專利名稱：一種5-氰基亞氨基芪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5-氰基亞氨基芪的制備方法。(二) 背景技術(shù) 5-氰基亞氨基芪是新型抗癲癇藥奧卡西平的重要中間體。 WO2008012837公開了兩種制備5-氰基亞氨基芪的方法， 一種是以亞氨基芪為原料，和氰化試劑(BrCN)反應(yīng)得到5-氰基亞氨基芪；一種是以卡馬西平為原料，和脫水試劑(P20s或POCl3或SOCl2)反應(yīng)得到5-氰基亞氨基芪。以上專利的兩種方法， 一種采用劇毒氰化試劑， 一種采用磷化物 或硫化物作脫水試劑，安全隱患大，三廢治理困難，均不符合綠色化 學(xué)技術(shù)的要求。(三) 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡單合理、產(chǎn)物收率較 高、無三廢污染、綠色環(huán)保的5-氰基亞氨基芪的制備方法。 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種式(I)所示的5-氰基亞氨基芪的制備方法，是以式(II)所示的 卡馬西平與式(III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在有機(jī)溶劑中于20 150。C反應(yīng)1 30小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到5-氰基亞氨基芪 (1)。反應(yīng)方程式如下n m i本發(fā)明所述有機(jī)溶劑選自下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙垸、四氫呋喃、乙酸乙酯、 丙酮、環(huán)己烷。優(yōu)選為下列之一甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮。本發(fā)明所述反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳 酸酯一般在1.0: 0.2 1.2，優(yōu)選1.0: 0.3 0.8。制備過程中，卡馬西平 直接加入裝有有機(jī)溶劑的反應(yīng)器中。雙(三氯甲基)碳酸酯可以直接 加入到反應(yīng)體系中，也可以先將雙(三氯甲基)碳酸酯用有機(jī)溶劑溶 解，以液體的形式加入反應(yīng)體系。 一般推薦后者，以便于更好地控制 加入雙(三氯甲基)碳酸酯的速度。所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量推薦為卡馬西平質(zhì)量的5 20倍，優(yōu)選 5 10倍。進(jìn)一步，所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為20 80°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為4 15 小時(shí)。本發(fā)明所述的后處理可采取如下步驟反應(yīng)液加水洗，分離有機(jī)相和水相，取有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾回收溶劑，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基芪(1)。具體推薦所述的制備方法按照如下步驟進(jìn)行在反應(yīng)容器中加入 有機(jī)溶劑和卡馬西平(II)，在室溫、劇烈攪拌下慢慢滴加用同一有機(jī) 溶劑溶解的雙(三氯甲基)碳酸酯(III)的溶液，所述反應(yīng)物投料物質(zhì) 的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1.0: 0.3~0.8，有機(jī)溶劑的總用量為卡馬西平質(zhì)量的5 10倍，滴加完畢后控制溫度在20 80°C 反應(yīng)4 15小時(shí)，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加水洗兩遍，分離有機(jī)相和水 相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾回收溶劑，所得剩余物用 異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基芪(1)，所述的有機(jī)溶劑是甲苯、二甲 苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氫呋喃、乙酸乙酯或丙酮。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，主要優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在該工藝用雙(三氯甲基)碳酸酯替代P20s或POCl3或SOCl2作為脫水試劑制備5-氰基亞氨基芪，從源頭上大大降低了安全和環(huán)保隱 患，同時(shí)工藝簡單合理、產(chǎn)物收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下以具體實(shí)例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍 不限于此實(shí)施例1投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.2 (摩爾比)， 甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為甲苯回流溫度。在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500mL 四口燒瓶中，加入23.60g卡馬西平和100mL甲苯，開啟攪拌，在室溫、劇烈攪拌下慢慢滴加5.94 g溶于50 mL甲苯的雙(三氯甲基)碳 酸酯溶液，滴加完畢，升溫至回流，保持5小時(shí)后，靜置冷卻，加 100mL水洗兩遍，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥 后減壓蒸餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基 芪，純度91%，收率38.7%。實(shí)施例2投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.3 (摩爾比)， 甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實(shí)施例1，得5-氰基亞氨基芪，純度96%,收率80%。買施例3投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)， 甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實(shí)施例1，得5-氰基亞氨基芪，純度98.5%，收率96%。 實(shí)施例4投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.5 (摩爾比)， 甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實(shí)施例1 ，得5-氰基亞氨基芪，純度97%，收率95.7%。 實(shí)施例5投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.6 (摩爾比)， 甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實(shí)施例1 ，得5-氰基亞氨基芪，純度96%，收率95.8%。 實(shí)施例6投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.9 (摩爾比)， 甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實(shí)施例1 ，得5-氰基亞氨基芪，純度92%，收率95.8%。 實(shí)施例7投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為l: 1 (摩爾比)，甲 苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實(shí)施例1 ，得5-氰基亞氨基芪，純度92%，收率95.6%。 實(shí)施例8投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 1.2 (摩爾比)，甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為甲苯回流溫度。其它操作同實(shí)施例l，得5-氰基亞氨基芪，純度90%，收率94.8%。 實(shí)施例9投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為2(TC。在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500 mL 四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100 mL甲苯，開啟攪拌，在室 溫、劇烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，20。C下保持24小時(shí)后，靜置，加100 mL 水洗兩遍，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸 餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 82%，收率63%。實(shí)施例10投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)， 甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為40'C。在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500 mL 四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100 mL甲苯，開啟攪拌，在室 溫、居IJ烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，4(TC下保持15小時(shí)后，靜置，加100 mL 水洗兩遍，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸 餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 87%，收率78%。實(shí)施例ll投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為60。C。在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500 mL四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100 mL甲苯，開啟攪拌， 在室溫、劇烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的雙(三氯甲 基)碳酸酯溶液，滴加完畢，6(TC下保持11小時(shí)后，靜置，加100 mL 水洗兩遍，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸 餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 93%，收率86%。實(shí)施例12投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，甲苯為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為9(TC。在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500 mL 四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100 mL甲苯，開啟攪拌，在室 溫、劇烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL甲苯的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，9(TC下保持8小時(shí)后，靜置，加100mL水 洗兩遍，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾 回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 97%，收率90%。實(shí)施例13投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，氯仿為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為氯仿回流溫度。在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500 mL 四口燒瓶中，加入23.60g卡馬西平和lOOmL氯仿，開啟攪拌，在室 溫、居U烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL氯仿的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，升溫至回流保持6小時(shí)后，靜置冷卻，加 100 mL水洗兩遍，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥 后減壓蒸餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基 芪，純度98%，收率97%。實(shí)施例14投料比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1: 0.4 (摩爾比)，丙酮為有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度為丙酮回流溫度。在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500mL 四口燒瓶中，加入23.60 g卡馬西平和100mL丙酮，開啟攪拌，在室 溫、劇烈攪拌下慢慢滴加11.88 g溶于100 mL丙酮的雙(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完畢，升溫至回流保持9小時(shí)后，靜置，加100 mL 水洗兩遍，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥后減壓蒸 餾回收甲苯，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基芪，純度 90%，收率84%。
權(quán)利要求
1、一種式(I)所示的5-氰基亞氨基芪的制備方法，其特征在于所述的方法為以式(II)所示的卡馬西平與式(III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在有機(jī)溶劑中于20～150℃反應(yīng)1～30小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到5-氰基亞氨基芪(I)；
2、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳、 二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、環(huán)己烷。
3、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自下列之一甲苯、二甲苯、二氯甲垸、三氯甲垸、四氫呋喃、乙酸乙酯、 丙酮。
4、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)物投料物質(zhì) 的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1.0: 0.2~1.2。
5、 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1.0: 0.3 0.8。
6、 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量 用量為卡馬西平質(zhì)量的5~20倍。
7、 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量 用量為卡馬西平質(zhì)量的5~10倍。
8、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為20 80°C，反應(yīng)時(shí)間為4 15小時(shí)。
9、 如權(quán)利要求1 8之一所述的制備方法，其特征在于所述后處理為 反應(yīng)液加水洗，分離有機(jī)相和水相，取有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥后 減壓蒸餾回收溶劑，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基芪 (1)。
10、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的方法按照如下步驟進(jìn)行在反應(yīng)容器中加入有機(jī)溶劑和卡馬西平(n)，在室溫、劇 烈攪拌下慢慢滴加用同一有機(jī)溶劑溶解的雙(三氯甲基)碳酸酯(m)的溶液，所述反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比卡馬西平雙(三氯甲基)碳酸酯為1.0: 0.3~0.8，有機(jī)溶劑的總質(zhì)量用量為卡馬西平質(zhì)量的5 10 倍，滴加完畢后控制溫度在20 8(TC反應(yīng)4 15小時(shí)，反應(yīng)完畢后， 反應(yīng)液加水洗兩遍，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥 后減壓蒸餾回收溶劑，所得剩余物用異丙醇重結(jié)晶得到5-氰基亞氨基 芪(I)，所述的有機(jī)溶劑是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫 呋喃、乙酸乙酯或丙酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5-氰基亞氨基芪的制備方法，所述的方法為以式(II)所示的卡馬西平與式(III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，在有機(jī)溶劑中于20～150℃反應(yīng)1～30小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到5-氰基亞氨基芪(I)，反應(yīng)方程式如上所示。該工藝用雙(三氯甲基)碳酸酯替代P₂O₅或POCl₃或SOCl₂作為脫水試劑制備5-氰基亞氨基芪，從源頭上大大降低了安全和環(huán)保隱患，同時(shí)工藝簡單合理、產(chǎn)物收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D223/22GK101328146SQ200810062838
公開日2008年12月24日 申請日期2008年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月4日
發(fā)明者施湘君, 林金榮, 剴 胡, 蘇為科, 車大慶 申請人:浙江工業(yè)大學(xué);浙江九洲藥業(yè)股份有限公司