專利名稱：左氟沙星的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及第四代氟喹諾酮藥物左氟沙星的一種合成工藝。
背景技術(shù)：
左氟沙星(Levofloxacinl))化學(xué)名為(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基 -10-[4-甲基-l-哌嗪基-7-氧代-7-氫吡啶并[l，2，3-de][l,4]苯并惡嗪-6-羧酸，是 由曰本第一制藥株式會社開發(fā)成功的新一代氟喹諾酮類抗菌藥物，1994年 首先在日本上市。目前已在80多個國家和地區(qū)獲準(zhǔn)上市。1995年我國衛(wèi)生 部批準(zhǔn)進(jìn)口日本的左旋氧氟沙星的原料藥及制劑。左氟沙星是我國第一個 獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)的第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，屬于國家基本藥物，其具有 抗菌譜廣、毒性低的特點(diǎn)，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及部分厭氧菌 均具有抗菌作用，其抗菌強(qiáng)度是氧氟沙星的2倍，是右氟沙星的8-128倍，毒 性比氧氟沙星低，在臨床上廣泛用于呼吸道感染、尿道感染、婦科感染、 肝道感染、眼科感染及腸道感染的治療。左氟沙星的結(jié)構(gòu)如下對于左氟沙星的律IJ"備，目前主要有四種方法
方法一專利US2003130507A1、 US4382892和CN1687074A公開以
左氟羧酸為原料，在極性溶劑如二甲亞砜、N， N-二甲基乙酰胺、乙二醇單 乙醚或異丁醇中與N-甲基哌嗪(3)反應(yīng)制備左氟沙星，反應(yīng)通式如下
O
方法二專利US2008097095A1公開以左氟羧酸(2)為原料,在極性 溶劑正丁醇中與N-甲基哌嗪(3)在120-125度反應(yīng)制備左氟沙星，反應(yīng)通 式如下
方法三文獻(xiàn)(左旋氧氟沙星不對稱合成新方法研究，藥學(xué)學(xué)報，1998， 33 (11) ， 828-831)報道以左氟羧酸(2)為原料，在極性溶劑吡啶中與N-甲基哌嗪(3)回流反應(yīng)制備左氟沙星
4方法四專利EP0368410A2公開的方法先將左氟羧酸(2)用三氟化硼 乙醚絡(luò)合物轉(zhuǎn)化成中間體(4)，再在極性溶劑二甲亞砜中與N-甲基哌嗪(3) 反應(yīng)制備左氟沙星'
以上四種方法均用極性溶劑做反應(yīng)溶劑，這些極性溶劑沸點(diǎn)均較高， 回收難度大，同時會環(huán)境具有一定危害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的左氟沙星的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù) 存在的上述缺陷。
本發(fā)明的方法，包括如下步驟將左氟羧酸(2)在水中，與N-甲基哌 嗪在50 125'C反應(yīng)5 24小時，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集左氟沙星(1); 左氟羧酸在水中的濃度為10 0. 2g/mL; N-甲基哌嗪的摩爾f量是左氟羧酸(2)的0.9-8倍；優(yōu)選的，在反應(yīng)體系中加入堿性物質(zhì)，堿性物質(zhì)的存在，可以促進(jìn)反應(yīng)，
因為其吸附了反應(yīng)中生成的HF，推動了反應(yīng)平衡向右移動，從而提高了反 應(yīng)效率，增加了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，同時可以降低甲哌的用量，堿的摩爾用量與 左氟羧酸(2)的摩爾用量的比值X為0<X《3;
所述的堿性物質(zhì)包括有機(jī)堿或無機(jī)堿，優(yōu)選的為三乙胺、吡啶、甲酸
鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀； 反應(yīng)通式如下
(2) (1) 。
本發(fā)明的方法，以水作溶劑，成本低，對環(huán)境污染小，是經(jīng)濟(jì)環(huán)保的 最佳優(yōu)擇，反應(yīng)終了將水蒸出進(jìn)行回收套用，大大降低了廢水處理量，節(jié)約 了水資源，進(jìn)一步降低了成本，反應(yīng)制得的產(chǎn)品左氟沙星顏色淺，吸光度 好。 '
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
將左氟羧酸(2) 100克用100毫升水(lg/mL)混合后，再加入N-甲基 哌嗪107克(左氟羧酸的3倍)，100'C反應(yīng)20小時。蒸干溶劑。濃縮物用氯 仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用氯仿提取二次，合并有機(jī)部分，回 收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精制后得到淡黃色固體108g，收率:82.0%。熔點(diǎn)224-2260C。 MS(ESI): (MW) 362
iH國NMR(CDCl3): 8.65(s，lH)， 7.47(d，J=12.2Hz，lH)， 4.66(d，lH)， 4.42(m， 2H), 3.31畫3.41(m，4H), 2.51(s,4H)， 2.32(s,3H)， 1.56(d，3H)。 [a]D20=—96.7。(c=0.027，CH3OH)。
元素分析，實(shí)測值(％): C58.40, H5.88, N11.33, F5.11;理論值(％): C 58.32， H5.72， N 11.34， F5.13。
實(shí)施例2
將左氟羧酸(2) 100克用10毫升水(10g/mL)混合后，再加入N-甲基 哌嗪285克(左氟羧酸的，8倍)，125'C反應(yīng)15小時。蒸干溶劑。濃縮物用氯 仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用氯仿提取二次，合并有機(jī)部分，回 收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精制后得到淡黃色固體108g，收 率:82.0%。
實(shí)施例3
將左氟羧酸(2) 100克用200毫升水(0.5g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪32克(左氟羧酸的0.9倍)，IO(TC反應(yīng)24小時。蒸干溶劑。濃縮物 用氯仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用氯仿提取二次，合并有機(jī)部分， 回收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精制后得到淡黃色固體98g，收 率:74.4%。
實(shí)施例4
將左氟羧酸(2) 100克用200毫升水(0.5g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪32克(左氟羧酸的0.9倍)，三乙胺(FW: 101) 36克(左氟羧酸的1 倍)，10(TC反應(yīng)14小時。蒸干溶劑。濃縮物用氯仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用氯仿提取二次，合并有機(jī)部分，回收氯仿后得到淡黃色固體，
用酒精精制后得到淡黃色固體102.8g，收率:78.1°/<>。
實(shí)施例5
將左氟羧酸(2) lt)0克用50毫升水混合后，再加入N-甲基哌嗪71 克(左氟羧酸的2倍)，100'C反應(yīng)20小時。蒸干溶劑。濃縮物用氯仿和氨水 溶解后分出有機(jī)層，水層再用氯仿提取二次，合并有機(jī)部分，回收氯仿后 得到淡黃色固體，用酒精精制后得到淡黃色固體105.7g，收率:80.3%。
實(shí)施例6
將左氟羧酸(2) 100克用50毫升水混合后，再加入N-甲基哌嗪71 克(左氟羧酸的2倍)，乙酸鈉(FW: 82) 58克(左氟羧酸的2倍)，IO(TC反 應(yīng)12小時。蒸干溶劑。濃縮物用氯仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用 氯仿提取二次，合并有機(jī)部分，回收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精制 后得到淡黃色固體lllg,收率:84.3%。
實(shí)施例7
將左氟羧酸(2) 100克用500毫升水(0，2g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪107克(左氟羧酸的3倍)，10(TC反應(yīng)20小時。蒸干溶劑。濃縮物用 氯仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用氯仿提取二次，合并有機(jī)部分， 回收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精制后得到淡黃色固體110g,收 率:83.5%。
實(shí)施例8
將左氟羧酸(2) 100克用500毫升水(0.2g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪107克(左氟羧酸的3倍)，吡啶84克(左氟羧酸的3倍)，8(TC反應(yīng) 20小時。蒸干溶劑。濃縮物用氯仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用氯仿提取二次，合并有機(jī)部分，回收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精制后
得到淡黃色固體110g，收率:83.5%。
實(shí)施例9
將左氟羧酸(2) 100克用100毫升水(lg/mL)混合后，再加入N-甲基 哌嗪71克(左氟羧酸的2'倍)，碳酸鉀73.7克(左氟羧酸的1.5倍)，IO(TCIO 小時。蒸干溶劑。濃縮物用氯仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用氯仿 提取二次，合并有機(jī)部分，回收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精制后得 到淡黃色固體lllg，收率:84.3%。
實(shí)施例10
將左氟羧酸(2) 100克用200毫升水(0.5g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪142克(左氟羧酸的4倍)，碳酸氫鉀71克(左氟羧酸的2倍)，IO(TC 反應(yīng)5小時。蒸干溶劑；濃縮物用氯仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再 用氯仿提取二次，合并有機(jī)部分，回收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精 制后得到淡黃色固體112g，收率:85.0%。
實(shí)施例11
將左氟羧酸(2) 100克用100毫升水(0.5g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪214克(左氟羧酸的6倍)，碳酸氫鈉60克(左氟羧酸的2倍)，5(TC反 應(yīng)24小時。蒸干溶劑。濃縮物用氯仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用 氯仿提取二次，合并有機(jī)部分，回收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精制 后得到淡黃色固體115g,收率:87.3%。
實(shí)施例12
將左氟羧酸(2) 100克用100毫升水(0.5g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪214克(左氟羧酸的6倍)，碳酸鈉56克(左氟羧酸的1.5倍)，8(TC反應(yīng)15小時。蒸干溶劑。濃縮物用氯仿和氨水溶解后分出有機(jī)層，水層再用 氯仿提取二次，合并有機(jī)部分，回收氯仿后得到淡黃色固體，用酒精精制 后得到淡黃色固體U5.6g，收率:87.8%。
權(quán)利要求
1.左氟沙星的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將左氟羧酸在水中，與N-甲基哌嗪反應(yīng)小時，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集左氟沙星。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溶劑為水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將左氟羧酸在水中，與 N-甲基哌嗪在50 125'C反應(yīng)5 24小時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，左氟羧酸在水中的濃度 為10 0. 2g/mL。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，N-甲基哌嗪的摩爾用量 是左氟羧酸的0.9-8倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的方法，其特征在于，在反應(yīng)體系 中加入堿性物質(zhì)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，堿性物質(zhì)的摩爾用量與 左氟羧酸的摩爾用量的比值X為0<X《3。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的堿性物質(zhì)包括有 機(jī)堿或無機(jī)堿。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的堿性物質(zhì)為三乙 胺、吡啶、甲酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種左氟沙星的制備方法，包括如下步驟將左氟羧酸在水中，與N-甲基哌嗪反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集左氟沙星。本發(fā)明的方法，以水作溶劑，成本低，對環(huán)境污染小，是經(jīng)濟(jì)環(huán)保的最佳優(yōu)擇，反應(yīng)終了將水蒸出進(jìn)行回收套用，大大降低了廢水處理量，節(jié)約了水資源，進(jìn)一步降低了成本，反應(yīng)制得的產(chǎn)品左氟沙星顏色淺，吸光度好。
文檔編號C07D498/06GK101580514SQ20091005316
公開日2009年11月18日 申請日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月16日
發(fā)明者李海濱, 池正明, 趙建宏, 艷 高 申請人:上海右手醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司