一種培南類藥物中間體4-aa的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種培南類藥物中間體4-AA的合成方法，以L-蘇氨酸為原料，經(jīng)過(guò)重氮化，關(guān)環(huán)氧環(huán)，氯代，縮合，在手性催化劑的作用下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)氧化，脫保護(hù)最終生成4-AA的過(guò)程。該工藝過(guò)程原料易得，條件溫和，且在手性催化劑的作用下，一次可以生成光學(xué)純度大于95%的母核，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】—種培南類藥物中間體4-AA的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種培南類藥物中間體4-AA的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-AA為4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮，是合成培南類藥物的關(guān)鍵中間體。上市的培南類藥物包括亞胺培南，帕尼培南，美羅培南，法羅培南，厄他培南，比阿培南。培南類藥物是一種新的β-內(nèi)酰胺類抗生素。4-ΑΑ是培南類藥物的母核，所以研究4-ΑΑ的合成具有很重要的意義。4-ΑΑ有3個(gè)手性中心和一個(gè)β -內(nèi)酰胺環(huán),這也是合成4-ΑΑ的難點(diǎn)和重點(diǎn)。
[0003]目前4-ΑΑ的合成路線比較多，但是應(yīng)用于商業(yè)化的可以歸納為四種:
第一種是以手性3-羥基丁酸為原料，該路線缺點(diǎn)是收率低，步驟長(zhǎng)。
[0004]第二種是以手性I，3- 丁二醇為原料，國(guó)外企業(yè)主要采用此路線，但I(xiàn)，3- 丁二醇國(guó)內(nèi)幾乎沒(méi)商業(yè)化供應(yīng)，因此該方法不適合國(guó)內(nèi)生產(chǎn)。
[0005]第三種是以6-ΑΡΑ為原料，但是不足的是該方法污染嚴(yán)重，條件苛刻。不適合工業(yè)化。
[0006]第四種路線同樣以L-蘇氨酸為原料，經(jīng)過(guò)重氮化，草酰氯氯代生產(chǎn)酰氯，和取代苯胺縮合，然后在強(qiáng)堿的作用下關(guān)環(huán)，得到光學(xué)純度較低的產(chǎn)物，然后經(jīng)過(guò)拆分，得到純化后的產(chǎn)物，繼續(xù)與TBDMSC1反應(yīng)保護(hù)羥基，然后用硝酸鈰銨脫除PMB保護(hù)，繼續(xù)和m_CPBA發(fā)生氧化生產(chǎn)酯，最后和醋酸鉀，相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)生成4-AA。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于克服以上方法的不足，尤其是第四種路線中的草酰氯為腐蝕性極強(qiáng)的氯代試劑，且所關(guān)氮雜環(huán)丁酮光學(xué)純度低，需要拆分，路線長(zhǎng)等不足。提供一種操作簡(jiǎn)便，成本低廉，條件溫和，且適于工業(yè)化生產(chǎn)的4-AA的合成方法。
[0008]4-AA的合成方法，采用下列路線
【權(quán)利要求】
1.一種培南類藥物中間體4-AA的合成方法，其特征在于:包括以下步驟:以L-蘇氨酸為原料，經(jīng)過(guò)重氮化，關(guān)環(huán)氧環(huán)，氯代，縮合，在手性催化劑的作用下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)氧化，脫保護(hù)最終生成4-AA。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:具體包括以下步驟: (1)L-蘇氨酸在鹽酸和亞硝酸鈉中發(fā)生重氮化反應(yīng)，在氫氧化鈉和催化劑的作用下進(jìn)行關(guān)環(huán)生成環(huán)氧中間體A

3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的方法，其特征在于:步驟I中，重氮化在-10°C-10°C下進(jìn)行，催化劑為四丁基溴化胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的方法，其特征在于:步驟2中，采用一鍋法中間體A在溶劑I的環(huán)境下中和氯化亞砜回流，生產(chǎn)酰氯，然后濃縮蒸出溶劑和多余的氯化亞砜，再加入另一種溶劑2和取代對(duì)甲氧基苯胺，繼續(xù)反應(yīng)生成中間體B，其中溶劑I為二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，溶劑2為甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的方法，其特征在于:步驟3中，中間體B在-15°C- _5°C的溫度下，在甲苯的環(huán)境中，在LiHMDS為強(qiáng)堿，葉啉銅為催化劑的作用下，發(fā)生分子內(nèi)親核取代關(guān)環(huán)生成中間體C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其特征在于:步驟4中，中間體C和叔丁基二甲基氯硅烷在二氯甲烷或甲苯的環(huán)境下，催化劑的作用下生成中間體D ;所述催化劑為咪唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的方法，其特征在于:步驟5中，所述中間體D在20°C-30°C下二氯甲烷的環(huán)境中和間氯過(guò)氧苯甲酸發(fā)生拜爾-威利格氧化生成中間體E。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的方法，其特征在于:步驟6中，中間體E和硝酸鈰銨在甲醇環(huán)境下反應(yīng)脫除PMB保護(hù)得到產(chǎn)物4-AA。
【文檔編號(hào)】C07D205/08GK103665021SQ201310632993
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月3日
【發(fā)明者】王超 申請(qǐng)人:西安賽美科醫(yī)藥研發(fā)有限公司