專利名稱：糖皮質激素的氨磺?；s芳基羧酸酯衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種糖皮質激素的氨磺酰基雜芳基羧酸酯衍生物及制備方法，及其在 制備治療人或哺乳動物疾病中的應用。
背景技術：
碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)是一種含鋅金屬酶，它能可逆性地催化CO2 的水合反應，產生參與人體多種生理功能的HC03_&H+。人體中也含有多種碳酸酐酶的同 工酶，它們廣泛分布于多種組織器官中，其中催化CO2水合效率最高、研究也最為透徹的是 碳酸酐酶II (CA II)。雖然碳酸酐酶II催化的只是一個簡單的生理反應，但是其催化的底 物CO2及產物HC03_、H+卻與人體多種生理及病理活動關系密切，如呼吸過程中代謝組織與 肺之間C02、HC03_的轉運，pH與CO2濃度之間的平衡，組織器官中電解質的分泌，青光眼、骨 質疏松癥、癲癇、腫瘤等疾病的形成。據(jù)此，科研人員開發(fā)了多種藥物，例如治療青光眼的 藥物乙酰唑胺、抗癲癇藥物托吡酯及Vicker等合成得到并已進入I期臨床試驗的抗癌藥 667-C0UMATE。碳酸酐酶在睫狀上皮細胞中催化CO2和H2O最終生成HC03_，透過腔膜分泌于房水， 由于溶液要保持電中性，Na+向房水分泌增加，同時帶動Cl—向房水遷移，從而在房水形成 高滲透壓，這就促進H2O向房水方向運動，保持房水的離子平衡及其流量，而青光眼病人由 于房水回流不暢而引起眼內壓升高。碳酸酐酶抑制劑(Carbonic Anhydrase Inhibitors, CAIs)可抑制CA的活性，使HCO3-的生成減少，從而減少HCO3-、Na+、CF和H2O進入房水， 使房水生成減少，起到降低眼內壓作用，臨床上用于治療青光眼(Coulson C J. Molecular Mechanism of DrugAction[Μ], Newyork :Talyor&Francis, 1988，111.)。該類藥物的全身制 劑已用于臨床40余年，例如1954年作為第一個臨床用于抗青光眼的口服CAIs藥物乙酰唑 胺(acetazolamide)，但由于該藥物其脂溶性低，口服吸收后眼內分布少，因而其使用劑量 大(每天IOOOrag)，致使其血藥濃度很高，由于其作用專一性不強而抑制非眼部CA，產生明 顯的副作用。類似的口服藥還有醋甲唑胺(methazolamide)、雙氯非那胺(diclofenamide) 等。用口服CAIs降低眼內壓，雖然非常有效，但由于其對非眼組織CA的抑制，會產生嚴重 的副作用，用藥初期可出現(xiàn)多尿(對腎近曲小管CA的抑制)，許多病人會產生惡心、胃腸不 適和疲勞等癥狀(在某種程度上與經常發(fā)生代謝性酸中毒有關)，部分病人產生腎結石，極 少數(shù)發(fā)生致命的再生障礙性貧血。這些副作用的嚴重程度及發(fā)生頻率，使得口服CAIs在大 多數(shù)情況下僅作為最后的治療選擇。開發(fā)局部滴用的CAIs制劑，以消除全身副作用一一直 是人們追求的目標。鑒于第一代口服CAIs會導致全身副作用，早在20世紀50年代就有人開始研究 局部用CAIs，以避免全身副作用，但成功的例子很少。20世紀80年代再度掀起研究高潮， 并最終于20世紀90年代發(fā)現(xiàn)了第二代局部用CAIs多爾唑胺(dorzolamide)和布林唑胺 (brinzolamide)等。作為有效的抗青光眼局部用CAIs至少具備3個特點①強CA選擇性 抑制活性；②高水溶性，以便制成大約2%的滴眼液及在房水形成高濃度；③較高脂溶性，以達到高的角膜透過率。后2個特點共同作用才能使藥物在眼睫狀體達到治療濃度。20世 紀80年代再度掀起研究高潮，并最終于20世紀90年代發(fā)現(xiàn)了第二代局部用CAIs多爾唑 胺(dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。多爾唑胺和布林唑胺具有強效局部抗青 光眼作用，但臨床用藥為其鹽酸鹽，PH為5. 5，對眼睛有刺激，且其作用時間短，一次給藥后 降眼壓作用只能維持2 3小時，這就要求1天給藥多次。因此也就為研究抗青光眼CAIs 提出了目標，即研究長效無眼部刺激的局部用抗青光眼CAIs。除了對現(xiàn)有抗青光眼CAIs的結構改造，研究人員還對現(xiàn)有藥物相互結合形成新 的前藥，改善現(xiàn)有藥物的缺點，該類方法是已知的，如雌二醇氮芥的發(fā)明。W001/91797披露了通過基團-S02NR1R2而與紅細胞結合并累積于此的甾體化合 物。這些化合物在紅細胞與血漿之間的濃度比為10-1000 1，優(yōu)選為30-1000 1，由此 我們可稱為紅細胞中的長效制劑。因為這些化合物與紅細胞具有強的結合作用，所以可以 避免在肝臟通過期間的代謝作用。不利的是，盡管表明使用該制劑可降低代謝作用，但是并 沒有提供治療相關水平的活性化合物。其原因被認為是與紅細胞的結合過強、酶誘發(fā)的斷 裂以及低的溶解度。W02007062875(中國專利申請CN200680045015)披露了式(I)化合物 作為前藥在體外實驗中具有明顯抑制碳酸酐酶的作用，并可以在紅細胞中濃集，其能夠口 服并且與現(xiàn)有技術對比在低劑量下也能保證治療相關水平，該專利申請僅通過體外實驗驗 證(I)化合物對碳酸酐酶I、II具有抑制作用，并沒有進行相關的動物實驗，同時在該專利 中提及發(fā)明目的是式(I)化合物用于口服用藥，但是并未提及式(I)化合物在局部用藥時 的作用，尤其是式(I)化合物為前藥，一般認為前藥是母體藥物的衍生物，體外無活性而在 體內經過化學或酶降解釋放出母體藥物發(fā)揮藥效。由于口服是最常用的給藥途徑，前藥的 設計主要用于克服口服用藥中的障礙(《藥學學報》，2008，43 (4)，343)。同時該專利申請中 drug涉及多個化合物母核，如留體化合物、抗瘧劑、核苷、異黃酮類，同時在權利要求書、說 明書中提到的具體化合物的drug僅含有留體化合物中的雄激素或雌激素，并不包含糖皮 質激素，實際上糖皮質激素與雄激素、雌激素的結構差異較大，藥理活性也有明顯的區(qū)別， 所以一般技術人員無法推定drug為糖皮質激素時的合成、藥理特點。糖皮質激素廣泛被用于治療眼部炎癥，但由于其存在升高眼壓，誘發(fā)青光眼的副 作用，因此其使用受到一定限制，因此降低眼用糖皮質激素升高眼壓的副作用成為現(xiàn)有技 術中主要面臨的問題。

發(fā)明內容
通過試驗，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，式(II)化合物在眼部使用時產生了具有較好的療 效。更令人驚奇的是式(II)化合物在眼部局部給藥時，在產生糖皮質激素的抗炎效果的同 時，其升高眼壓的副作用大大降低。
權利要求
一種式(II)化合物，式(II)化合物其中X是是未取代或取代的雜芳香基或者烷基雜芳香基，以及Drug是可通過OH基團形成羧酸酯的糖皮質激素藥物，它們可任選被取代。F2009100700648C0000011.tif
2.如權利要求1所述的式(II)化合物，其特征在于為吡啶或噻吩基。
3.如權利要求1至2中任一所述的式(II)化合物，其特征在于Drug選自可的松、氟 米龍、地塞米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍(Rimexolone)、氯替潑諾、布地 奈德、環(huán)索奈德、阿氯米松、阿爾孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、 氯可托龍、氯潑尼醇、地夫可特、地奈德、去羥米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯 奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟可龍、氟培龍、氟潑尼定、氟潑尼松龍、氟氫縮松、哈西奈 德、鹵倍他索、鹵米松、鹵潑尼松、氫可他酯、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、莫米松、帕拉米 松、潑尼卡酯、潑尼立定、曲安西龍、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、馬潑尼酮、替可的松、曲 安西龍中的一種化合物或其酯。
4.如權利要求3所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物的Drug為可的松、氟 米龍、地塞米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍(Rimexolone)、氯替潑諾、氟替卡 松、莫米松、倍他米松、甲潑尼龍或其可藥用的酯化物中的一種。
5.如權利要求4所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物的Drug為可的松、地 塞米松、氟米龍、潑尼松龍、醋酸潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍。
6.如權利要求1至5中任一所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物為1)莫米松-17-6’-氨磺酰基煙酸酯，2)潑尼松龍-21-2’-乙基-5’ -氨磺?；绶訽3’ -羧酸酯，3)氫化可的松-17-丁酸酯-21-6’-氨磺?；鶡熕狨ィ?)氟米龍-17-6’-氨磺?；鶡熕狨ィ?)地塞米松-21-5’-氨磺?；?噻吩-3’ -羧酸酯。
7.如權利要求1至6中任一所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物的Drug以 17或21位羥基與基團Z相連。
8.如權利要求1至7中任一所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物的Drug以 21位羥基與基團Z相連。
9.如權利要求1至8中任一所述的式(II)化合物在制備人類眼病藥物中的應用。
10.如權利要求1至8中任一所述的式(II)化合物在制備治療眼部炎癥藥物中的應用。
全文摘要
糖皮質激素的氨磺?；s芳基羧酸酯衍生物，公開了一種式(II)化合物，其中X是是未取代或取代的雜芳香基或者烷基雜芳香基，以及Drug是可通過OH基團形成羧酸酯的糖皮質激素藥物，它們可任選被取代。
文檔編號C07J33/00GK101987862SQ20091007006
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權日2009年8月5日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請人:天津金耀集團有限公司