專利名稱：用于制備環(huán)鉑化的鉑絡(luò)合物的方法、通過(guò)這種方法制備的鉑絡(luò)合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備環(huán)鉬化的鉬絡(luò)合物的方法、通過(guò)這種方法制備的鉬絡(luò)合物及 其用于治療腫瘤疾病和/或骨髓組織增殖的用途。
背景技術(shù)：
順鉬(Cisplatin，順式-[PtCl2 (NH3)2]是最暢銷的抗癌藥。但由于基于鉬的細(xì)胞 抑制劑具有強(qiáng)烈的副作用并因此在針對(duì)某些類型的癌癥時(shí)不被使用，所以一直在尋求克服 該缺點(diǎn)的新化合物。關(guān)于分子結(jié)構(gòu)與抗腫瘤活性之間相互影響的早期研究表明可用于癌 癥治療的絡(luò)合物必須是順式構(gòu)型并且是不帶電的，以及必須具有可容易地交換的離去基團(tuán) 和至少一個(gè)連接至氮上的氫原子。但是這個(gè)很窄地設(shè)置的原則因?yàn)樾碌难芯慷蓜?dòng)，新的 研究表明反式構(gòu)型的以及帶電的絡(luò)合物也具有抗腫瘤活性。因此目前的癌癥研究不再局限 于之前滿足上述原則的化合物，而是以有機(jī)金屬化學(xué)中的寬泛部分為目標(biāo)，其中也包括具 有鉬-碳鍵的絡(luò)合物。將鉬-碳鍵引入鉬絡(luò)合物中的一個(gè)可行方案是鄰位金屬化 (ortho-Metallierung)。盡管多年來(lái)就已研究胺與鈀和鉬的鄰位金屬化，并且胺與鈀能夠 以高產(chǎn)率進(jìn)行鄰位金屬化以及可以使用多種反應(yīng)參與物(Reaktionspartner)進(jìn)行金屬鄰 位化，但是胺與鉬的鄰位金屬化(環(huán)鉬化)總是存在問(wèn)題。這是因?yàn)殂f(II)是配位化學(xué)中 惰性最大的金屬中心的一種，這導(dǎo)致了反應(yīng)速率緩慢以及產(chǎn)率低下。例如，可以通過(guò)通常作為原料化合物使用的四氯鉬酸鉀與N，N-二甲基苯甲胺的 反應(yīng)得到在最好情況下獲得20%的產(chǎn)率(Cope, Α. C. ；Friedrich, Ε. C. ;J. Am. Chem. Soc.； 1968 ；90 ；909-913.)。從20世紀(jì)90年代起，關(guān)注的是關(guān)于順式-PtCl2 (Ctaso)2與胺的反應(yīng)的研究。但 是使用這種很有前景的原料化合物本身，最初只能實(shí)現(xiàn)與叔胺的環(huán)鉬化(Ryabov，A.D.； Kazankov, G. M. ；Panyashkina, I. M. ；Grozovsky, 0. V. ；Dyachenko, 0. G. ；Polyakov, V. Α.； Kuz ‘ mina, L. G. ；J. Chem. Soc. DaltonTrans. ；1997 ;4385_4391·)。在目前的出版物(Capape,A. ；Crespo,M. ；Grane 11, J. ；Font-Bardia,Μ. ；Solans, X. ；Dalton Trans. ；2007 ;2030_2039.)中公開(kāi)了苯甲胺衍生物發(fā)生反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為10%， 并且凸顯了這類物質(zhì)在系統(tǒng)合成時(shí)的困難。在該出版物中，作者聲稱“It is interesting to point out that in spite of initial difficulties well established methods have now been developed for the eyelopalladation of primary amines,however,the preparation of platinum analogues still remains uncommon.(值得指出的是，盡管已 經(jīng)克服初期的困難開(kāi)發(fā)出完善的方法用于伯胺的環(huán)鈀化，但是鉬類似物的制備還是不常見(jiàn) 的。)”。因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供基于伯胺、仲胺或叔胺制備環(huán)鉬化的鉬絡(luò)合物的方法， 特別是基于伯胺制備環(huán)鉬化的鉬絡(luò)合物的方法，該方法克服了已知的缺點(diǎn)，諸如產(chǎn)量低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)參與物的種類受限、反應(yīng)參與物高剩余，預(yù)備步驟(Vorstufe)如合成順 式-PtCl2(dmSO)2花費(fèi)大，并且由此開(kāi)發(fā)出了許多在藥劑學(xué)領(lǐng)域或催化領(lǐng)域令人感興趣的 新化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主題是用于制備反式-雙胺合鉬(II)絡(luò)合物和/或環(huán)鉬化的鉬(II)絡(luò) 合物的方法，其中，-在第一方法步驟中，至少一種鹵素-鉬(II)化合物 (Halogen-Platin(II)-Verbindung)和/或擬鹵素-鉬(II)化合物與氫碘酸進(jìn)行反應(yīng)，以 及-在第二方法步驟中，來(lái)自第一方法步驟的產(chǎn)物與至少一種伯胺、仲胺或叔胺反 應(yīng)，生成反式-雙胺二碘合鉬(II)絡(luò)合物(trans-Bisamindiiod-Platin (II)-Komplex)和 /或環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物(PlatindDaminiod-Komplex)。本發(fā)明具有下列優(yōu)勢(shì)，特別是基于在第一方法步驟中制備的前體(“Precursors”) 的特性，在溫和的反應(yīng)條件下，在很短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)和/或不使用過(guò)量的反應(yīng)參與物或使 用過(guò)量很少的反應(yīng)參與物可以制備反式-雙胺二碘合鉬(II)絡(luò)合物和/或環(huán)鉬化的胺碘 合鉬(II)絡(luò)合物，特別是環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物。此外，有限的反應(yīng)參與物的量還 提供了這樣的優(yōu)勢(shì)也可以成本劃算地使用昂貴的胺。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，在第二方法步驟中，來(lái)自第一方法步驟的產(chǎn) 物與至少一種伯胺或仲胺反應(yīng)，生成反式-雙胺二碘合鉬(II)絡(luò)合物和/或環(huán)鉬化的胺碘 合鉬(II)絡(luò)合物。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，在第二方法步驟中，來(lái)自第一方法步驟 的產(chǎn)物與至少一種伯胺反應(yīng)，生成反式-雙胺二碘合鉬(II)絡(luò)合物和/或環(huán)鉬化的胺碘合 鉬(II)絡(luò)合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“環(huán)鉬化的鉬絡(luò)合物”是指這樣的鉬絡(luò)合物即，在這種鉬絡(luò)合 物中，鉬原子、連接至該鉬原子上的碳原子和連接至該鉬原子上的氮原子形成環(huán)(Cyclus)， 特別是包括N-Pt-C結(jié)構(gòu)的環(huán)。“環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物”表示一種特定情況?！碍h(huán)鉬 化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物”在本發(fā)明的范圍內(nèi)是指二價(jià)鉬的絡(luò)合物，這種絡(luò)合物具有含有 N-Pt-C結(jié)構(gòu)的環(huán)并且額外地還有連接至鉬原子上的、特別是單配位(einzShnig)的(單 配位點(diǎn)連接的)胺配體以及連接至鉬原子上的碘配體。在此，連接至鉬原子上的氮/胺配 體可以例如彼此反式穩(wěn)定(irara-standig)地排列。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，作為鹵素-鉬(II)化合物可以使用四鹵鉬(II)酸化合 物(Tetrahalogenoplatin(II)-Verbindung)，例如二 鹵化鉬(II)化合物(Platin(II) dihalogen-Verbindung)和/或四鹵鉬(II)酸堿金屬化合物和/或四鹵鉬(II)酸銨化合 物，特別是二氯化鉬、二溴化鉬、二碘化鉬、四氯鉬酸鋰、四氯鉬酸鈉、四氯鉬酸鉀、四氯鉬酸 銣、四氯鉬酸銫、四氯鉬酸銨、四溴鉬酸鋰、四溴鉬酸鈉、四溴鉬酸鉀、四溴鉬酸銣、四溴鉬酸 銫、四溴鉬酸銨、四碘鉬酸鋰、四碘鉬酸鈉、四碘鉬酸鉀、四碘鉬酸銣、四碘鉬酸銫、四碘鉬酸 銨，優(yōu)選為四氯鉬酸鋰、四氯鉬酸鈉、四氯鉬酸鉀和/或四氯鉬酸銨，和/或作為擬鹵素_鉬 (II)化合物可以使用二氰化鉬和/或四氰基鉬(II)酸化合物，例如四氰基鉬(II)酸堿金
14屬化合物和/或四氰基鉬(II)酸銨化合物，特別是四氰基鉬酸鋰、四氰基鉬酸鈉、四氰基鉬 酸鉀、四氰基鉬酸銣、四氰基鉬酸銫和/或四氰基鉬酸銨。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選使用包括至少一個(gè)芳基的伯胺、仲胺和叔胺，特別是伯 胺，該芳基在相對(duì)于直接或間接連接至芳基的胺基的鄰位上具有至少一個(gè)氫原子。根據(jù)本 發(fā)明，特別使用如下的伯胺、仲胺或叔胺，特別是伯胺其中，胺基通過(guò)至少一個(gè)碳原子與芳 基連接，該芳基在相對(duì)于經(jīng)一個(gè)或多個(gè)碳原子連接至芳基的胺基的鄰位上具有至少一個(gè)氫 原子。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選使用這樣的伯胺、叔胺或仲胺，特別是伯胺其具有至少一個(gè) 手性碳原子和至少一個(gè)芳基，其中，該芳基在直接或間接連接至芳基的胺基的鄰位上具有 至少一個(gè)氫原子。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選使用的這樣的伯胺、仲胺或叔胺，特別是伯 胺其中，胺基通過(guò)至少一個(gè)手性碳原子與芳基連接，該芳基在相對(duì)于通過(guò)一個(gè)或多個(gè)碳原 子連接至芳基的胺基的鄰位上具有至少一個(gè)氫原子。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式的范圍內(nèi)，在第二方法步驟中，來(lái)自第一方法步驟的產(chǎn) 物與至少一個(gè)伯胺或仲胺或叔胺、特別是與手性伯胺反應(yīng)生成手性的反式_雙胺二碘合鉬 (II)絡(luò)合物和/或手性的環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物。此時(shí)，在本發(fā)明范圍內(nèi)，當(dāng)化合 物具有手性碳原子時(shí)，該化合物-例如伯胺或仲胺或叔胺、反式-雙胺二碘合鉬(II)絡(luò)合 物或者環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物被稱為“手性”。在本發(fā)明方法的范圍內(nèi)，可以使用具有下列通式的伯胺或仲胺或叔胺
權(quán)利要求
用于制備環(huán)鉑化的鉑(II)絡(luò)合物的方法，其中， 在第一方法步驟中，至少一種鹵素 鉑(II)化合物和/或擬鹵素 鉑(II)化合物與氫碘酸進(jìn)行反應(yīng)，以及 在第二方法步驟中，來(lái)自所述第一方法步驟的產(chǎn)物與至少一種伯胺或仲胺或叔胺反應(yīng)，生成環(huán)鉑化的胺碘合鉑(II)絡(luò)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在所述第二方法步驟中，所述來(lái)自所述第 一方法步驟的產(chǎn)物與至少一種伯胺或仲胺反應(yīng)，生成環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述第二方法步驟中，所述來(lái)自所 述第一方法步驟的產(chǎn)物與至少一種伯胺反應(yīng)，生成環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，使用的是如下的伯胺或仲胺 或叔胺其中，所述氨基經(jīng)至少一個(gè)碳原子與芳基連接，所述芳基在相對(duì)于經(jīng)一個(gè)或多個(gè)碳 原子連接至所述芳基的氨基的鄰位上具有至少一個(gè)氫原子。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，使用的是如下的伯胺或仲胺 或叔胺其中，所述氨基經(jīng)至少一個(gè)手性碳原子與芳基連接，所述芳基在相對(duì)于經(jīng)一個(gè)或多 個(gè)碳原子連接至所述芳基的氨基的鄰位上具有至少一個(gè)氫原子。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，作為鹵素-鉬(II)化合物使 用的是四鹵鉬(II)酸化合物，例如二鹵化鉬(II)化合物和/或四鹵鉬(II)酸堿金屬化合 物和/或四鹵鉬(II)酸銨化合物，特別是二氯化鉬、二溴化鉬、二碘化鉬、四氯鉬酸鋰、四氯 鉬酸鈉、四氯鉬酸鉀、四氯鉬酸銣、四氯鉬酸銫、四氯鉬酸銨、四溴鉬酸鋰、四溴鉬酸鈉、四溴 鉬酸鉀、四溴鉬酸銣、四溴鉬酸銫、四溴鉬酸銨、四碘鉬酸鋰、四碘鉬酸鈉、四碘鉬酸鉀、四碘 鉬酸銣、四碘鉬酸銫、四碘鉬酸銨，優(yōu)選是四氯鉬酸鋰、四氯鉬酸鈉、四氯鉬酸鉀和/或四氯 鉬酸銨，和/或作為擬鹵素-鉬(II)化合物使用的是二氰化鉬和/或四氰基鉬(II)酸化 合物，例如四氰基鉬(II)酸堿金屬化合物和/或四氰基鉬(II)酸銨化合物，特別是四氰基 鉬酸鋰、四氰基鉬酸鈉、四氰基鉬酸鉀、四氰基鉬酸銣、四氰基鉬酸銫和/或四氰基鉬酸銨。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，使用具有下列通式的伯胺或 仲胺或叔胺
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，使用具有下列通式的伯胺
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，伯胺與來(lái)自所述第一方法步 驟的產(chǎn)物的摩爾比在彡31至彡51的范圍內(nèi)。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在所述第二方法步驟中，所 述來(lái)自所述第一方法步驟的產(chǎn)物與至少一種手性伯胺反應(yīng)，生成手性的反式-雙胺二碘合 鉬(II)絡(luò)合物和/或手性的環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，來(lái)自所述第二方法步驟的所 述反式-雙胺二碘合鉬(II)絡(luò)合物和/或所述環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物在第三方法 步驟中發(fā)生配體交換反應(yīng)，在所述配體交換反應(yīng)中，至少一種胺配體和/或至少一種碘配 體與另外的配體發(fā)生交換。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，至少一種胺配體和/或至少一種碘配體與下列配體發(fā)生交換鹵素原子，例如I、Cl、 Br,F,或擬鹵素，例如NC、SCN,NCS、OCN,NCO,N3、NCSe，或C6F5配體，或未經(jīng)取代或經(jīng)取代的、 直鏈或支鏈的烷基胺，或未經(jīng)取代或經(jīng)取代的、直鏈或支鏈的烯基胺，或未經(jīng)取代或經(jīng)取代 的炔基胺，或未經(jīng)取代或經(jīng)取代的、直鏈或支鏈的芳基烷基胺，例如通式(i)、(ii)或(iii) 的伯胺，特別是通式⑴、(II)或(III)的伯胺，或磷燒，例如P(Ph)3、P(C6Hn)3、P(Me)3、 P (Et) 3> P (nPr) 3> P (iPr) 3> P (nBu) 3> P (tBu) 3> PC13、PF3> PI3、PBr3,或 N-雜環(huán)，例如吡啶，或 S-雜環(huán)，例如噻吩，和/或胺配體和碘配體與螯合配體發(fā)生交換，所述螯合配體例如雙(二烷基膦基)鏈烷、雙 (二苯基膦基)鏈烷、雙(二烷基膦基)鏈烯、雙(二苯基膦基)鏈烯、亞烷基二胺、草酸鹽、 2,2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(BINAP)、乙醇胺(2-氨基乙醇)、硫代乙醇胺(2-氨 基硫醇)、1，1 ‘-雙(二苯基)膦基二茂絡(luò)鐵、2-哌啶基甲醇、甘油、乙醇酸、1，2- 二氨基環(huán) 己烷、丙二酸、四甲基乙二胺、乙二胺四乙酸、N，N'-三氮唑核苷(1-β-D-呋喃核糖基-1， 2,4-三唑-3-羧酰胺)、乙酰丙酮化物或2，2，- 二吡啶。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法得到的手性反式_雙胺二碘合鉬(II)絡(luò)合 物或手性環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物。
14.具有下列通式的環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的環(huán)鉬化的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物，其特征在于，所述環(huán)鉬化 的胺碘合鉬(II)絡(luò)合物相應(yīng)于如下通式
16.具有下列通式的反式-雙胺合鉬(II)絡(luò)合物
17.具有下列通式的環(huán)鉬化的鉬(II)絡(luò)合物
18.根據(jù)權(quán)利要求14 17中任一項(xiàng)所述的鉬絡(luò)合物，其特征在于，R1不同于R2，或R11 不同于R12和/或R13不同于R14,或R21不同于R22和/或R23不同于R24和/或R25不同于R26。
19.根據(jù)權(quán)利要求13 17中任一項(xiàng)所述的鉬絡(luò)合物或者根據(jù)權(quán)利要求1 12中任一 項(xiàng)所述的方法得到的鉬絡(luò)合物用于治療腫瘤疾病和/或骨髓組織增殖的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求13 17中任一項(xiàng)所述的鉬絡(luò)合物或者根據(jù)權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)所述的方法得到的鉬絡(luò)合物用于治療白血病、特別是急性髓系白血病 和/或多發(fā)性骨髓瘤的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求13 17中任一項(xiàng)所述的鉬絡(luò)合物或者根據(jù)權(quán)利要求1 12中任一 項(xiàng)所述的方法得到的鉬絡(luò)合物用于制備藥物的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求13 17中任一項(xiàng)所述的鉬絡(luò)合物或者根據(jù)權(quán)利要求1 9中任一 項(xiàng)所述的方法得到的鉬絡(luò)合物作為催化劑的用途或用于制備催化劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備環(huán)鉑化的鉑(II)絡(luò)合物的方法、通過(guò)這種方法制備的鉑(II)絡(luò)合物及其用于治療腫瘤疾病和/或骨髓組織增殖的用途。
文檔編號(hào)C07F15/00GK101939326SQ200880126260
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者烏爾里?！ざ骼仗? 安卡·貝阿特麗策·布勞恩 申請(qǐng)人:亞琛工業(yè)大學(xué)