hz)，6.63(d，1H，J＝2.1Hz)，5.43(m，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.45(s，2H)，3.30(1H)，3.03(1H，ABX中的B，J＝14.1，9.6Hz)，2.79(q，2H，J＝15.1，7.2Hz)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)。

(S)-4-(2-(2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.11-6.93(m，6H)，6.68(d，1H，J＝7.5Hz)，5.49-5.40(m，1H)，3.87(s，3H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H)，3.26(1H，ABX中的A，被溶劑遮蔽)，3.06(1H，ABX中的B，J＝13.9，9Hz)，2.80(q，2H，J＝14.8，7.5Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.27-7.18(m，3H)，7.13-7.08(m，5H)，7.01(s，1H)，5.39(q，1H，J＝5.1，9.4Hz)，3.28(1H，ABX中的A，J＝5.1，14.1Hz)，2.97(1H，ABX中的B，J＝9.3，13.9Hz)，2.88-2.76(m，4H)，2.50(t，2H，J＝8.1Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.18-7.08(m，6H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，6.82(t，1H，J＝7.5Hz)，5.40-5.35(m，1H)，3.25(1H，ABX中的A，J＝15，5.4Hz)，3.00(1H，ABX中的B，J＝10.5，7.5Hz)，2.88-2.76(m，4H)，2.47(q，2H，J＝9.1，6Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.19-7.00(m，5H)，6.75(s，1H)，6.73(s，1H)，5.42-5.37(m，1H)，3.76(s，3H)，3.25(1H，ABX中的A，J＝13.9，5.4Hz)，2.98(1H，ABX中的B，J＝14.1，9.6Hz)，2.86-2.75(m，4H)，2.48(q，2H，J＝11.7，1.2Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.13-6.99(m，7H)，6.82-6.78(m，2H)，5.42-5.37(m，1H)，3.33(s，3H)，3.23(1H)，2.97(1H，ABX中的B，J＝13.3，11.4Hz)，2.83-2.75(m，4H)，2.49(q，2H，J＝6.4，3.3Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2，3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.14(s，4H)，7.08(s，1H)，5.56-5.51(m，1H)，4.34(d，2H，J＝16.2Hz)，3.88(d，2H，J＝17.6Hz)，3.59-3.40(m，3H)，3.26-3.14(m，3H)，2.98(1H，ABX中的B，J＝10.8，13.9Hz)，2.82(q，2H，J＝6.9，15Hz)，1.32(t，3H，J＝7.5Hz)，1.21(t，3H，J＝7.2Hz)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.13(s，1H)，7.06-7.02(m，4H)，6.95(s，1H)，5.42-5.31(m，1H)，4.43-4.18(dd，2H，J＝16.5Hz)，3.24-2.93(m，2H)，2.74-2.69(q，2H，J＝7.3Hz)，1.79(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-[2-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.25(d，1H，J＝6.5Hz)，7.13(s，1H)，7.06(d，2H，J＝8.5Hz)，7.00(d，2H，J＝8.5Hz)，6.91(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，5.90(s，2H)，5.48(q，1H，J＝5.0Hz)，3.32-3.24(m，2H)，3.07-2.99(m，2H)，2.72(q，2H，J＝7.5Hz)，1.21(t，3H，J＝7.5Hz)。

-4-{2-[2-(2，5-二甲基噻唑-4-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.10-7.01(m，5H)，5.41(t，1H，J＝6.9Hz)，3.58(s，2H)，3.33-3.01(m，2H)，2.82-2.75(q，2H，J＝7.5Hz)，2.59(s，3H)，2.23(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-{2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酰胺基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.71-8.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10-7.03(m，4H)，7.01(s，1H)，5.41(m，1H)，3.59(s，1H)，3.34-2.96(m，2H)，2.59(s，3H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.67-7.65(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.14-7.08(m，4H)，7.04(s，1H)，5.46-5.41(q，1H，J＝5.1Hz)，3.58(s，2H)，3.30-3.25(m，3H)，3.02-2.67(m，5H)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.04-6.91(m，6H)，5.32(t，1H，J＝5.4Hz)，3.25-2.90(m，2H)，2.71-2.61(m，4H)1.93(s，2H)1.22-1.14(m，6H)。
本發(fā)明公開的類別I的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物
其中R1、R4和L在以下表II中進一步定義。
表II 本發(fā)明的類別I的第二方面中包括的化合物可通過方案II中概述的和下文實施例2中描述的過程制備。
方案II
試劑和條件(a)(i)(異丁基)OCOCl，Et3N，THF；0℃，20min。
(ii)CH2N2；室溫，3h。

試劑和條件(b)48％ HBr，THF；0℃，1.5h。

試劑和條件(c)CH3CN；回流5h。

試劑和條件(d)(3-Cl)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室溫，18h。

試劑和條件(e)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，室溫，18h。
實施例2 4-(S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(10) (S)-[3-重氮基-1-(4-硝基芐基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(6)的制備向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g，4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，接著添加氯甲酸異丁酯(0.57mL，4.4mmol)。將反應混合物在0℃攪拌20分鐘并過濾。在0℃用重氮甲烷(～16mmol)的醚溶液處理濾液。將反應混合物在室溫攪拌3小時，然后在真空中濃縮。將得到的剩余物溶解在EtOAc中并依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將剩余物用硅膠純化(己烷/EtOAc 2:1)，從而得到1.1g(82％的產率)微黃色固態(tài)所需產物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.16(d，J＝6.3Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.25(dd，J＝13.8和6.6，1H)，3.06(dd，J＝13.5和6.9Hz，1H)，1.41(s，9H)。
(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)的制備向0℃的(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基芐基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6(0.350g，1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴添加48％的HBr水溶液(0.14mL，1.25mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1.5小時，然后在0℃用飽和Na2CO3將反應停止。用EtOAc(3 x 25mL)萃取混合物并將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到0.400g產物，其無需進一步純化即可在下一步驟中使用。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80(q，J＝6.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，1.42(s，9H)。
-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙胺氫溴化物鹽(8)的制備將(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯7(7.74g，20mmol)和噻吩-2-硫代羥酸酰胺(3.14g，22mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫并向該溶液中添加乙醚(50mL)。通過過濾收集形成的沉淀物。在真空下干燥固體，得到7.14g(87％的產率)所需產物。ESI+MS 332(M+1)。
2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺(9)的制備向0℃的2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙胺8(0.41g，1mmol)、3-氯苯乙酸(0.170g，1mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.070g，0.50mmol)的DMF(5mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(0.190g，1mmol)，接著添加三乙胺(0.42mL，3mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物并用EtOAc萃取。合并的有機相用1N HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑，得到0.290g(60％的產率)所需產物，其無需進一步純化即可使用。
ESI-MS 482(M-1)。
{4-[2-(3-氯苯基)乙酰胺基]-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(10)的制備將2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺9(0.290g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.157g)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.078g銨鹽形式的所需產物。1H NMR(CD3OD)δ7.61(d，1H，J＝3.6Hz)，7.58(d，1H，J＝5.1Hz)，7.41-7.35(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.18-6.98(m，6H)，5.33(t，1H，J＝6.6Hz)，3.70(d，2H，J＝3.9Hz)，3.23(1H，ABX中的A，J＝6.6，13.8Hz)，3.07(1H，ABX中的B，J＝8.1，13.5Hz)。
以下為本發(fā)明的類別I的第二方面中所包括化合物的非限制性實例。

4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.61-7.57(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.09(s，1H)，7.05(d，2H，J＝4.2Hz)，6.99(d，1H，J＝8.7Hz)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，6.77(s，1H)，5.30-5.28(m，1H)，3.76(s，3H)，3.51(s，2H)，3.20(1H，ABX中的A，J＝6.3，13.6Hz)，3.06(1H，ABX中的B，J＝8.1，13.8Hz)。

4-{(S)-2-(3-苯基丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.30(d，1H，J＝9Hz)，7.61-7.56(m，2H)，7.26-7.14(m，7H)，7.12(d，1H，J＝1.5Hz)，7.09(d，1H，J＝2.1Hz)，6.89(s，1H)，5.28-5.26(m，1H)，3.18(1H，ABX中的A，J＝6.2，13.8Hz)，2.96(1H，ABX中的B，J＝8.4，13.6Hz)。

4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.61-7.56(m，3H)，7.22-7.14(m，6H)，7.08(d，1H)，7.00(d，1H，J＝77.5Hz)，6.870(s，1H)，5.25(t，1H，J＝7.8Hz)，3.18(1H，ABX中的A，J＝6.6，13.8Hz)，2.97(1H，ABX中的B，J＝7.8，13.8Hz)，2.87(t，2H，J＝7.5Hz)，2.51(t，2H，J＝7.2Hz)。

4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.61-7.57(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.19-7.16(m，2H)，7.08(t，1H，J＝4.5Hz)，7.02-6.95(m，6H)，5.29(t，1H，J＝8.1Hz)，3.53(s，2H)，3.22(1H，ABX中的A，J＝6.6，13.9Hz)，3.06(1H，ABX中的B，J＝8.4，13.6Hz)。

(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酰胺基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.98-7.95(m，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.23(s，1H)，7.09-7.05(m，4H)，5.33(t，1H，J＝7.2Hz)，3.33-3.06(m，2H)，2.35(s，3H)。

4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2，3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.62(d，1H，J＝3Hz)，7.58(d，1H，J＝15.6Hz)，7.27(s，1H)，7.16(t，1H，J＝1.5Hz)，5.42-5.32(m，1H)，4.31(d，1H，J＝15.6Hz)，3.91(d，1H，J＝15.9Hz)，3.60-3.50(m，4H)，3.30-3.23(m，2H)，2.98(1H，ABX中的B，J＝9.9，13.8Hz)，1.21(t，3H，J＝6.9Hz)。
本發(fā)明的類別I的第三方面涉及具有下式的化合物
其中連接單元L含有苯基單元，所述連接基團具有下式 -C(O)[(CR6aH)][(CH2)]- R5a為苯基或被取代的苯基并且單元R2、R3和R6a的非限制性實例在下表III中進一步示例說明。
表III 本發(fā)明的類別I的第三方面中包括的化合物可通過方案III中概述的和下文實施例3中所述過程制備。
方案III
試劑和條件(a)二苯基丙酸，EDCI，HOBt，TEA，DMF；0℃至室溫，18h。

試劑和條件(b)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室溫，18h。
實施例3 (S)-4-(2-(2，3-二苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸(12) (S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2，3-二苯基-丙酰胺(11)的制備向0℃的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氫溴化物3(0.95g，2.65mmol)、二苯基丙酸(0.60g，2.65mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.180g，1.33mmol)的DMF(10mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(0.502g，2.62mmol)，接著添加三乙胺(1.1mL，7.95mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌過夜。用水稀釋反應混合物并用EtOAc萃取。合并的有機相用1N HCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得到0.903g(70％的產率)所需產物，其無需進一步純化即可使用。
(S)-4-(2-(2，3-二苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(12)的制備將(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2，3-二苯基-丙酰胺11(0.903g)溶解在MeOH(10mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(30mL)中并用SO3-吡啶(0.621g)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.415g銨鹽形式的所需產物。1H NMR(CD3OD)δ8.59-8.52(m，1H)，7.37-7.04(m，9H)，6.97-6.93(m，1H)，6.89-6.85(m，2H)，5.36-5.32(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.29(1H，ABX中的A，被溶劑遮蔽)，3.15(1H，ABX中的B，J＝5.4，33.8Hz)，2.99-2.88(m，2H)，2.81-2.69(m，2H)，1.32-1.25(m，3H)。
類別I的第三方面的許多種Z單元的前體不易獲得。以下步驟舉例說明了可用于提供本發(fā)明的不同R6a單元的過程。使用方案IV中概述的和實施例4中描述的過程，技術人員可進行改變而無需過多實驗即可得到本發(fā)明所包括的R5a單元。
方案IV
試劑和條件(a)2-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯，LDA，THF；0℃至室溫，18h。

試劑和條件(b) 實施例4 2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(14) 2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(13)的制備將2-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(8.496g，47mmol，1當量)和THF(200mL)裝入500mL圓底燒瓶中。將該均一混合物在冰浴中冷卻至0℃。添加二異丙基氨基鋰(23.5mL的2.0M庚烷/THF溶液)，保持溫度低于3℃。將反應物在該降低的溫度下攪拌45分鐘。逐滴添加芐基溴(5.6mL，47mmol，1當量)。將反應物緩慢溫熱至室溫并攪拌18小時。用1N HCl使反應停止并用等量的EtOAc萃取三次。合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將剩余物用硅膠純化，得到4.433g(35％)所需化合物。ESI+MS 293(M+Na)。
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(14)的制備將2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(4.433g，16mmol，1當量)溶解在100mL的1:1(v:v)的THF和甲醇的混合物中。添加氫氧化鈉(3.28g，82mmol，5當量)并將反應混合物在室溫攪拌18小時。然后將反應物倒入H2O中并通過添加1N HCl將pH調至2。形成白色沉淀物，通過過濾將其除去。得到的溶液用3份乙醚萃取。合并萃取液，用H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并在真空下濃縮。得到的剩余物用硅膠純化，得到2.107g(51％)所需化合物。ESI-MS 255(M-1)，211(M-CO2H)。
中間體14可根據(jù)方案III中概述的和實施例3中描述的過程繼續(xù)進行反應，以制備以下的類別I的第三方面的化合物。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.32-7.12(m，7H)，7.05-7.02(m，1H)，6.99-6.83(m，4H)，6.80-6.75(m，2H)，5.35-5.31(m，1H)，4.31-4.26(m，1H)，3.75(s，3H)，3.20-2.90(m，4H)，2.79-2.74(m，2H)，1.32-1.25(m，3H)。
以下為本發(fā)明的類別I的第三方面的化合物的其他非限制性實例。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.33-6.87(m，14H)，5.39-5.25(m，1H)，3.95-3.83(m，1H)，3.31-3.10(m，1H)，3.05-2.88(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，1.32-1.23(m，3H)。19F NMR δ 47.59。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25-7.20(m，1H)，7.11-7.02(m，4H)，7.01(s，1H)，6.90-6.79(m，2H)，5.45-5.40(m，1H)，4.09(s，2H)，3.79(s，3H)，3.12-3.08(m，2H)，1.10(s，9H)。
本發(fā)明的類別I的第四方面涉及具有下式的化合物
其中連接單元L含有一個苯基單元，所述連接基團具有下式 -C(O)[(CR6a]H)][(CH2]- R6a為被取代或未被取代的雜芳基并且單元R2、R3和R6a在下文表IV中進一步示例說明。
表IV 本發(fā)明的類別I的第四方面中所包括的化合物可通過下文方案V中概述的和實施例5中描述的過程制備。
方案V
試劑和條件(a)2-芐基-3-乙氧基-3-氧丙酸，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室溫，18h。

試劑和條件(b)CH3C(＝NOH)NH2，K2CO3，甲苯；回流，18h。

試劑和條件(c)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室溫，18h。
實施例5 4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸(17) 乙基-2-芐基-3-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙氨基]-3-氧丙酸酯(15)的制備向0℃的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氫溴化物3(0.406g，1.13mmol)、2-芐基-3-乙氧基-3-氧丙酸(0.277g)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.191g，1.41mmol)的DMF(10mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(0.240g，1.25mmol)，接著添加二異丙基乙胺(DIPEA)(0.306g)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。合并的有機相用1N HCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑得到0.169g(31％的產率)所需產物，其無需進一步純化即可使用。
N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(16)的制備將2-芐基-3-((S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙氨基)-3-氧丙酸乙酯溶解在甲苯(5mL)中并加熱至回流。添加碳酸鉀(80mg)和乙酰胺肟(43mg)，在回流狀態(tài)下用80mg碳酸鉀和43mg乙酰胺肟進行處理。將反應混合物冷卻至室溫，過濾并濃縮。剩余物用硅膠進行色譜法純化，得到0.221g(94％)黃色油狀所需產物。
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸(17)的制備將N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺16(0.221g)和氯化錫(II)(507mg，2.2mmol)溶解在EtOH(25mL)中，并將溶液回流4小時。在真空下除去溶劑并將得到的剩余物溶解在EtOAc中。添加飽和的NaHCO3(50mL)溶液并將溶液攪拌1小時。分離有機層并將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到剩余物，將剩余物溶解在吡啶(0.143g)中并用SO3-吡啶(0.143g)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.071g銨鹽形式的所需產物。1H(CD3OD)δ 7.29-6.87(m，10H)，5.38-5.30(m，1H)，4.37-4.30(m，1H)，3.42-2.74(m，6H)，2.38-2.33(m，3H)，1.34-1.28(m，3H)。
本發(fā)明的類別II涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物
其中R1、R2、R3和L在下文表V中進一步限定。
表V 本發(fā)明的類別II中包括的化合物可通過下文方案VI中概述的和實施例6中描述的過程制備。
方案VI
試劑和條件(a)3-苯甲酰基丙酸，TsCl，N-甲基咪唑，CH2Cl2；室溫，18h。

試劑和條件(b)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。
實施例6 (S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰胺基)乙基]-苯基氨基磺酸(19) (S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧-4-苯基丁酰胺(18)的制備將3-苯甲?；?0.250g)溶解在CH2Cl2(5mL)中，添加N-甲基咪唑(0.333mL)并將得到的溶液冷卻至0℃，之后逐滴添加對甲苯磺酰氯(0.320g)的CH2Cl2(2mL)溶液。0.5小時之后，添加(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺3(0.388g)。將反應物在室溫攪拌18小時，然后在真空下濃縮。將得到的剩余物溶解在EtOAc中并用1N HCl和鹽水洗滌。溶液用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，并將粗產品用硅膠純化，得到0.415g所需產物。
-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰胺基)-乙基]苯基氨基磺酸(19)的制備將(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2，3-二苯基-丙酰胺18(0.2g)溶解在MeOH(15mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)，并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物，并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(5mL)中并用SO3-吡啶(0.153g)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.090g銨鹽形式的所需產物。1H NMR(CD3OD)δ 8.68(d，1H，J＝8.2Hz)，8.00(d，2H，J＝7.2Hz)，7.80-7.50(m，3H)，7.12(s，4H)，7.03(s，1H)，5.46-5.38(m，1H)，3.29-3.14(m，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.83(q，2H，J＝7.5Hz)，2.69-2.54(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.5Hz)。
以下為本發(fā)明的類別II中所包括的化合物的非限制性實例。以下的中間體硝基化合物可通過在上文所述方案I中制備中間體4的條件下偶合合適的4-氧-羧酸和中間體3而制得。

(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧己酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(s，4H)，7.08(t，1H，J＝13.0Hz)，5.40-5.35(m，1H)，3.37-3.27(m，2H)，3.04-2.97(m，1H)，2.83-2.61(m，4H)，2.54-2.36(m，3H)，1.33(t，2H，J＝7.3Hz)，1.09(dd，6H，J＝7.0，2.2Hz)。

(S)-4-{2-[4-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧庚英(dioxepin)-7-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(d，2H，J＝10.6Hz)，7.11(s，3H)，7.04(d，2H，J＝5.5Hz)，5.42-5.40(m，1H)，4.30-4.22(m，4H)，3.20-2.98(m，4H)，2.82(q，2H，J＝7.3Hz)，2.67-2.48(m，2H)，2.23(t，2H，J＝5.5Hz)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz)。

(S)-4-{2-[4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)，δ 8.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21-7.11(m，7H)，7.02(s，1H)，5.42(q，1H，J＝5.9Hz)，3.90(d，3H，J＝3.3Hz)，3.88(d，3H，J＝2.9Hz)，3.22-3.18(m，2H)，3.07-2.99(m，2H)，2.83(q，2H，J＝7.3Hz)，2.63-2.54(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.69Hz)。

(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧-4-(吡啶-2-基)丁酰胺基]乙基}-苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.60(d，1H，J＝12.8Hz)，7.91-7.81(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.22-7.21(m，1H)，6.99(s，3H)，6.91(s，1H)，5.30(q，1H，J＝5.4Hz)，3.36(q，2H，J＝7.0Hz)，3.21-3.15(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.74(q，2H，J＝10.4Hz)，2.57-2.50(m，2H)，1.20(t，3H，J＝7.5Hz)。

(S)-4-{2-[4-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.52-7.47(m，2H)，7.11(s，4H)，7.03(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，5.41(q，1H，J＝3.7Hz)，4.31(d，4H，J＝5.5Hz)，3.24-3.12(m，2H)，3.06-2.98(m，2H)，2.83(q，2H，J＝7.3Hz)，2.62-2.53(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.3Hz)。

(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基-氨基磺酸1H NMR(CD3OD)，δ 7.10(s，4H)，7.02(s，1H)，5.41(q，1H，J＝3.7Hz)，3.30-3.25(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，2.83(q，2H，J＝7.3Hz)，2.52-2.40(m，4H)，1.42(s，9H)，1.33(t，3H，J＝7.3Hz)。

(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(s，4H)，7.02(s，1H)，5.40(q，1H，3.7Hz)，4.15(q，2H，J＝7.3Hz)，3.28-3.25(m，1H)，3.05-3.02(m，1H)，2.82(q，2H，J＝4.4Hz)，2.54-2.48(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.3Hz)，1.24(t，3H，J＝7.0Hz)。
本發(fā)明的類別III的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物
其中R1、R2和R3的非限制性實例在下文表VI中進一步描述。
表VI 本發(fā)明的類別III中所包括的化合物可通過下文方案VII中概述的和實施例7中描述的過程制備。
方案VII
試劑和條件(a)異氰酸芐酯，TEA，CH2Cl2；室溫，18h。

試劑和條件(b)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。
實施例7 (S)-4-(2-(3-芐基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(21) (S)-1-芐基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(20)的制備向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氫溴化物3(0.360g，1mmol)和Et3N(0.42mL，3mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液中添加異氰酸芐酯(0.12mL，1mmol)。將混合物在室溫攪拌18小時。通過過濾分離產物，得到0.425g(96％的產率)所需產物，其無需進一步純化即可使用。
(S)-4-(2-(3-芐基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸(21)的制備將(S)-1-芐基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲20(0。425g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)，并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.220g)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.143g銨鹽形式的所需產物。1H NMR(CD3OD)δ 7.32-7.30(m，2H)，7.29-7.22(m，3H)，7.12-7.00(m，4H)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，5.35-5.30(m，1H)，4.29(s，2H)，3.27-3.22(m，3H)，3.11-3.04(m，3H)，2.81(q，2H，J＝10.2，13.0Hz)，1.31(t，3H，J＝4.5Hz)。
以下為本發(fā)明的類別III的第一方面中所包括的化合物的非限制性實例。
4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-甲氧基-1-氧-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.36-7.26(m，3H)，7.19-7.17(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，6.90-6.86(m，3H)，5.12-5.06(m，1H)，4。60-4.55(m，1H)，3.69(s，3H)，3.12-2.98(m，6H)，1.44-1.38(m，3H)。
本發(fā)明的類別III的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物
其中R1和R4的非限制性實例在下文表VII中進一步描述。
表VII 本發(fā)明的類別III的第二方面中所包括的化合物可通過下文方案VIII中概述的和實施例8中描述的過程制備。
方案VIII
試劑和條件(a)異氰酸芐酯，TEA，CH2Cl2；室溫，18h。

試劑和條件(b)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。
實施例8 4-{(S)-2-(3-芐基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸(23) 1-芐基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}脲(22)的制備向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙胺氫溴化物鹽8和Et3N(0.42mL，3mmol)的10mL DCM溶液中添加異氰酸芐酯(0.12mL，1mmol)。將混合物在室溫攪拌18小時。通過過濾分離產物，得到0.445g(96％的產率)所需產物，其無需進一步純化即可使用。
4-{(S)-2-(3-芐基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸(23)的制備將1-芐基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}脲22(0.445g)溶解在MeOH(10mL)和CH2Cl2(5mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.110g)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.080g銨鹽形式的所需產物。1H NMR(CD3OD)δ7.61(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58(d，1H，J＝6Hz)，7.33-7.22(m，4H)，7.17-7.14(m，1H)，7.09-6.94(m，6H)，5.16(t，1H，J＝6.6Hz)，4.13(s，2H)，3.14-3.11(m，2H)。
本發(fā)明類別IV涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物
其中R1、R4和L在下文表VIII中進一步定義。
表VIII 本發(fā)明的類別IV中所包括的化合物可通過下文方案IX中概述的和實施例9中描述的過程制備。
方案IX
試劑和條件(a)C6H4CH2SO2Cl，DIPEA，CH2Cl2；0℃至室溫，14h。

試劑和條件(b)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。
實施例9 {4-(S)-[2-苯基甲磺?；被?2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(25) (S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺(24)的制備向0℃的2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙胺8(330mg，0.80mmol)在CH2Cl2(6mL)中的懸浮液中添加二異丙基乙胺(0.30mL，1.6mmol)，接著添加苯基甲磺酰氯(167mg，0.88mmol)。將反應混合物在室溫攪拌14小時。將混合物用CH2Cl2稀釋并用飽和NaHCO3洗滌，接著用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。得到的剩余物用硅膠純化，得到210mg白色固態(tài)所需產物。
{4-(S)-[2-苯基甲磺?；被?2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(25)的制備將(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺24(210mg，0.41mmol)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(197mg，1.23mmol)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.060g銨鹽形式的所需產物。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.52-7.63(m，6.70-7.28(m，11H)，4.75(t，J＝7.2Hz，1H)，3.95-4.09(m，2H)，3.20(dd，J＝13.5和7.8Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.5和7.8Hz，1H)。1013770 方案IX的步驟(a)中所用的中間體可通過下文方案X中概述的和實施例10中描述的過程便利地制備。
方案X
試劑和條件(a)Na2SO3，H2O；微波，200℃，20min。

試劑和條件(b)PCl5，POCl3；50℃，3h。
實施例10 (2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(27) (2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸鈉(26)的制備將4-氯甲基-2-甲基噻唑(250mg，1.69mmol)溶解在H2O(2mL)中，并用亞硫酸鈉(224mg，1.78mmol)處理。對反應混合物在200℃進行微波輻射20分鐘。將反應混合物用H2O(30mL)稀釋并用EtOAc(2 x 25mL)洗滌。濃縮水層，得到0.368g黃色固態(tài)所需產物。LC/MS ESI+194(M+1，游離酸)。
(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(27)的制備將(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸鈉(357mg，1.66mmol)溶解在磷酰氯(6mL)中，并用五氯化磷(345mg，1.66mmol)處理。將反應混合物在50℃攪拌3小時，然后冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑，并將剩余物再溶解在CH2Cl2(40mL)中并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾并在真空下除去溶劑，得到0.095g褐色油狀所需產物。LC/MS ESI+211(M+1)。獲得的中間體的純度足以進行方案IX中的反應，無需進一步純化。
4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.71-7.66(m，2H)，7.27-7.10(m，7H)，4.87(t，1H，J＝7.3Hz)，4.30-4.16(q，2H，J＝13.2Hz)，3.34-3.13(m，2H)，2.70(s，3H)。
以下為本發(fā)明的類別IV中所包括的化合物的非限制性實例。

{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.27-7.32(m，3H)，7.16-7.20(m，3H)，7.05-7.6(m，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，4.70(t，J＝9.0Hz，1H)，3.91-4.02(m，2H)，2.95-3.18(m，4H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)。

{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺?；被?2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-7.08(m，4H)，6.88-6.94(m，3H)，6.75-6.80(m，1H)，4.67(t，J＝7.2Hz，1H)，3.90-4.0(m，2H)，3.76(s，3H)，2.95-3.16(m，4H)，1.40(t，J＝7.5HZ，3H)。

(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨磺?；鵠甲基}-苯甲酸甲酯1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.90-7.94-(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)，7.06-7.11(m，3H)，6.97-7.00(m，2H)，4.71(t，J＝7.2Hz，1H)，3.95-4.08(4，2H)，3.92(s，3H)，2.80-3.50(m，4H)，1.38-1.44(m，3H)。

(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙基]-苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.54(s，1H，7.20(s，1H)，7.09(s，1H)，6.92-7.00(m，4H)，4.62(t，J＝5.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.98-3.14(m，3H)，2.79(dd，J＝9.3和15.0Hz，1H)，1.39(q，J＝7.5Hz，3H)。

4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2，2，2-三氟乙基磺酰胺基)-乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.62-7.56(m，2H)，7.22(s，1H)，7.16-7.06(m，5H)，4.84(t，1H，J＝7.6Hz)，3.71-3.62(m，2H)，3.32-3.03(m，2H)。

{4-(S)-[2-(苯基乙磺酰基氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.56-7.62(m，2H)，7.04-7.19(m，9H)，6.94-6.97(m，2H)，4.78(t，J＝7.8Hz，1H)，3.22-3.30(m，2H))，3.11(dd，J＝13.5和7.8Hz，1H)，2.78-2.87(m，4H)。

{4-(S)-[3-(苯基丙磺?；被?-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.56-7.62(m，2H)，6.99-7.17(m，10H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，3.21(dd，J＝13.5和7.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.5和7.2Hz，1H)，2.39-2.64(m，4H)，1.65-1.86(m，2H)。

(S)-{4-[2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-磺酰基氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝5.1Hz，1H)7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93-6.88(m，3H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H).6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61(t，J＝7.5Hz，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.14-3.00(m，4H)，2.69(s，3H)。

4-{S)-2-(4-乙酰胺基苯基磺酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.67-7.52(m，6H)，7.24-7.23(m，1H)，7.12-7.09(m，3H)，7.02-6.99(m，2H)，4.70(t，1H，J＝7.3Hz)，3.25-3.00(m，2H)，2-24(s，3H)。
本發(fā)明的類別V的第一方面涉及具有下式的化合物
其中R1為被取代或未被取代的雜芳基并且R4為C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，如下文表IX中所進一步描述的。
表IX 含有被取代或未被取代的噻唑-4-基單元作為R1的類別V的第一方面的化合物可通過方案XI中概述的和下文實施例11中描述的過程制備。
方案XI
試劑和條件(a)CH3CN，回流；24h。

試劑和條件(b)硫光氣，CaCO3，CCl4，H2O；室溫，18h。

試劑和條件(c)KOtBu，THF；室溫，2h。

試劑和條件(d)(i)SnCl2-2H2O，EtOH；回流，4h(ii)SO3-吡啶，NH4OH。
實施例11 (S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(31) (S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氫溴化物鹽(28)的制備將(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯7(1.62g，4.17mmol)和硫代苯甲酰胺(0.63g，4.60mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流24小時。將反應混合物冷卻至室溫并向該溶液中添加乙醚(50mL)。通過過濾收集形成的沉淀物。在真空下干燥固體，得到1.2g(67％的產率)所需產物。LC/MS ESI+326(M+1)。
(S)-4-(1-異硫氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(29)的制備向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氫溴化物鹽29(726mg，1.79mmol)和CaCO3(716mg，7.16mmol)的H2O(2mL)溶液中添加CCl4(3mL)，接著添加硫光氣(0.28mL，3.58mmol)。將反應物在室溫攪拌18小時，然后用CH2Cl2和水稀釋。分離各層，并將水層用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮，得到剩余物，剩余物用硅膠(CH2Cl2)純化，得到480mg(73％)黃色固態(tài)所需產物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.97-7.99(m，2H)，7.43-7.50(m，3H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝0.9Hz，1H)，5.40-5.95(m，1H)，3.60(dd，J＝13.8和6.0Hz，1H)，3.46(dd，J＝13.8和6.0Hz)。
(S)-甲基5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙氨基]噻唑-4-羧酸酯(30)的制備向叔丁醇鉀(89mg，0.75mmol)在THF(3mL)中的懸浮液中添加異氰基乙酸甲酯(65μL，0.68mmol)，接著添加(S)-2-苯基-4-(1-異硫氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑29(250mg，0.68mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然后倒入飽和NaHCO3中。用EtOAc(3 x 25mL)萃取混合物并將合并的有機層用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，在真空下濃縮。將粗剩余物用硅膠純化，得到323mg(～100％的產率)微黃色固態(tài)所需產物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.09-8.13(m，2H)，7.95-798(m，3H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.28-7.31(m，2H)，7.96(d，J＝0.6Hz，1H)，4.71-4.78(m，1H)，3.92(s，3H)，3.60(dd，J＝13.8和6.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.8和6.0Hz，1H)。
-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(31)的制備將(S)-甲基5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙氨基]噻唑-4-羧酸酯30(323mg，0.68mmol)和氯化錫(II)(612mg，2.72mmol)溶解在EtOH中，并使溶液回流。在真空下除去溶劑并將得到的剩余物溶解在EtOAc中。添加飽和NaHCO3溶液并將溶液攪拌1小時。分離有機層并將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到剩余物，將剩余物溶解在吡啶(10mL)中并用SO3-吡啶(130mg，0.82mmol)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.071g銨鹽形式的所需產物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.97-8.00(m，3H)，7.48-7.52(m，3H)，7.22(s，1H)，7.03-7.13(m，4H)，4.74(t，J＝6.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.28-3.42(m，2H)。
含有被取代或未被取代的噻唑-2-基單元作為R1的類別V的第一方面的化合物可通過方案XII中概述的和下文實施例12中描述的過程制備。中間體32可根據(jù)方案II和實施例2通過用環(huán)丙烷-硫代羥酸酰胺取代噻吩-2-硫代羥酸酰胺來制備。
方案XII
試劑和條件(a)硫光氣，CaCO3，CCl4/H2O；室溫，18h。

試劑和條件(b)
試劑和條件(c)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。
實施例12 4-{(S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(35) (S)-1-(1-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)-硫脲(33)的制備向(S)-1-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氫溴化物鹽32(4.04g，10.9mmol)和CaCO3(2.18g，21.8mmol)的CCl4/水(25mL/20mL)溶液中添加硫光氣(1.5g，13.1mmol)。將反應物在室溫攪拌18小時，然后用CH2Cl2和水稀釋。分離各層，并將水層用CH2Cl2萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮，得到剩余物，將該剩余物隨后用氨(0.5M，溶于1，4-二噁烷中，120mL)處理，并將其用硅膠純化，得到2.90g棕紅色固態(tài)所需產物。LC/MS ESI-347(M-l)。
(S)-4-(3-甲氧基芐基)-N-(1-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺(34)的制備將(S)-1-(1-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)-硫脲32(350mg，1.00mmol)和2-溴-3′-甲氧基-苯乙酮(253mg，1.10mmol)在3mL CH3CN中混合并加熱至回流達24小時。濃縮混合物并用色譜法純化，得到0.172g黃色固態(tài)產物。LC/MS ESI+479(M+1)。
4-{(S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(35)的制備將(S)-4-(3-甲氧基芐基)-N-(1-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺34(0.172g)溶解在10mL MeOH中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在5mL吡啶中并用SO3-吡啶(114mg)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加10mL 7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.033g銨鹽形式的所需產物。
1H(CD3OD)δ 7.33-7.22(m，3H)，7.10-6.97(m，5H)，6.84-6.80(m，2H)，5.02(t，1H，J＝6.9Hz)，3.82(s，1H)，3.18(q，2H，J＝7.1Hz)，2.36(q，1H，J＝4.6Hz)，1.20-1.13(m，2H)，1.04-0.99(m，2H)。
以下為類別V的第一方面中所包括的化合物的非限制性實例。

(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲?；?噻唑-5-基氨基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.91(s，1H)，7.08-7.10(m，3H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，4.58(t，J＝6.9Hz，1H)，4.11(d，J＝2.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)。

(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基氨基甲?；?-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.18-7.29(m，4H)，7.02-7.16(m，4H)，6.85(s，1H)，5.04-5.09(m，1H)，4.85(s，3H)，3.27(dd，J＝13.5和8.1Hz，1H)，3.10(m，J＝13.5和8.1Hz，1H)，2.69(s，3H)。

4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.52(dd，J＝7.5和1.2Hz，1H)，6.95-7.24(m，10H)，5.04-5.09(m，1H)，3.92(s，3H)，3.26(dd，J＝13.8和8.4Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.8和8.4Hz，1H)，2.72(s，3H)。

4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.03-7.27(m，10H)，6.50(s，1H)，4.95-5.00(m，1H)，4.76(t，J＝6.9Hz，1H)，3.22(dd，J＝14.1和6.9Hz，1H)，3.00-3.10(m，2H)，2.90(dd，J＝14.1和6.9Hz，1H)，2.72(s，3H)，1.37(s，9H)。

(S)-{4-{2-[5-(4-甲氧基羰基)苯基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.99(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56-7.59(m，2H)，7.23-7.24(m，1H)，7.08-7.14(m，4H)，6.83(d，J＝10.2Hz，1H)，5.08(t，J＝6.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，2.73(s，3H)。

(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基芐基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.03-7.28(m，8H)，6.79-6.83(m，1H)，5.70(s，1H)，4.99-5.06(m，2H)，4.41(d，J＝2.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.27-3.37(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.71(s，3H)。

(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.10-7.14(m，6H)，7.04(s，1H)，5.04-5.09(m，1H)，3.26(dd，J＝13.8和6.3Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.8和6.3Hz，1H)，2.70(s，3H)。

4-((S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.33-7.22(m，3H)，7.10-6.97(m，5H)，6.84-6.80(m，2H)，5.02(t，1H，J＝6.9Hz)，3.82(s，1H)，3.18(q，2H，J＝7.1Hz)，2.36(q，1H，J＝4.6Hz)，1.20-1.13(m，2H)，1.04-0.99(m，2H)。

(S)-4-(2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.79-7.74(m，2H)，7.14-7.03(m，7H)，7.21(s，1H)，6.79(s，1H)，5.08(t，1H，J＝6.6Hz)，3.29-3.12(m，2H)，2.40(q，2.40，J＝5.1Hz)，1.23-1.18(m，2H)，1.08-1.02(m，2H)。

4-((S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.89-7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(t，1H，J＝7.0Hz)，7.10-6.96(m，8H)，5.03(t，1H，J＝6.9Hz)，3.90(s，1H)，3.19(q，2H，J＝6.6Hz)，2.38(q，1H，J＝4.8Hz)，1.21-1.14(m，2H)，1.06-1.00(m，2H)。

4-(S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.06-8.02(q，2H，J＝6.9Hz)，7.12-6.95(m，7H)，6.88(s，1H)，5.11(t，1H，J＝6.9Hz)，3.22-3.15(m，2H)，2.38(q，1H，J＝4.8Hz)，1.22-1.15(m，2H)，1.06-1.02(m，2H)。

(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基芐基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.22-7.17(m，3H)，7.09-6.97(m，5H)，6.78-6.66(m，3H)，3.77(s，2H)，3.75(s，3H)，3.20-3.07(m，2H)，2.35(q，1H，J＝4.8Hz)，1.19-1.13(m，2H)，1.03-1.00(m，2H)。

-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.97-7.08(m，5H)，3.71(s，3H)，3.51(s，3H)，3.15(dd，J＝13.5和6.3Hz，1H)，3.02-3.07(m，3H)，1.40(t，J＝6.6Hz，3H)。
本發(fā)明的類別V的第二方面涉及具有下式的化合物
其中R1為被取代或未被取代的雜芳基，并且R4為被取代或未被取代的苯基和被取代或未被取代的雜芳基，如下文表X中進一步描述的。
表X 含有被取代或未被取代的噻唑-4-基單元作為R1的類別V的第二方面的化合物可通過方案XIII、XIV和XV中概述的和下文實施例13、14和15中描述的過程來制備。
方案XIII
試劑和條件(a)(i)(異丁基)OCOCl，Et3N，THF；0℃，20min。
(ii)CH2N2；0℃至室溫，3h。

試劑和條件(b)48％ HBr，THF；0℃，1.5h。

試劑和條件(c)CH3CN；回流2h。

試劑和條件(d)硫光氣，CaCO3，CCl4，H2O；室溫，18h。

試劑和條件(e)(i)CH3C(O)NHNH2，EtOH；回流，2h。
(ii)POCl3，室溫18h；50℃2h。

試劑和條件(f)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。
實施例13 (S)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(41) [3-重氮基-1-(4-硝基芐基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(36)的制備向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g，4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，接著添加氯甲酸異丁酯(0.57mL，4.4mmol)。將反應混合物在0℃攪拌20分鐘，然后過濾。濾液用0℃的重氮甲烷(～16mmol)的醚溶液處理。將反應混合物在室溫攪拌3小時并濃縮。將剩余物溶解在EtOAc中并依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮。得到的剩余物用硅膠(己烷/EtOAc 2:1)純化，得到1.1g(82％的產率)微黃色固態(tài)所需產物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.16(d，J＝6.3Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.25(dd，J＝13.8和6.6，1H)，3.06(dd，J＝13.5和6.9Hz，1H)，1.41(s，9H)。
[3-溴-1-(4-硝基-芐基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(37)的制備向0℃的[3-重氮基-1-(4-硝基芐基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯36(0.350g，1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴添加48％的HBr水溶液(0.14mL，1.25mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1.5小時，并在0℃用飽和Na2CO3水溶液使反應停止?；旌衔镉肊tOAc(3 x 25mL)萃取，并將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮，得到0.400g所需產物，其無需進一步純化即可在下一步中使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80(q，J＝6.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，1.42(s，9H)。
(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氫溴化物鹽(38)的制備將[3-溴-1-(4-硝基-芐基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯37(1.62g，4.17mmol)和硫代苯甲酰胺(0.630g，4.59mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流24小時。將反應混合物冷卻至室溫并向該溶液中添加乙醚(50mL)，通過過濾收集形成的沉淀物。在真空下干燥固體，得到1.059g(63％)所需產物。ESI+MS 326(M+1)。
(S)-4-[1-異硫氰基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-苯基噻唑(39)的制備向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氫溴化物鹽38(2.03g，5mmol)和CaCO3(1g，10mmol)的CCl4/水(10:7.5mL)溶液中添加硫光氣(0.46mL，6mmol)。將反應物在室溫攪拌18小時，然后用CH2Cl2和水稀釋。分離各層，并用CH2Cl2萃取水層。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并在真空下濃縮，得到剩余物，將該剩余物用硅膠(CH2Cl2)純化，得到1.71g(93％的產率)所需產物。ESI+MS 368(M+1)。
(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺(40)的制備將(S)-4-[1-異硫氰基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-苯基噻唑39(332mg，0.876mmol)和乙酰肼(65mg，0.876mmol)的EtOH(5mL)溶液回流2小時。在減壓下除去溶劑，將剩余物溶解在POCl3(3mL)中，并將得到的溶液在室溫攪拌18小時，之后，將溶液加熱至50℃達2小時。在真空下除去溶劑并將剩余物溶解在EtOAc(40mL)中，得到的溶液用1N NaOH處理，直至pH保持約8。用EtOAc萃取溶液。合并的水層用EtOAc洗滌，合并有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并在真空下濃縮，得到0.345g(93％的產率)黃色固態(tài)所需產物。1HNMR(CDCl3)8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(m，2H)，7.46(m，4H)，7.44(s，1H)，5.23(m，1H)，3.59(m，2H)，2.49(s，3H)。ESI+MS 424(M+1)。
(S)-4-[2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸(41)的制備將(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺40(0.404g，0.954mmol)溶解在MeOH(5mL)中。添加Pd/C(50mg，10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌，直至斷定反應完全。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(4mL)中并用SO3-吡啶(0.304g，1.91mmol)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液(50mL)。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相制備HPLC純化，得到0.052g(11％的產率)銨鹽形式的所需產物。1H(CD3OD)δ 8.00-7.97(m，2H)，7.51-7.47(m，3H)，7.23(s，1H)，7.11-7.04(q，4H，J＝9.0Hz)，5.18(t，1H，J＝7.2Hz)，3.34-3.22(m，2H)，2.50(s，3H)。ESI-MS 472(M-1)。
方案XIV
試劑和條件(a)硫光氣，CaCO3，CCl4/H2O；室溫，18h。

試劑和條件(b)CH3CN，回流，5h。

試劑和條件(c)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室溫，18h。
實施例14 4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(44) (S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-硫脲(42)的制備向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)乙胺氫溴化物鹽8(1.23g，2.98mmol)和CaCO3(0.597g，5.96mmol)的CCl4/水(10mL/5mL)溶液中添加硫光氣(0.412g，3.58mmol)。將反應物在室溫攪拌18小時，然后用CH2Cl2和水稀釋。分離各層，并用CH2Cl2萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮，得到剩余物，隨后將該剩余物用氨(0.5M的1，4-二噁烷溶液，29.4mL，14.7mmol)處理，并將其用硅膠純化，得到0.490g棕紅色固態(tài)所需產物。ESI+MS 399(M+1)。
4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺(43)的制備將(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-硫脲42(265mg，0.679mmol)用溴-2’-甲氧基苯乙酮(171mg，0.746mmol)處理，得到0.221g黃色固態(tài)產物。ESI+MS 521(M+1)。
4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(44)的制備將4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺43(0.229g)溶解在12mLMeOH中。添加催化量的Pd/C(10％ w/w)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在6mL吡啶中并用SO3-吡啶(140mg)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加10mL 7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.033g銨鹽形式的所需產物。
1H(CD3OD)δ 7.96-7.93(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.18-6.95(m，9H)，5.15(t，1H，J＝6.9Hz)，3.90(s，3H)，3.35-3.24(m，2H)。
含有被取代或未被取代的噁唑-2-基單元作為R1的類別V的第二方面的化合物可通過方案XV中概述的和下文實施例15中描述的過程制備。中間體39可根據(jù)方案XIII和實施例13制備。
方案XV
試劑和條件(a)1-疊氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮，PPh3，二噁烷，90℃20分鐘。

試劑和條件(b)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室溫，18h。
實施例15 4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(46) [5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺(45)的制備將(S)-4-(異硫氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑39(300mg，0.81mmol)、1-疊氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(382mg，2.0mmol)和PPh3(0.8g，聚合物鍵合的，～3mmol/g)在二噁烷(6mL)中的混合物在90℃加熱20分鐘。將反應溶液冷卻至室溫并在真空下除去溶劑，將得到的剩余物用硅膠純化，得到300mg(74％的產率)黃色固態(tài)所需產物。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ 8.02(d，J＝7.2Hz，2H)，7.92-7.99(m，2H)，7.42-7.47(m，3H)，7.22-7.27(m，3H)，6.69-7.03(m，4H)，6.75-6.78(m，1H)，5.26(t，J＝6.3Hz，1H)，3.83(s，4H)，3.42-3.45(m，2H)。
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(46)的制備將[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺45(300mg，0.60mmol)溶解在MeOH(15mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(10mL)中并用SO3-吡啶(190mg，1.2mmol)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.042g銨鹽形式的所需產物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.99(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46-7.50(m，3H)，7.23-7.29(m，3H)，7.04-7.12(m，6H)，6.78(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，5.16(t，J＝6.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.29-3.39(m，1H)，3.17(dd，J＝13.8和8.1Hz，1H)。
此外，為制備含有本發(fā)明的類別V的化合物，可通過改變上文所述過程來制備含有具有未示例說明的單元的R1單元的本發(fā)明化合物。例如，含有被取代或未被取代的[1，2，4]三唑-3-基單元的類別V的化合物可通過s制備。
以下為本發(fā)明的類別V的第二方面的非限制性實例。

-4-(2-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.97-7.94(m，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.44-7.39(m，6H)，7.25(s，1H)，7.12(s，4H)，5.29(t，1H，J＝6.9Hz)，3.35-3.26(m，2H)。

4-((S)-2-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.59-7.54(m，2H)，7.17-7.03(m，6H)，5.13(t，1H，J＝7.2Hz)，3.32-3.13(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7.4Hz)，1.76-1.63(h，6H，J＝7.4Hz)，0.97(t，3H，J＝7.3Hz)。

4-((S)-2-(5-芐基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.26-7.16(m，5H)，7.05-6.94(m，6H)，5.04(t，1H，J＝7.1Hz)，4.07(s，2H)，3.22-3.04(m，2H)。

4-((S)-2-(5-(萘-1-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.08-8.05(m，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.55-7.43(m，6H)，7.11-7.00(m，6H)，5.08(t，1H，J＝7.1Hz)，4.63(s，2H)，3.26-3.08(m，2H)。

4-((S)-2-(5-((甲氧基羰基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.48-7.44(m，2H)，7.03-6.92(m，6H)，5.02(t，1H，J＝7.2Hz)，4.30(s，2H)，3.55(s，3H)，3.22-3.02(m，2H)。

4-((S)-2-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.60-7.56(m，2H)，7.19(s，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.09-7.03(q，4H，J＝8.7Hz)，5.14(t，1H，J＝7.2Hz)，4.28(s，2H)，3.33-3.14(m，2H)，2.67(s，3H)。

4-{(S)-2-[4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.06-8.02(q，1H，J＝6.8Hz)，7.59-7.54(m，2H)，7.16-7.08(m，6H)，7.01-6.88(m，4H)，5.20(t，1H，J＝7.0Hz)，3.36-3.17(m，2H)。

(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.02-7.99(m，2H)，7.54-7.45(m，4H)，7.26(s，1H)，7.08(s，4H)，5.26(t，1H，J＝6.9Hz)，4.35-4.28(q，2H，J＝6.9Hz)，3.38-3.18(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)。

-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.96(m，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.21(s，1H)，7.10-7.04(m，4H)，6.37(s，1H)，5.09(t，1H，J＝6.9Hz)，4.17-4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，3.54(s，2H)，3.35-3.14(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)。

(S)-4-{2-[4-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.11(m，2H)，7.82-7.80(m，2H)，7.71-7.61(m，6H)，7.40(s，1H)，7.23(s，4H)，5.32(t，1H，J＝7.0Hz)，3.51-3.35(m，2H)，2.28(s，3H)。

(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基-氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.03-7.99(m，2H)，7.75-7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53-7.48(m，3H)，7.42(m，4H)，7.12(s，4H)，6.86(s，1H)，5.23(t，1H，J＝7.2Hz)，3.40-3.27(m，2H)。

(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.04-8.00(m，4H)，7.92-7.89(d，2H，J＝9.0Hz)，7.53-7.49(m，3H)，7.30(s，1H)，7.15(s，4H)，7.05(s，1H)，5.28(t，1H，J＝6.9Hz)，3.93(s，3H)，3.35-3.24(m，2H)。

4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.43-7.38(m，2H)，7.26(s，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.89(s，4H)，5.02(t，1H，J＝7.0Hz)，4.16-4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，3.14-2.94(m，2H)，1.17(t，3H，J＝7.1Hz)。

(S)-4-[2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.97-8.00(m，3H)，7.48-7.52(m，3H)，7.22(s，1H)，7.03-7.13(m，4H)，4.74(t，J＝6.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.28-3.42(m，2H)。

(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.94-7.96(m，2H)，7.45-7.49(m，5H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(s，4H)，7.05(s，1H)，5.15(t，J＝6.4Hz，1H)，3.34(dd，J＝14.1和8.4Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.1和8.4Hz，1H)。

-4-{2-[5-(4-乙酰胺基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.92-7.94(m，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.39-7.50(m，5H)，7.26(s，1H)，7.12(s，4H)，7.02(s，1H0)，5.14(t，J＝7.8Hz，1H)，3.13-3.38(m，2H)，2.11(s，3H)。

4-((S)-2-(5-(2，4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.97-7.99(m，2H)，7.54-7.62(m，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.28(s，1H)，7.12(s，4H)，6.97-7.06(m，3H)，5.15-5.20(m，1H)，3.28-3.40(m，1H)，3.20(dd，J＝13.8和8.4Hz，1H)。

4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.55-7.60(m，2H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.04-7.15(m，8H)，6.77-6.81(m，1H)，5.10(t，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.29-3.36(m，1H)，3.15(dd，J＝14.1和8.4Hz，1H)。

(S)-4-[2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.00-7.10(m，5H)，6.44(s，1H)，5.50(t，J＝7.2Hz，1H)，3.04-3.22(m，2H)，2.73(s，3H)，2.27(s，6H)。

(S)-4-[2-(4-羥基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97-7.10(m，4H)，5.61(s，1H)，5.40-5.49(m，1H)，3.10-3.22(m，2H)，2.73(s，3H)，2.13(s，3H)。
本發(fā)明的類別VI的第一方面涉及具有下式的化合物
其中R1為雜芳基，R4在下文表XI中進一步描述。
表XI 類別VI的第一方面的化合物可通過方案XVI中概述的和下文實施例16中描述的過程制備。
方案XVI
試劑和條件(a)CH3CN；回流2h。

試劑和條件(b)(3-Cl)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室溫，18h。

試劑和條件(c)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，室溫，18h。
實施例16 4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(49) (S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺氫溴化物鹽(47)的制備將(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯7(38.7g，100mmol)和噻吩-2-甲酰胺(14g，110mmol)(獲自Alfa Aesar)在CH3CN(500mL)中的混合物回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫并向該溶液中添加乙醚(200mL)。通過過濾收集形成的沉淀物。在真空下干燥固體，得到所需產物，其無需純化即可在下一步使用。
2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺(48)的制備向0℃的(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺氫溴化物47(3.15g，10mmol)、3-氯苯基-乙酸(1.70g，10mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.70g，5.0mmol)的DMF(50mL)溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(1.90g，10mmol)，接著添加三乙胺(4.2mL，30mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。合并的有機相用1N HCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用NazSO4干燥。在真空下除去溶劑，得到所需產物，其無需進一步純化即可使用。
((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(49)的制備將2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺48(3g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.157g)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液。然后濃縮混合物，得到的剩余物可通過反相色譜法純化，得到銨鹽形式的所需產物。
本發(fā)明的類別VI的第二方面涉及具有下式的化合物
其中R1為芳基，R2和R3在下文表XII中進一步描述。
表XII 類別VI的第二方面的化合物可通過方案XVII中概述的和下文實施例17中描述的過程制備。
方案XVII
試劑和條件(a)CH3CN；回流，2h。

試劑和條件(b)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室溫，18h。

試劑和條件(c)(i)H2Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，室溫，18h。
實施例17 {4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰基氨基乙基]-苯基}氨基磺酸(52) (S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(50)的制備將[1-(S)-氨基甲?；?2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁酯1(10g，32.3mmol)和1-溴-2-丁酮(90％，4.1mL，36mmol)在CH3CN(500mL)中的混合物回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫并向該溶液中添加乙醚，通過過濾除去形成的沉淀物并且其無需進一步純化即可使用。
N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺(51)的制備向0℃的(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺50(2.9g，11mmol)、苯乙酸(1.90g，14mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.94g，7.0mmol)的DMF(100mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(2.68g，14mmol)，接著添加三乙胺(6.0mL，42mmol)，將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。合并的有機相用1N HCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得到所需產物，其無需進一步純化即可使用。
{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙?；被一鵠-苯基}氨基磺酸(52)的制備將N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺51(0.260g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過CELITETM床過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。將該粗產品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.177g，1.23)處理。將反應物在室溫攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH溶液(10mL)。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到銨鹽形式的所需產物。
HPTP-β的調節(jié)提供了一種調節(jié)血管生成素受體型酪氨酸激酶Tie-2的活性，從而調節(jié)、影響或控制其中存在人體不適當調節(jié)血管生成現(xiàn)象的與血管生成有關的病癥的方法。本發(fā)明的化合物可作為提供調節(jié)血管生成的一種方法。為此本發(fā)明針對幾種未滿足的醫(yī)學需求，尤其是 1)提供能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；從而提供調節(jié)其中血管生成增加的病癥中的血管生成的方法； 2)提供能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；從而提供調節(jié)病癥中的血管生成的方法；和 3)提供能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；從而提供調節(jié)其中血管生成減少的病癥中的血管生成的方法。
本發(fā)明中，術語“調節(jié)”定義為包括但不限于通過多種手段進行上調或下調、使固定不變、使有序或均一、控制或支配。一方面，抗體可在治療“血管生成增加的病癥”或“血管生成減少的病癥”的方法中使用。本文所用“血管生成增加的病癥”為涉及在疾病、失調和/或病癥的生物學表現(xiàn)形式中，在導致該病癥的生物級聯(lián)中，或作為該失調的一種癥狀的不想要的或增加的血管生成的病癥。類似地，“血管生成減少的病癥”為涉及生物學表現(xiàn)形式中不想要的或減少的血管生成的病癥。在血管生成增加/減少的病癥中血管生成的“涉及”包括但不限于以下方面 1.血管生成是病癥或生物學表現(xiàn)形式的一種“原因”，不論血管生成的水平是通過感染、自身免疫、創(chuàng)傷、生物力學原因、生活方式或一些其他原因而遺傳性地增加或是遺傳減少。
2.血管生成是疾病或病癥的可見表現(xiàn)形式中的一部分。即所述疾病或病癥可根據(jù)增加或減少的血管生成進行衡量。從臨床觀點而言，血管生成表明疾??；但是，血管生成不一定是疾病或病癥的“標志”。
3.血管生成是導致疾病或病癥的生物級聯(lián)或細胞級聯(lián)的一部分。在該方面，調節(jié)血管生成可使級聯(lián)中斷，并可控制疾病?？赏ㄟ^本發(fā)明治療的由血管生成調節(jié)的病癥的非限制性實例在下文進行描述。
制劑 本發(fā)明還涉及含有一種或多種本發(fā)明的人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物或制劑。通常地，本發(fā)明公開的組合物含有 a)有效量的一種或多種本發(fā)明的可有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的苯基氨基磺酸及其鹽；和 b)一種或多種賦形劑。
本發(fā)明中，術語“賦形劑”和“載體”在本發(fā)明整篇說明書中可互換使用，并且所述術語在本文中定義為“在安全有效的藥物組合物配制實踐中使用的成分”。
配制者將理解的是，賦形劑主要用于送遞安全、穩(wěn)定和功能性的藥物，不僅用作整個送遞載體的一部分，而且用作實現(xiàn)被活性成分受體有效吸收的一種方式。賦形劑可簡單并直接地充當惰性填料，或者本文所用賦形劑可為pH穩(wěn)定體系或確保將成分安全送遞至胃中的涂層的一部分。配制者還可利用本發(fā)明化合物具有改進的細胞潛能、藥物動力學特性以及改進的口腔生物利用度的優(yōu)點。
所公開組合物的非限制性實例包括 a)約0.001mg至約1000mg一種或多種本發(fā)明的苯基氨基磺酸或其鹽；和 b)一種或多種賦形劑。
所公開組合物的另一實例包括 a)約0.01mg至約100mg一種或多種本發(fā)明的苯基氨基磺酸或其鹽；和 b)一種或多種賦形劑。
所公開組合物的又一實例包括 a)約0.1mg至約10mg一種或多種本發(fā)明的苯基氨基磺酸或其鹽；和 b)一種或多種賦形劑。
本文所用術語“有效量”意指“一種或多種苯基氨基磺酸的量，其在達到所需治療結果所需時間內及劑量下有效”。有效量可根據(jù)本領域已知的因素而變化，例如待治療的人或動物的疾病狀況、年齡、性別和體重。雖然特定劑量體系在本文實施例中有描述，但是本領域技術人員將認識到的是，劑量體系可以改變，以提供最佳治療響應。因此，不可能指定精確的“有效量”。例如，每日可以幾次分劑量進行給藥或者根據(jù)治療情形的緊急程度按比例降低所述劑量。此外，本發(fā)明公開的組合物可根據(jù)需要進行頻繁給藥，以達到治療用量。
使用方法 本發(fā)明涉及調節(jié)人血管生成的方法，該方法包括將一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于人。
所公開方法的一個實例包括治療受試者的由血管生成調節(jié)的病癥的方法，其中由血管生成調節(jié)的病癥為血管生成增加的病癥，并且所述病癥選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、癌癥、鐮狀細胞性貧血、結節(jié)病、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產兒視網(wǎng)膜病、伊耳斯病、貝切特病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡膜炎的感染、眼擬組織胞漿菌病、貝斯特病、近視、視窩、斯塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷及激光后并發(fā)癥、與發(fā)紅相關的疾病，以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
所公開方法的另一實例包括治療受試者的由血管生成調節(jié)的病癥的方法，其中由血管生成調節(jié)的病癥為血管生成增加的病癥，并且所述病癥選自炎性腸疾病例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎、牛皮癬、結節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病，或遺傳性出血性毛細血管擴張、實體瘤或血生瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征。
所公開方法的另一實例包括治療受試者的由血管生成調節(jié)的病癥的方法，其中由血管生成調節(jié)的病癥為血管生成減少的病癥，并且所述病癥選自骨骼肌和心肌缺血、中風、冠狀動脈疾病、周圍血管疾病。
所公開方法的又一實例包括血管化缺血性組織的方法，本文所用“缺血性組織”意指喪失足夠血流量的組織。缺血性組織的實例包括但不限于由心肌梗塞和腦梗塞、腸系膜或肢體缺血、或由血管閉塞或狹窄引起的缺少充足的血液供給的組織。在一個實例中，氧合血的供應的中斷可能由血管閉塞引起。所述血管閉塞可由動脈硬化、創(chuàng)傷、手術過程、疾病和/或其他病因引起。本發(fā)明的治療方法中還包括對骨骼肌和心肌缺血、中風、冠狀動脈疾病、周圍血管疾病的治療。
所公開方法的再一實例包括修復組織的方法。本文所用“修復組織”意指促進組織的修復、再生、生長和/或維護，包括但不限于傷口的修復或組織工程。本發(fā)領域技術人員應認識到的是，新血管的形成是組織修復所需要的。而組織可被包括但不限于跌打損傷或病癥包括關節(jié)炎、骨質疏松及其他骨骼病癥以及燒傷所破壞。組織也可被由于手術過程、輻射、撕裂、毒性化學藥品、病毒感染或細菌感染或燒傷造成的損傷所破壞。需要修復的組織還包括非愈合性傷口。非愈合性傷口的實例包括由糖尿病病理引起的非愈合性皮膚潰瘍；或不易愈合的骨折。
所公開的化合物還適用于在引導性組織再生(GTR)過程中進行組織修復。當前本領域技術人員使用所述過程來加速侵害性手術操作之后傷口的愈合。
所公開方法的又一實例包括促進組織修復的方法，其特征在于提高組織工程過程中組織的生長。本文所用“組織工程”被定義為生物學假體裝置的創(chuàng)造、設計和制造，與合成或天然材料相結合，用于強化或替代身體組織和器官。因此，本發(fā)明方法也可用于強化體外的人體組織的設計和生長，以用于以后在患病組織的修復或替代中植入。例如，抗體可用于促進在燒傷處理中作為療法使用的皮膚移植替代物的生長。
所公開方法中組織工程的其他實例包括在被植入需要再生的位點處時誘導功能性人組織的再生的含有細胞或無細胞的裝置中。本文所論述的生物材料引導的組織再生可用于促進例如牙周病中骨的再生長。因此，抗體可用于促進在需要這類修復的傷口或其他組織位點處構成三維構型的重建組織的生長。
所公開方法中組織工程的又一實例，本文公開的化合物可包括在含有被設計成替代患病內部組織的功能的人組織的外部或內部裝置中。該方法包括，將細胞從身體上分離出，將其與結構基質一起放置，和在身體內部植入新體系或在身體外部使用該體系。例如，抗體可包含在細胞襯里的血管移植物中以促進移植物中所含細胞的生長?？梢韵胂蟮氖?，本公開方法可用于加強產品例如軟骨和骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織、肌肉、肝臟以及胰島(產生胰島素)細胞中的組織修復、組織再生和組織工程，。
本發(fā)明還涉及所公開的苯基氨基磺酸在制備用于促進皮膚移植替代物生長的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明所公開的苯基氨基磺酸在制備在引導性組織再生(GTR)過程中用于實現(xiàn)組織修復的藥物的用途。
本發(fā)明的化合物可用于制備一種或多種藥物，所述藥物的非限制性實例有 治療受試者的由血管生成調節(jié)的病癥的藥物，其中由血管生成調節(jié)的病癥為血管生成增加的病癥。
治療受試者的由血管生成調節(jié)的病癥的藥物，其中由血管生成調節(jié)的病癥為血管生成增加的病癥，該病癥選自克羅恩病和潰瘍性結腸炎、牛皮癬、結節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病，或遺傳性出血性毛細血管擴張、實體瘤或血生瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征。
可用于組織工程之目的并從而誘發(fā)增加的組織生長的藥物。
治療受試者的由血管生成調節(jié)的病癥的藥物，其中由血管生成調節(jié)的病癥為血管生成減少的病癥。
過程 使用血管生成的體外和體內模型的篩選試驗 所公開化合物的抗體可在本領域已知的血管生成試驗中進行篩選。所述試驗包括測量培養(yǎng)細胞中血管替代物的生長或由組織外植體形成的脈管結構的體外試驗，和直接或間接測量血管生長的體內試驗(Auerbach，R.，et al.(2003).Clin Chem 49，32-40，Vailhe，B.，et al.(2001).Lab Invest 81，439-452)。
1.血管生成的體外模型 適于在本發(fā)明中使用的體外模型使用培養(yǎng)的內皮細胞或組織外植體并測量試劑對“生成血管的，，細胞響應或對血液毛細血管樣結構的形成的影響。體外血管生成試驗的非限制性實例包括但不限于內皮細胞的遷移和增殖、毛細血管的形成、內皮生長、主動脈環(huán)外植體試驗及小雞的弓動脈試驗。
2.血管生成的體內模型 將適于在本發(fā)明中使用的體內試劑或抗體在存在或不存在生長因子(即VEGF或血管生成素1)的情況下進行局部給藥或全身給藥，并通過直接觀察或通過測量替代物標志例如血紅蛋白含量或熒光指示劑來測量新血管的生長。體外血管生成試驗的非限制性實例包括但不限于小雞的絨毛膜尿囊膜試驗、角膜的血管生成試驗和MATRIGELTM栓塞(plug)試驗。
3.測定缺血組織的血管化的過程 如果組織具有由于不希望的血管閉塞而遭受缺血性損害的危險，則可使用標準常規(guī)技術進行測定。例如，在心肌病中這些方法包括多種顯像技術(例如，放射性示蹤劑方法、x射線及MRI)和生理試驗。因此，可容易地測定誘導血管生成，所述誘導血管生成作為防止或減弱受血管閉塞影響或處于受血管閉塞影響的危險中的組織缺血的一種有效方式。
使用標準技術的本領域技術人員可測量組織的血管化作用。測量受試者血管化作用的非限制性實例包括SPECT(單光子發(fā)射計算機斷層術)；PET(正電子發(fā)射斷層攝影術)；MRI(磁共振成像)；及其結合，所述測量通過測量治療前和治療后流向組織的血流量進行?？墒褂醚茉煊靶g評估肉眼可見的血管供應。組織學評定可用于定量小血管水平的血管供應。這些及其他技術在Simons，et al.，“Clinical trials in coronaryangiogenesis，”Circulation，102，73-86(2000)中有論述。
以下為HPTPβ(IC50μM)和PTP1B(IC50μM)的非限制性實例，其活性列在下文表A中。
表A



本文公開的尺寸和數(shù)值不應理解為嚴格限于所列舉的精確數(shù)值。相反，除非另有指明，否則每一個所述尺寸意指所列舉數(shù)值和該數(shù)值周圍的功能相等的范圍。例如，公開為“40mm”的尺度意指“約40mm”。
在本發(fā)明具體實施方式
中引用的所有文獻均屬相關領域，將其以引用的方式納入本文中；任何文獻的引用均不應解釋為承認其為本發(fā)明的現(xiàn)有技術。如果本文中某一術語的任何含義或定義與該同一術語在通過引用納入的文獻中的任何含義或定義相抵觸，則以該術語在本文中指定的含義或定義為準。
雖然已對本發(fā)明的具體實施方案進行了說明和描述，但是對本領域技術人員來說明顯的是，在不偏離本公開內容主旨和范圍的情況下，可進行多種其他改變和改進。因此所附權利要求書中意欲涵蓋落于本發(fā)明范圍內的所有所述改變和改進。
權利要求書(按照條約第19條的修改)
1.一種具有下式的化合物
其中R為被取代或未被取代的具有下式的噻唑基單元
或
R2和R3各自獨立地選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；或
R2和R3可連在一起形成一個飽和的或不飽和的具有5-7個原子的環(huán)；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、鹵素、羥基或氰基單元；
R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；和
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
z為具有下式的單元
—(L)n—R1
R1選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的芳基；
iv)被取代或未被取代的雜環(huán)；或
v)被取代或未被取代的雜芳基環(huán)；
L為選自以下的連接單元
i)-C(O)NH[C(R5aR5b)]w-；
ii)-C(O)[C(R6aR6b)]x-；
iii)-C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-；
iv)-SO2[C(r8aR8b)]z-；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a和R8b各自獨立地為
i)氫；
ii)C1-C4被取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基；
iii)被取代或未被取代的芳基；
iv)被取代或未被取代的雜環(huán)；
v)被取代或未被取代的雜芳基環(huán)；
下標n為0或1；下標w、x、y和z各自獨立地為1至4。
2.權利要求1的化合物，其中R具有下式
3.權利要求2的化合物，其中R2和R3各自為氫或被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。
4.權利要求3的化合物，其中R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；并且R3為氫。
5.權利要求4的化合物，其中R2為甲基或乙基。
6.權利要求2的化合物，其中R2為被取代或未被取代的苯基并且R3為氫。
7.權利要求2的化合物，其中R2為被取代或未被取代的雜芳基并且R3為氫。
8.權利要求7的化合物，其中R2為選自以下的雜芳基單元1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
9.權利要求8的化合物，其中R2為噻吩-2-基或噻吩-3-基。
10.權利要求1的化合物，其中R具有下式
11.權利要求10的化合物，其中R4為氫或被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。
12.權利要求11的化合物，其中R4選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；并且R3為氫。
13.權利要求12的化合物，其中R4為甲基或乙基。
14.權利要求10的化合物，其中R4為被取代或未被取代的苯基并且R3為氫。
15.權利要求10的化合物，其中R4為被取代或未被取代的雜芳基。
16.權利要求15的化合物，其中R2為選自以下的雜芳基單元1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
17.權利要求16的化合物，其中R4為噻吩-2-基或噻吩-3-基。
18.權利要求1的化合物，其中L具有下式
-C(O)[C(R6aR6b)]x-
R6a為氫、被取代或未被取代的苯基和被取代或未被取代的雜芳基；下標x為1或2。
19.權利要求18的化合物，其中R1選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
20.權利要求19的化合物，其中R具有下式
21.權利要求20的化合物，其中R2為甲基或乙基，R3為氫，并且L具有式-C(O)CH2-。
22.權利要求20的化合物，其中R2為甲基或乙基，R3為氫，并且L具有式-C(O)CH2CH2-。
23.權利要求19的化合物，其中R具有下式
24.權利要求23的化合物，其中R4為甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和異噁唑-3-基；并且L具有式-C(O)CH2-。
25.權利要求23的化合物，其中R4為甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和異噁唑-3-基；并且L具有式-C(O)CH2CH2-。
26.權利要求1的化合物，其中R1為被取代或未被取代的雜芳基單元，所述取代基選自
i)C1-C6直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；
ii)被取代或未被取代的苯基和芐基；
iii)被取代或未被取代的雜芳基；
iv)-C(O)R9；和
v)-NHC(O)R9；
R9為C1-C6直鏈和支鏈的烷基；C1-C6直鏈和支鏈的烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10選自氫、甲基、乙基和叔丁基。
27.權利要求26的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被選自以下的烷基單元取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
28.權利要求26的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被被取代或未被取代的苯基和芐基取代，所述苯基和芐基的取代基選自以下中的一個或多個
i)鹵素；
ii)C1-C3烷基；
iii)C1-C3烷氧基；
iv)-CO2R11；和
v)-NHCOR12；
其中R11和R12各自獨立地為氫、甲基或乙基。
29.權利要求26的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被具有式-C(O)R9的羧基單元取代；R9選自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。
30.權利要求26的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被具有式-NHC(O)R9的酰胺單元取代；R9選自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
31.權利要求1的化合物，具有下式
其中R2為甲基或乙基，R3為氫，R6a選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
32.權利要求1的化合物，具有下式
其中R2為甲基或乙基，R3為氫，R6a選自3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和異噁唑-3-基。
33.權利要求1的化合物，具有下式
其中R4為甲基、乙基、苯基或噻吩-2-基，R6a選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
34.權利要求1的化合物，具有下式
其中R4為甲基、乙基、苯基或噻吩-2-基，R6a選自3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和異噁唑-3-基。
35.權利要求1的化合物，具有下式
其中R2選自甲基、乙基、苯基和噻吩-2-基，R3為氫或甲基；R1選自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和異噁唑-3-基。
36.權利要求1的化合物，具有下式
其中R2和R3各自獨立地為氫、甲基或乙基；R1選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
37.一種具有下式的化合物
其中L為-SO2[CH2]Z-；R4為C1-C4直鏈或支鏈的烷基，或噻吩-2-基；R1為被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；被取代或未被取代的芳基；或被取代或未被取代的雜芳基環(huán)，下標z為0、1或2。
38.權利要求37的化合物，其中R1為甲基、三氟甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、苯基、4-氟苯基、4-乙酰胺基苯基、(4-甲基-羧基苯基)甲基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基和(2-甲基噻唑-4-基)甲基。
39.一種具有下式的化合物
其中R1為被取代或未被取代的雜芳基單元，所述雜芳基單元選自
i)分別具有下式的1，2，3，4-四唑-1-基和1，2，3，4-四唑-5-基
ii)分別具有下式的[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基和[1，2，4]三唑-5-基
iii)分別具有下式的咪唑-2-基和咪唑-4-基
iv)分別具有下式的吡咯-2-基和吡咯-3-基
v)分別具有下式的噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基
vi)分別具有下式的異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基
vii)分別具有下式的[1，2，4]噁二唑-3-基和[1，2，4]噁二唑-5-基
viii)具有下式的[1，3，4]噁二唑-2-基
ix)分別具有下式的呋喃-2-基和呋喃-3-基
x)分別具有下式的噻吩-2-基和噻吩-3-基
xi)分別具有下式的異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基
xii)分別具有下式的噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基
和
xiii)分別具有下式的[1，2，4]噻二唑-3-基和[1，2，4]噻二唑-5-基
所述雜芳基單元的取代基選自
i)C1-C6直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；
ii)被取代或未被取代的苯基和芐基；
iii)被取代或未被取代的雜芳基；
iv)-C(O)R9；和
v)-NHC(O)R9；
R9為C1-C6直鏈和支鏈的烷基；C1-C6直鏈和支鏈的烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10選自氫、甲基、乙基和叔丁基；R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；和
iv)被取代或未被取代的雜芳基。
40.權利要求39的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被選自以下的烷基單元取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
41.權利要求39的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被被取代或未被取代的苯基和芐基取代，所述苯基和芐基的取代基選自以下中的一個或多個
i)鹵素；
ii)C1-C3烷基；
iii)C1-C3烷氧基；
iv)-CO2R11；和
v)-NHCOR12；
其中R11和R12各自獨立地為氫、甲基或乙基。
42.權利要求39的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被具有式-C(O)R9的羧基單元取代；R9選自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。
43.權利要求39的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被具有式-NHC(O)R9的酰胺單元取代；R9選自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
44.權利要求39的化合物，其中R1選自4-(甲氧基-羰基)噻唑-5-基、4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲?；鵠噻唑-5-基、5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基、5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基、5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基、5-[4-(甲基-羧基)苯基]噁唑-2-基、5-(3-甲氧基芐基)噁唑-2-基、5-(4-苯基)-噁唑-2-基、5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基、5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基、5-(4-氟苯基)噻唑-2-基、5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基、5-(3-甲氧基-芐基)噻唑-2-基、4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基和4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基。
45.權利要求39的化合物，其中R4選自甲基、乙基、環(huán)丙基、苯基和噻吩-2-基。
46.一種選自以下的化合物
-{4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-苯基乙?；被一繁交鶀氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羥基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰胺基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2，3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺]乙基}苯基氨基磺酸；和
(S)-4-[2-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸。
47.一種選自以下的化合物
4-(S)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-苯基丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2，5-二甲基噻唑-4-基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酰胺]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰胺]乙基}苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酰胺]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；和
4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2，3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸。
48.一種選自以下的化合物
(S)-4-(2-(2，3-二苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺基卜乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰胺基)-乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧己酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧庚英-7-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧-4-(吡啶-2-基)丁酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基-氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-芐基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸
4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-1-甲氧基-1-氧-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸；和
4-{(S)-2-(3-芐基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸。
49.一種選自以下的化合物
{4-(S)-[2-苯基甲磺?；被?2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-苯基甲磺?；被?2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺?；被?2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}-苯甲酸甲酯；
(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙基]-苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2，2，2-三氟乙基磺酰胺基)-乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(苯基乙磺?；被?-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸；
{4-(S)-[3-(苯基丙磺酰基氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基卜苯基}氨基磺酸；
(S)-{4-[2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-磺?；被?-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；和
4-{(S)-2-(4-乙酰胺基苯基磺酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸。
50.一種選自以下的化合物
4-{(S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基))苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(4-甲氧基羰基)苯基)噁唑-2-基氨基)2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基芐基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基-氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基芐基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯；
4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)]-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[5-(4-乙酰胺基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(2，4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；和
(S)-4-[2-(4-羥基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸。
51.含有以下物質的組合物
A)一種或多種權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽；和
B)一種或多種賦形劑或載體。
52.權利要求1-50中任一項的化合物用于制備治療選自以下的疾病的藥物的用途糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、癌癥、鐮狀細胞性貧血、結節(jié)病、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產兒視網(wǎng)膜病、伊耳斯病、貝切特病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡膜炎的感染、眼擬組織胞漿菌病、貝斯特病、近視、視窩、斯塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷及激光后并發(fā)癥、與發(fā)紅相關的疾病，以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
53.權利要求1-50中任一項的化合物用于制備治療選自以下的疾病的藥物的用途克羅恩病和潰瘍性結腸炎、牛皮癬、結節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病，或遺傳性出血性毛細血管擴張、實體瘤或血生瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征。
54.權利要求1-50中任一項的化合物用于制備治療選自以下的疾病的藥物的用途骨骼肌和心肌缺血、中風、冠狀動脈疾病及周圍血管疾病。
55.權利要求1-50中任一項的化合物用于制備調節(jié)血管生成的藥物的用途。
56.權利要求1-50中任一項的化合物用于制備血管化缺血性組織的藥物的用途。
57.權利要求1-50中任一項的化合物用于制備促進皮膚移植替代物生長的藥物的用途。
58.權利要求1-50中任一項的化合物用于制備促進引導性組織再生(GTR)過程中的組織修復的藥物的用途。
59.一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有下式
其中R選自
i)被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜環(huán)；或
ii)被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)；
z為具有下式的單元
—(L)n—R1
R1選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的芳基；
iv)被取代或未被取代的雜環(huán)；或
v)被取代或未被取代的雜芳基環(huán)；
L為選自以下的連接單元
i) -C(O)NH[C(R5aR5b)]w-；
ii) -C(O)[C(R6aR6b]x-；
iii)-C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-；
iv) -SO2[C(R8aR8b)]z-；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a和R8b各自獨立地為
i)氫；
ii)C1-C4被取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；
iv)被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜環(huán)；或
v)被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)；
下標n為0或1；下標w、x、y和z各自獨立地為1至4。
60.權利要求59的化合物，其中R為5元雜芳基環(huán)。
61.權利要求60的化合物，其中R選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、[1，2，3]三唑基、1，2，3，4-四唑基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基和[1，3，4]噻二唑基。
62.權利要求59的化合物，其中R為5元雜環(huán)。
63.權利要求62的化合物，其中R選自吡咯烷基、4，5-二氫咪唑基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、咪唑烷-2，4-二酮基、噻唑烷-2-酮基和2-硫氧噻唑烷-4-酮基。
64.權利要求59的化合物，其中R為選自噻唑基、咪唑基或噁唑基的單元。
65.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R2和R3各自獨立地選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；或
R2和R3可連在一起形成一個飽和或不飽和的具有5-7個原子的環(huán)；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
66.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；和
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
67.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R2和R3各自獨立地選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；或
R2和R3可連在一起形成一個飽和或不飽和的具有5-7個原子的環(huán)；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
68.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；和
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
69.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R2和R3各自獨立地選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；或
R2和R3可連在一起形成一個飽和或不飽和的具有5-7個原子的環(huán)；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
70.權利要求61的化合物，其中R具有下式
或
其中R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；和
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
71.權利要求65、67或69中任一項的化合物，其中R2和R3各自獨立地為氫或被取代或未被取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、1，2，3，4-四唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基和[1，3，4]噻二唑基。
72.權利要求66、68或70中任一項的化合物，其中R4為氫或被取代或未被取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、1，2，3，4-四唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基和[1，3，4]噻二唑基。
73.權利要求59的化合物，其中R為6元雜芳基環(huán)。
74.權利要求73的化合物，其中R選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
75.權利要求59的化合物，其中R為6元雜環(huán)。
76.權利要求75的化合物，其中R選自嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和哌啶酮基。
77.權利要求59的化合物，其中R為1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、7H-吡咯并[2，3-c]噠嗪基、5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、7H-咪唑并[4，5-c]噠嗪基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基和異喹啉-4-基。
78.一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有下式
其中A為被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳基環(huán)；
R15代表一個或多個任選的氫的取代基，所述取代基各自獨立地選自
i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；
ii)被取代或未被取代的芳基；
iii)被取代或未被取代的雜環(huán)；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
v) -(CR17aR17b)qOR16；
vi) -(CR17aR17b)qC(O)R16；
vii) -(CR17aR17b)qC(O)OR16；
viii)-(CR17aR17b)qC(O)N(R16)22；
ix) -(CR17aR17b)qN(R16)2；
x)鹵素；
xi)-CHmXn；其中X為鹵素，m為0至2，m+n＝3；
xii)-(CR17aR17b)qSO2R16，和
xiii)-(CR17aR17b)；
每一個R16獨立地選自氫、被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；或兩個R16單元可連在一起形成一個含3-7個原子的環(huán)；R17a和R17b各自獨立地為氫或直鏈或支鏈的烷基；下標q為0至4；
此外當其中R15為選自以下的單元時
i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；
ii)被取代或未被取代的芳基；
iii)被取代或未被取代的雜環(huán)；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
R15還可被一個或多個任選的R18單元取代，所述R18單元為氫的取代基，每一個R18單元獨立地選自
i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；
ii) -(CR20aR20b)pOR19；
iii)-(CR20aR20b)pC(O)R19；
iv) -(CR20aR20b)pC(O)OR19；
v) -(CRC20aR20b)pC(O)N(R19)2；
vi) -(CR20aR20b)pN(R19)2；
vii)鹵素；
viii)-CHmXn；其中X為鹵素，m為0至2，m+n＝3；
ix)-(CR20aR20b)pSO2R19；和
x)-(CR20aR20b)pSO3R19；
每一個R19獨立地選自氫，被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；或者兩個R19單元可連在一起形成一個含3-7原子的環(huán)；R20a和R20b各自獨立地為氫或直鏈或支鏈的烷基；下標p為0至4；并且
z為含一個或多個選自以下的單元的單元
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的芳基；
iv)被取代或未被取代的雜環(huán)；或
v)被取代或未被取代的雜芳基環(huán)；
z單元上的每一個取代基獨立地選自鹵素，C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，-OR11、-CN、-N(R11)2、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NO2和-SO2R11；每一個R11獨立地為氫；被取代或未被取代的C1-C4直鏈、支鏈、環(huán)狀的烷基、烯基或炔基；被取代或未被取代的苯基或芐基；或者兩個R11單元可連在一起形成一個含3-7原子的環(huán)。
79.權利要求78的化合物，其中A為選自以下的環(huán)吡咯基、吡唑基、咪唑基、[1，2，3]三唑基、1，2，3，4-四唑基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基、[1，3，4]噻二唑基、吡咯烷基、4，5-二氫咪唑基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基、1H-咪唑-2(3H)--酮基、咪唑烷-2，4-二酮基、噻唑烷--2-酮基、2-硫氧噻唑烷-4-酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、7H-吡咯并[2，3-c]噠嗪基、5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、7H-咪唑并[4，5-c]噠嗪基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基和異喹啉-4-基。
80.權利要求59或78的化合物，其中z具有下式
其中R1為被取代或未被取代的苯基或萘基；所述取代基各自獨立地選自
i)C1-C12直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；
ii)被取代或未被取代的C6或C10芳基；
iii)被取代或未被取代的C1-C9雜環(huán)；
iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基環(huán)；
v) -(CR14aR14b)zOR13；
vi) -(CR14aR14b)zC(O)R13；
vii) -(CR14aR14b)zC(O)OR13；
viii)-(CR14aR14b)zC(O)N(R13)2；
ix) -(CR14aR14b)zN(R13)2；
x)鹵素；
xi)-(CR14aR14b)zCN；
xii)-(CR14aR14b)zNO2；
xiii)-CHjXk；其中X為鹵素，j為0至2，j+k＝3；
xiv)-(CR14aR14b)zSR13；
xv)-(CR14aR14b)zSO2R13；和
xiii)-(CR14aR14b)zSO3R13；
其中每一個R13獨立地為氫，被取代或未被取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；或兩個R13單元可連在一起形成一個含3-7個原子的環(huán)；R14a和R14b各自獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基；下標p為0至4。
81.權利要求78的化合物，其中Z為選自以下的環(huán)吡咯基、吡唑基、咪唑基、[1，2，3]三唑基、1，2，3，4-四唑基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基、[1，3，4]噻二唑基、吡咯烷基、4，5-二氫咪唑基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、咪唑烷-2，4-二酮基、噻唑烷-2-酮基、2-硫氧噻唑烷-4-酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、7H-吡咯并[2，3-c]噠嗪基、5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、7H-咪唑并[4，5-c]噠嗪基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基和異喹啉-4-基。
82.權利要求1、2、10、31-39、46-50、59和78中任一項的化合物的藥學上可接受的鹽。
83.權利要求82的化合物，其中所述化合物為含有選自以下的陰離子的鹽氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、馬來酸根、丁二酸根、酒石酸根、富馬酸根和檸檬酸根。
84.權利要求82的化合物，其中所述化合物為含有選自以下的陽離子的鹽鈉離子、鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子和鉍離子。
85.權利要求1-50和59-84中任一項的化合物的用途，用于治療選自以下的病癥糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、癌癥、鐮狀細胞性貧血、結節(jié)病、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產兒視網(wǎng)膜病、伊耳斯病、貝切特病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡膜炎的感染、眼擬組織胞漿菌病、貝斯特病、近視、視窩、斯塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷及激光后并發(fā)癥、與發(fā)紅相關的疾病，以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
86.權利要求1-50和59-84中任一項的化合物的用途，用于治療選自以下的病癥克羅恩病和潰瘍性結腸炎、牛皮癬、結節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病，或遺傳性出血性毛細血管擴張、實體瘤或血生瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征。
87.權利要求1-50和59-84中任一項的化合物的用途，用于治療選自以下的病癥骨骼肌和心肌缺血、中風、冠狀動脈疾病及周圍血管疾病。
88.權利要求1-50和59-84中任一項的化合物的用途，用于治療血管生成。
89.權利要求1-50和59-84中任一項的化合物的用途，用于血管化缺血性組織。
90.權利要求1-50和59-84中任一項的化合物的用途，用于促進皮膚移植替代物生長。
91.權利要求1-50和59-84中任一項的化合物的用途，用于促進引導性組織再生(GTR)過程中的組織修復。
92.權利要求1-50和59-84中任一項的化合物，用作藥物。
權利要求
1.一種具有下式的化合物
其中R為被取代或未被取代的具有下式的噻唑基單元
或
R2和R3各自獨立地選自
i)氫；
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代的或未被取代的苯基；
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；或
R2和R3可連在一起形成一個飽和的或不飽和的具有5-7個原子的環(huán)；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元；
R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代的或未被取代的苯基；和
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；
Z為具有下式的單元
—(L)n—R1
R1選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的芳基；
iv)被取代或未被取代的雜環(huán)；或
v)被取代或未被取代的雜芳基環(huán)；
L為選自以下的連接單元
i)-C(O)NH[C(R5aR5b)]w-；
ii)-C(O)[C(R6aR6b)]x-；
iii)-C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-；
iv)-SO2[C(R8aR8b)]z-；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a和R8b各自獨立地為
i)氫；
ii)C1-C4被取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基；
iii)被取代或未被取代的芳基；
iv)被取代或未被取代的雜環(huán)；
v)被取代或未被取代的雜芳基環(huán)；
下標n為0或1；下標w、x、y和z各自獨立地為1至4。
2.權利要求1的化合物，其中R具有下式
3.權利要求2的化合物，其中R2和R3各自為氫或被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。
4.權利要求3的化合物，其中R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；并且R3為氫。
5.權利要求4的化合物，其中R2為甲基或乙基。
6.權利要求2的化合物，其中R2為被取代或未被取代的苯基并且R3為氫。
7.權利要求2的化合物，其中R2為被取代或未被取代的雜芳基并且R3為氫。
8.權利要求7的化合物，其中R2為選自以下的雜芳基單元1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
9.權利要求8的化合物，其中R2為噻吩-2-基或噻吩-3-基。
10.權利要求1的化合物，其中R具有下式
11.權利要求10的化合物，其中R4為氫或被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。
12.權利要求11的化合物，其中R4選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；并且R3為氫。
13.權利要求12的化合物，其中R4為甲基或乙基。
14.權利要求10的化合物，其中R4為被取代或未被取代的苯基并且R3為氫。
15.權利要求10的化合物，其中R4為被取代或未被取代的雜芳基。
16.權利要求15的化合物，其中R2為選自以下的雜芳基單元1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
17.權利要求16的化合物，其中R4為噻吩-2-基或噻吩-3-基。
18.權利要求1的化合物，其中L具有下式
-C(O)[C(R6aR6b)]x-
R6a為氫、被取代或未被取代的苯基和被取代或未被取代的雜芳基；下標x為1或2。
19.權利要求18的化合物，其中R1選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
20.權利要求19的化合物，其中R具有下式
21.權利要求20的化合物，其中R2為甲基或乙基，R3為氫，并且L具有式-C(O)CH2-。
22.權利要求20的化合物，其中R2為甲基或乙基，R3為氫，并且L具有式-C(O)CH2CH2-。
23.權利要求19的化合物，其中R具有下式
24.權利要求23的化合物，其中R4為甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和異噁唑-3-基；并且L具有式-C(O)CH2-。
25.權利要求23的化合物，其中R4為甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和異噁唑-3-基；并且L具有式-C(O)CH2CH2-。
26.權利要求1的化合物，其中R1為被取代或未被取代的雜芳基單元，所述取代基選自
i)C1-C6直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；
ii)被取代或未被取代的苯基和芐基；
iii)被取代或未被取代的雜芳基；
iv)-C(O)R9；和
v)-NHC(O)R9；
R9為C1-C6直鏈和支鏈的烷基；C1-C6直鏈和支鏈的烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10選自氫、甲基、乙基和叔丁基。
27.權利要求26的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被選自以下的烷基單元取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
28.權利要求26的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被被取代或未被取代的苯基和芐基取代，所述苯基和芐基的取代基選自以下中的一個或多個
i)鹵素；
ii)C1-C3烷基；
iii)C1-C3烷氧基；
iv)-CO2R11；和
v)-NHCOR12；
其中R11和R12各自獨立地為氫、甲基或乙基。
29.權利要求26的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被具有式-C(O)R9的羧基單元取代；R9選自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。
30.權利要求26的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被具有式-NHC(O)R9的酰胺單元取代；R9選自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
31.權利要求1的化合物，具有下式
其中R2為甲基或乙基，R3為氫，R6a選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
32.權利要求1的化合物，具有下式
其中R2為甲基或乙基，R3為氫，R6a選自3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和異噁唑-3-基。
33.權利要求1的化合物，具有下式
其中R4為甲基、乙基、苯基或噻吩-2-基，R6a選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
34.權利要求1的化合物，具有下式
其中R4為甲基、乙基、苯基或噻吩-2-基，R6a選自3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和異噁唑-3-基。
35.權利要求1的化合物，具有下式
其中R2選自甲基、乙基、苯基和噻吩-2-基，R3為氫或甲基；R1選自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和異噁唑-3-基。
36.權利要求1的化合物，具有下式
其中R2和R3各自獨立地為氫、甲基或乙基；R1選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
37.一種具有下式的化合物
其中L為-SO2[CH2]Z-；R4為C1-C4直鏈或支鏈的烷基，或噻吩-2-基；R1為被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；被取代或未被取代的芳基；或被取代或未被取代的雜芳基環(huán)，下標z為0、1或2。
38.權利要求37的化合物，其中R1為甲基、三氟甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、苯基、4-氟苯基、4-乙酰胺基苯基、(4-甲基-羧基苯基)甲基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基和(2-甲基噻唑-4-基)甲基。
39.一種具有下式的化合物
其中R1為被取代或未被取代的雜芳基單元，所述雜芳基單元選自
i)分別具有下式的1，2，3，4-四唑-1-基和1，2，3，4-四唑-5-基
ii)分別具有下式的[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基和[1，2，4]三唑-5-基
iii)分別具有下式的咪唑-2-基和咪唑-4-基
iv)分別具有下式的吡咯-2-基和吡咯-3-基
v)分別具有下式的噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基
vi)分別具有下式的異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基
vii)分別具有下式的[1，2，4]噁二唑-3-基和[1，2，4]噁二唑-5-基
viii)具有下式的[1，3，4]噁二唑-2-基
ix)分別具有下式的呋喃-2-基和呋喃-3-基
x)分別具有下式的噻吩-2-基和噻吩-3-基
xi)分別具有下式的異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基
xii)分別具有下式的噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基
和
xiii)分別具有下式的[1，2，4]噻二唑-3-基和[1，2，4]噻二唑-5-基
所述雜芳基單元的取代基選自
i)C1-C6直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；
ii)被取代或未被取代的苯基和芐基；
iii)被取代或未被取代的雜芳基；
iv)-C(O)R9；和
v)-NHC(O)R9；
R9為C1-C6直鏈和支鏈的烷基；C1-C6直鏈和支鏈的烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10選自氫、甲基、乙基和叔丁基；
R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；和
iv)被取代或未被取代的雜芳基。
40.權利要求39的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被選自以下的烷基單元取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
41.權利要求39的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被被取代或未被取代的苯基和芐基取代，所述苯基和芐基的取代基選自以下中的一個或多個
i)鹵素；
ii)C1-C3烷基；
iii)C1-C3烷氧基；
iv)-CO2R11；和
v)-NHCOR12；
其中R11和R12各自獨立地為氫、甲基或乙基。
42.權利要求39的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被具有式-C(O)R9的羧基單元取代；R9選自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。
43.權利要求39的化合物，其中所述被取代或未被取代的雜芳基單元R1被具有式-NHC(O)R9的酰胺單元取代；R9選自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
44.權利要求39的化合物，其中R1選自4-(甲氧基-羰基)噻唑-5-基、4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲?；鵠噻唑-5-基、5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基、5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基、5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基、5-[4-(甲基-羧基)苯基]噁唑-2-基、5-(3-甲氧基芐基)噁唑-2-基、5-(4-苯基)-噁唑-2-基、5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基、5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基、5-(4-氟苯基)噻唑-2-基、5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基、5-(3-甲氧基-芐基)噻唑-2-基、4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基和4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基。
45.權利要求39的化合物，其中R4選自甲基、乙基、環(huán)丙基、苯基和噻吩-2-基。
46.一種選自以下的化合物
(S)-{4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-苯基乙?；坊一鵠-苯基}氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羥基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰胺基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2，3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺]乙基}苯基氨基磺酸；和
(S)-4-[2-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸。
47.一種選自以下的化合物
4-((S)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-苯基丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2，5-二甲基噻唑-4-基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酰胺]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰胺]乙基}苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酰胺]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；和
4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2，3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸。
48.一種選自以下的化合物
(S)-4-(2-(2，3-二苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰胺基)-乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧己酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧庚英-7-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧-4-(吡啶-2-基)丁酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基-氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-芐基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-1-甲氧基-1-氧-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸；和
4-{(S)-2-(3-芐基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸。
49.一種選自以下的化合物
{4-(S)-[2-苯基甲磺?；被?2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺?；被?2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨磺?；鵠甲基}-苯甲酸甲酯；
(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙基]-苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2，2，2-三氟乙基磺酰胺基)-乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(苯基乙磺?；被?-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸；
{4-(S)-[3-(苯基丙磺?；被?-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸；
(S)-{4-[2-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-磺酰基氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；和
4-{(S)-2-(4-乙酰胺基苯基磺酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸。
50.一種選自以下的化合物
4-{(S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲?；?噻唑-5-基氨基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基))苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(4-甲氧基羰基)苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基芐基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基-氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基芐基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯；
4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)]-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[5-(4-乙酰胺基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(2，4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；和
(S)-4-[2-(4-羥基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸。
51.含有以下物質的組合物
A)一種或多種權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽；和
B)一種或多種賦形劑或載體。
52.一種治療疾病的方法，該方法包括將權利要求1的化合物給藥于人，所述疾病選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、癌癥、鐮狀細胞性貧血、結節(jié)病、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產兒視網(wǎng)膜病、伊耳斯病、貝切特病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡膜炎的感染、眼擬組織胞漿菌病、貝斯特病、近視、視窩、斯塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷及激光后并發(fā)癥、與發(fā)紅相關的疾病，以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
53.一種治療疾病的方法，該方法包括將一定量的一種或多種權利要求1的化合物或其藥學上有效的鹽給藥至被診斷為需要這種治療的人以治療所述疾病，所述一定量為治療所述疾病有效的量，其中所述疾病選自克羅恩病和潰瘍性結腸炎、牛皮癬、結節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病，或遺傳性出血性毛細血管擴張、實體瘤或血生瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征。
54.一種治療疾病的方法，該方法包括將一定量的一種或多種權利要求1的化合物或其藥學上有效的鹽給藥至被診斷為需要這種治療的人以治療所述疾病，所述一定量為治療所述疾病有效的量，其中所述疾病選自骨骼肌和心肌缺血、中風、冠狀動脈疾病及周圍血管疾病。
55.一種調節(jié)人的血管生成的方法，該方法包括將權利要求1的化合物給藥于人。
56.一種血管化人的缺血性組織的方法，該方法包括將權利要求1的化合物給藥于人。
57.一種促進皮膚移植替代物生長的方法，該方法包括將權利要求1的化合物給藥于人。
58.一種促進引導性組織再生(GTR)過程中組織修復的方法，該方法包括將權利要求1的化合物給藥于人。
59.一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有下式
其中R選自
i)被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜環(huán)；或
ii)被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)；
Z為具有下式的單元
—(L)n—R1
R1選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的芳基；
iv)被取代或未被取代的雜環(huán)；或
v)被取代或未被取代的雜芳基環(huán)；
L為選自以下的連接單元
i)-C(O)NH[C(R5aR5b)]w-；
ii)-C(O)[C(R6aR6b)]x-；
iii)-C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-；
iv)-SO2[C(R8aR8b)]z-；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a和R8b各自獨立地為
i)氫；
ii)C1-C4被取代或未被取代的直鏈或支鏈的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；
iv)被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜環(huán)；或
v)被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)；
下標n為0或1；下標w、x、y和z各自獨立地為1至4。
60.權利要求59的化合物，其中R為5元雜芳基環(huán)。
61.權利要求60的化合物，其中R選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、[1，2，3]三唑基、1，2，3，4-四唑基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基和[1，3，4]噻二唑基。
62.權利要求59的化合物，其中R為5元雜環(huán)。
63.權利要求62的化合物，其中R選自吡咯烷基、4，5-二氫咪唑基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、咪唑烷-2，4-二酮基、噻唑烷-2-酮基和2-硫氧噻唑烷-4-酮基。
61.權利要求59的化合物，其中R為選自噻唑基、咪唑基或噁唑基的單元。
62.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R2和R3各自獨立地選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；或
R2和R3可連在一起形成飽和或不飽和的具有5-7個原子的環(huán)；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
63.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；和
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
64.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R2和R3各自獨立地選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；或
R2和R3可連在一起形成飽和或不飽和的具有5-7個原子的環(huán)；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
65.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；和
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
66.權利要求61的化合物，其中R具有下式
其中R2和R3各自獨立地選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；或
R2和R3可連在一起形成飽和或不飽和的具有5-7個原子的環(huán)；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
67.權利要求61的化合物，其中R具有下式
或
其中R4為選自以下的單元
i)氫；
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；和
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
所述取代基獨立地選自一個或多個C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元。
68.權利要求62、64或66中任一項的化合物，其中R2和R3各自獨立地為氫或被取代或未被取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、1，2，3，4-四唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基和[1，3，4]噻二唑基。
69.權利要求63、65或67中任一項的化合物，其中R2和R3各自獨立地為氫或被取代或未被取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、1，2，3，4-四唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基和[1，3，4]噻二唑基。
70.權利要求59的化合物，其中R為6元雜芳基環(huán)。
71.權利要求70的化合物，其中R選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
72.權利要求59的化合物，其中R為6元雜環(huán)。
73.權利要求72的化合物，其中R選自嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和哌啶酮基。
74.權利要求59的化合物，其中R為1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、7H-吡咯并[2，3-c]噠嗪基、5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、7H-咪唑并[4，5-c]噠嗪基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基和異喹啉-4-基。
75.一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有下式
其中A為被取代或未被取代的具有5-10個環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳基環(huán)；
R15代表一個或多個任選的氫的取代基，所述取代基各自獨立地選自
i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；
ii)被取代或未被取代的芳基；
iii)被取代或未被取代的雜環(huán)；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
v)-(CR17aR17b)qOR16；
vi)-(CR17aR17b)qC(O)R16；
vii)-(CR17aR17b)qC(O)OR16；
viii)-(CR17aR17b)qC(O)N(R16)22；
ix)-(CR17aR17b)qN(R16)2；
x)鹵素；
xi)-CHmXn；其中X為鹵素，m為0至2，m+n＝3；
xii)-(CR17aR17b)qSO2R16；和
xiii)-(CR17aR17b)；
每一個R16獨立地選自氫、被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；或兩個R16單元可連在一起形成含3-7個原子的環(huán)；R17a和R17b各自獨立地為氫或直鏈或支鏈的烷基；下標q為0至4；
此外當其中R15為選自以下的單元時
i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；
ii)被取代或未被取代的芳基；
iii)被取代或未被取代的雜環(huán)；
iv)被取代或未被取代的雜芳基；
R15還可被一個或多個任選的R18單元取代，所述R18單元為氫的取代基，每一個R18單元獨立地選自
i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；
ii)-(CR20aR20b)pOR19；
iii)-(CR20aR20b)pC(O)R19；
iv)-(CR20aR20b)pC(O)OR19；
v)-(CR20aR20b)pC(O)N(R19)2；
vi)-(CR20aR20b)pN(R19)2；
vii)鹵素；
viii)-CHmXn；其中X為鹵素，m為0至2，m+n＝3；
ix)-(CR20aR20b)pSO2R19；和
x)-(CR20aR20b)pSO3R19；
每一個R19獨立地選自氫，被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；或者兩個R19單元可連在一起形成含3-7原子的環(huán)；R20a和R20b各自獨立地為氫或直鏈或支鏈的烷基；下標p為0至4；并且
Z為含一個或多個選自以下的單元的單元
ii)被取代或未被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
iii)被取代或未被取代的芳基；
iv)被取代或未被取代的雜環(huán)；或
v)被取代或未被取代的雜芳基環(huán)；
Z單元上的每一個取代基獨立地選自鹵素，C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，-OR11、-CN、-N(R11)2、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NO2和-SO2R11；每一個R11獨立地為氫；被取代或未被取代的C1-C4直鏈、支鏈、環(huán)狀的烷基、烯基或炔基；被取代或未被取代的苯基或芐基；或者兩個R11單元可連在一起形成含3-7原子的環(huán)。
76.權利要求75的化合物，其中A為選自以下的環(huán)吡咯基、吡唑基、咪唑基、[1，2，3]三唑基、1，2，3，4-四唑基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基、[1，3，4]噻二唑基、吡咯烷基、4，5-二氫咪唑基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、咪唑烷-2，4-二酮基、噻唑烷-2-酮基、2-硫氧噻唑烷-4-酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7H-吡咯并[2，3-d|嘧啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、7H-吡咯并[2，3-c]噠嗪基、5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、7H-咪唑并[4，5-c]噠嗪基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基和異喹啉-4-基。
77.權利要求59或75的化合物，其中Z具有下式
其中R1為被取代或未被取代的苯基或萘基；所述取代基各自獨立地選自
i)C1-C12直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；
ii)被取代或未被取代的C6或C10芳基；
iii)被取代或未被取代的C1-C9雜環(huán)；
iv)被取代或未被取代的C1-C9雜芳基環(huán)；
v)-(CR14aR14b)zOR13；
vi)-(CR14aR14b)zC(O)R13；
vii)-(CR14aR14b)zC(O)OR13；
viii)-(CR14aR14b)zC(O)N(R13)2；
ix)-(CR14aR14b)zN(R13)2；
x)鹵素；
xi)-(CR14aR14b)zCN；
xii)-(CR14aR14b)zNO2；
xiii)-CHjXk；其中X為鹵素，j為0至2，j+k＝3；
xiv)-(CR14aR14b)zSR13；
xv)-(CR14aR14b)2SO2R13；和
xiii)-(CR14aR14b)zSO3R13；
其中每一個R13獨立地為氫，被取代或未被取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；或兩個R13單元可連在一起形成含3-7原子的環(huán)；R14a和R14b各自獨立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基；下標p為0至4。
77.權利要求75的化合物，其中Z為選自以下的環(huán)吡咯基、吡唑基、咪唑基、[1，2，3]三唑基、1，2，3，4-四唑基、噁唑基、異噁唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、[1，2，4]噻二唑基、[1，3，4]噻二唑基、吡咯烷基、4，5-二氫咪唑基、吡咯烷酮基、咪唑烷酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、咪唑烷-2，4-二酮基、噻唑烷-2-酮基、2-硫氧噻唑烷-4-酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、7H-吡咯并[2，3-c]噠嗪基、5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、7H-咪唑并[4，5-c]噠嗪基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基和異喹啉-4-基。
78.權利要求1、2、10、31-39、46-50、59和75中任一項的化合物的藥學上可接受的鹽。
79.權利要求78的化合物，其中所述化合物為含有選自以下的陰離子的鹽氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、馬來酸根、丁二酸根、酒石酸根、富馬酸根和檸檬酸根。
80.權利要求78的化合物，其中所述化合物為含有選自以下的陽離子的鹽鈉離子、鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子和鉍離子。
全文摘要
本發(fā)明涉及能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑從而調節(jié)血管生成的化合物。本發(fā)明還涉及含有所述人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物，以及調節(jié)血管生成的方法。
文檔編號A61K31/422GK101506180SQ200780030984
公開日2009年8月12日 申請日期2007年6月27日 優(yōu)先權日2006年6月27日
發(fā)明者J·L·格瑞, K·阿馬拉辛哈, C·M·克拉克, M·B·梅爾, R·尼克爾斯 申請人:寶潔公司