一類頭孢中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類頭孢中間體的制備方法，采用3-氯甲基-7β-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽（3-氯甲基-7β-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯鹽酸鹽（ACLE.HCl）或3-氯甲基-7β-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽（ACLH.HCl））為原料，在溶劑中與縛酸劑中和后，然后與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在催化條件下反應(yīng)生成3-氯甲基-7β-叔丁氧?；被?3-頭孢烯-4-羧酸酯（Cpd1和Cpd2）。本發(fā)明提供的一種實(shí)用的頭孢母環(huán)原料制備方法，產(chǎn)品得率96%，純度98.5%。
【專利說明】一類頭孢中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一類頭孢中間體的制備方法；尤其涉及一種3-氯甲基-7 β-叔丁氧?；被?3-頭孢烯-4-羧酸酯的制備方法。
【背景技術(shù)】:
[0002]3-氯甲基-7 β -叔丁氧?；被?3-頭孢烯-4-羧酸酯是一類重要的一類頭孢中間體原料，對于頭孢類藥物合成具有重要意義。
[0003]對于3-氯甲基-7 β -叔丁氧?；被?3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯(Cpdl)的合成:Mijoon Lee等人使用N-(三甲基硅基)乙酰胺為催化劑，在ACLE.HCl之二氯甲烷中，與Boc2O反應(yīng)制備；文中采用過硅膠柱提純得率SP/oJJournal of the American ChemicalSociety, 125(52)，16322-16326; 2003)得率比較低，采用的催化劑N-(三甲基硅基)乙酰胺對水敏感，而且是ACLE.HCl用量的6倍摩爾當(dāng)量，價格較貴，從而導(dǎo)致成本較高，帶來了后處理難度等缺點(diǎn)。
[0004]杜祖銀等(CN102827190)采用在水相中采用四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，在室溫中性條件下，ACLE.HCl與堿中和條件下，與Boc2O反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物。堿性條件下二碳酸二叔丁酯容易分解，生產(chǎn)過程中消耗比較大，工藝時間較長，得率80%。
[0005]林開朝(CN101993450B)采用四氫呋喃做溶劑，三乙胺為縛酸劑，化合物ACLE.HCl和Boc2O反應(yīng)8h，再經(jīng)過后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物。得率87.21%。
[0006]對于3-氯甲基-7 β -叔丁氧?；被?3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(Cpd2)的合成，Sakane K等人采用7-ACA為原料，經(jīng)過水解，Boc2O氨基保護(hù)，二苯重氮甲烷羧酸保護(hù)，然后低溫氯化反應(yīng)目標(biāo)物。步驟長，工藝復(fù)雜，成本高。
[0007](EP0307804A2.1988-09;JP92173792, 1992-09-09;
[0008]J.Antibiotics.1993，46 (2): 539)。
[0009]基于以上文獻(xiàn)報道和研究狀況，從成本和操作條件考慮，迫切需要開發(fā)出新工藝來滿足市場需求。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0010]本發(fā)明的目的是為了改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一類頭孢中間體的制備方法，采用簡易工藝合成制造頭孢母環(huán)，得率高、產(chǎn)品純度高；避免了傳統(tǒng)工藝路線復(fù)雜帶來的原料浪費(fèi)和隱形環(huán)境污染。
[0011]本發(fā)明的技術(shù)方案是:一類頭孢中間體的制備方法，其具體步驟如下:3_氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽和溶劑在攪拌條件下，保持-5-0°C冷水浴，加入縛酸劑；再加入催化劑，滴加Boc20，20-25°C攪拌反應(yīng)，得到3-氯甲基-7 β-叔丁氧酰基氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。
[0012] 優(yōu)選上述的3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽為3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯鹽酸鹽或3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽。
[0013]優(yōu)選上述的溶劑為二氯甲烷或1，2-二氯乙烷鹵代烴類溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯酯類溶劑；正己烷或環(huán)己烷烷烴類溶劑；四氫呋喃或1，4_ 二氧六環(huán)。
[0014]優(yōu)選上述的縛酸劑為吡啶、三乙胺、粉狀碳酸鈉、粉狀碳酸氫鈉或粉狀碳酸鉀。優(yōu)選所述縛酸劑的加入量為中和至反應(yīng)溶液的PH值7-8即可，一般3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽與縛酸劑摩爾比為1:(1.0-1.1)。
[0015]優(yōu)選上述的催化劑為4- 二甲氨基吡啶(DMAP)或4_ 二乙氨基吡啶(DEAP);催化劑的加入量為控制3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽與催化劑摩爾比為1:(0.008-0.05)。
[0016]優(yōu)選Boc2O的用量為:3_氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽與Boc2O摩爾比為1: (1-1.5)。
[0017]上述溶劑的用量，以完全溶劑原料和反應(yīng)物為宜；反應(yīng)時間不作要求，根據(jù)高效液相色譜或者T.C.L點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)，至原料濃度不再變化的時間為結(jié)束時間。
[0018]有益效果:
[0019]1.由于采用3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽作為原料，根據(jù)其結(jié)構(gòu)分析得到:3_位氯為活性反應(yīng)位；7_位氨基和4-位羧基均被保護(hù)，對首先進(jìn)行3-位修飾的頭孢菌素合成非常方便。
[0020]2.本工藝常溫反應(yīng)，對酸堿環(huán)境要求不高，不易破壞對熱和酸堿敏感的頭孢母環(huán)，故而純度聞，得率聞，易于提純。
[0021]3.本工藝采用的催化劑采用工業(yè)級別的產(chǎn)品，原料來源廣泛，易于采購。
[0022]4.反應(yīng)后處理簡單，目標(biāo)產(chǎn)物得率96%，HPLC純度98.5%，完全滿足市場需求。
【具體實(shí)施方式】:
[0023]實(shí)施例1
[0024]3-氯甲基-7 β -叔丁氧?；被?3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯(Cpdl)的合成。
[0025]
【權(quán)利要求】
1.一類頭孢中間 體的制備方法，其具體步驟如下:3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽和溶劑在攪拌條件下，保持-5-0°C冷水浴，加入縛酸劑；再加入催化劑，滴加Boc2O, 20-25°C攪拌反應(yīng)，得到3-氯甲基-7 β -叔丁氧酰基氨基_3_頭孢烯-4-羧酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽為3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯鹽酸鹽或3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或1，4_ 二氧六環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的縛酸劑為吡啶、三乙胺、粉狀碳酸鈉、粉狀碳酸氫鈉或粉狀碳酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的縛酸劑的加入量為中和至反應(yīng)溶液的PH值7-8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)或4-二乙氨基吡啶(DEAP);催化劑的加入量為控制3-氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽與催化劑摩爾比為1: (0.008-0.05)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于Boc2O的用量為:3_氯甲基-7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽與Boc2O摩爾比為1:(1-1.5)。
【文檔編號】C07D501/24GK103896964SQ201410127279
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月31日
【發(fā)明者】居沈貴, 薛峰, 邢衛(wèi)紅 申請人:南京工業(yè)大學(xué)