專利名稱：：C-6修飾的吲唑基吡咯并三嗪的制作方法C-6修飾的吲唑基吡咯并三嗪本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng)申請(qǐng)日2003年12月12日；申請(qǐng)?zhí)?00380105906.X(其相應(yīng)PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2003/039542);發(fā)明名稱同上。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抑制生長(zhǎng)因子受體例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性、從而使它們可用作抗癌劑的化合物。這些化合物還可用于治療與通過生長(zhǎng)因子受體例如HERl、HER2和HER4運(yùn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的、除了癌癥之外的疾病。
背景技術(shù)：
：受體酪氨酸激酶(RTKs)在穿過細(xì)胞質(zhì)膜的生化信號(hào)的傳遞中很重要。這些跨膜分子特有地包括通過質(zhì)膜中的片段與胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域相連接的細(xì)胞外配體_結(jié)合區(qū)域。人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)家族包括被稱作HER1、HER2、HER3和HER4的四個(gè)區(qū)別的受體酪氨酸激酶。這些激酶也被認(rèn)為是erbBl，erbB2，等等。HERl還通常被認(rèn)為是表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體。除HER3之外，這些受體具有對(duì)磷受體蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基特異的內(nèi)在蛋白激酶活性。HER激酶在大多數(shù)上皮細(xì)胞以及上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。它們還常常在間質(zhì)來(lái)源的腫瘤細(xì)胞例如肉瘤或橫紋肌肉瘤中表達(dá)。RTKs例如HERl和HER2涉及到細(xì)胞增殖，且與疾病例如牛皮癬和癌癥有關(guān)。通過抑制這些激酶所造成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中斷將具有抗增殖和治療的作用。受體酪氨酸激酶的酶活性可由超量表達(dá)、或者由配體-介導(dǎo)的二聚作用的任何一種加以剌激。對(duì)于HER受體家族已經(jīng)表明了同源雙體以及異源雙體的形成。同源二聚的例子是由EGF家族的配體之一(包括EGF，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子a，肝素結(jié)合的表皮生長(zhǎng)因子BTC(Betacellulin)，肝素-結(jié)合的EGF，和表皮調(diào)節(jié)素(印iregulin))的HERl(EGF受體)的二聚。四個(gè)HER受體激酶之間的異源二聚可以通過與配體的heregulin(也被稱作神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白)家族成員結(jié)合來(lái)促進(jìn)。這種涉及HER2和HER3的異源二聚，或者HER3/HER4結(jié)合，導(dǎo)致了受體二聚物的酪氨酸激酶活性的顯著的激勵(lì)作用，盡管受體(HER3)中的一個(gè)是酶催惰性的。已經(jīng)證明HER2的激酶活性也借助于在各種細(xì)胞類型中的單獨(dú)受體的超量表達(dá)而被活化。受體同源雙體和異源雙體的活化導(dǎo)致了酪氨酸殘基在受體上和在其它胞內(nèi)蛋白質(zhì)上的磷酸化作用。這種活化后接著出現(xiàn)胞內(nèi)信號(hào)路徑的活化，例如涉及微管相關(guān)的蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)的路徑?，F(xiàn)已表明這些路徑的活化導(dǎo)致了細(xì)胞增殖和抑制了細(xì)胞凋亡。現(xiàn)已表明HER激酶信號(hào)的抑制，抑制了細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。發(fā)明概述本發(fā)明的化合物抑制生長(zhǎng)因子受體例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，并且可用于治療與通過生長(zhǎng)因子受體運(yùn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的疾病。例如本發(fā)明的化合物可用作抗增殖和抗癌劑。更具體地說，本發(fā)明包括式I的化合物4R1選自烷基和取代的烷基；R2選自氫，烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜環(huán)，和取代雜環(huán)；或者，^可以不存在；X選自一根鍵，0，S，C(R3)2，C(R3)3，NR3;禾口N(R3)2;R3獨(dú)立地選自氫，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜環(huán)，和取代雜環(huán)，和其藥學(xué)可接受的鹽，前體藥物，對(duì)映體，非對(duì)映體，和溶劑化物。對(duì)于R2，優(yōu)選的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基包括但不局限于下列基團(tuán)節(jié)基，咪唑基-乙基，(甲基-咪唑基)-乙基，哌啶基-乙基，吡啶基-丙基，吡啶基_甲基，嗎啉基_乙基，(甲基_咪唑基)_甲基，妣啶基_乙基，氨基_哌啶基_甲基，4_氨基-l-甲基-哌啶-3-醇，(甲基-哌嗪基)-乙基，吡啶基-乙基，(甲基-哌啶基)-乙基，(甲基-咪唑基)-丙基，(甲基-哌啶基)-甲基，(甲基-哌嗪基)-丙基，二異丙基氨基_乙基，哌啶基_丙基，二甲基氨基_乙基，二甲基氨基_丙基，[[(三氟_乙?；?_哌啶基]_丙基，哌啶基_乙基，哌嗪基_乙基，哌嗪基_丙基，卩比咯烷基_乙基，三唑基_乙基，三唑基_丙基，(二甲基氨基_乙氧基)_乙基，咪唑基_丙基，[(三氟_乙?；?_哌啶基]_丙基，(哌嗪基_乙氧基)_乙基，[(三氟_乙?；?_哌嗪基]_丙基，[(三氟_乙?；?_哌嗪基]_乙基，哌啶基_甲基，吡唑基_乙基，(氨基_乙氧基)_乙基，(甲氧基_乙氧基)_乙基，吡唑基_丙基，[(甲氧基_乙基)_甲基_氨基]_乙基，嗎啉基_丙基，(氰基甲基-哌嗪基)-乙基，[(氰基-乙基)-甲基-氨基]-乙基，[(甲氧基-乙基)-哌啶基]-甲基，[[(甲氧基-乙基)-哌啶基]-乙基，[(氟-乙基)-甲基-氨基]-乙基，[(氟-乙基)-甲基-氨基]-丙基，(甲基-哌啶基)-丙基，[(甲磺?；?乙基)-哌嗪基]-乙基，[(氰基-乙基)-哌嗪基]-乙基，[[(甲氧基-乙基)-哌嗪基]-乙基，[(甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙基，(氰基甲基-甲基-氨基)-丙基，(氰基甲基-甲基-氨基)-乙基，[(甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-丙基，(二氟-哌啶基)-丙基，(二氟-哌啶基-)-乙基，[(氰基-乙基)-甲基-氨基]-丙基，[(甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-乙基，[(三氟乙基)-哌嗪基]-乙基，[氰基甲基-(甲磺?；?乙基)-氨基]-丙基，[氰基甲基-(甲磺酰基-乙基)-氨基]-乙基，(氰基甲基-哌嗪基)-丙基，[(甲磺?；?乙基)-哌嗪基]-丙基，[(氰基-乙基)-哌嗪基]-丙基，[(三氟乙基)-哌嗪基]-丙基，(甲磺?；?乙基-氨基)-乙基，[(氰基-乙基)-哌啶基]-甲基，(氰基甲基_哌啶基)_甲基，(羥基_哌啶基)_丙基，[(甲磺?；鵢乙基)_哌啶基]_甲基，哌啶基_甲基，哌啶基，咪唑基_丙基，1-甲基_[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-6-醇，甲磺酰基_丙基，(甲磺?；?乙基-氨基)-丙基，妣咯烷基-甲基，甲磺?；?乙基，(氰基甲基-氨基)_乙基，(氰基甲基_氨基)_丙基，(二氧代_硫嗎啉基)_丙基，(氧代_哌啶基)_丙基，[(二氟-乙基)-甲基-氨基]-乙基，嗎啉基-甲基，(羥基-吡咯烷基)-丙基，(羥基_哌啶基)_丙基，妣咯烷基_甲基，(羥基_妣咯烷基)_丙基，甲基_哌啶基，(甲基_妣咯烷基)_甲基，嗎啉基_甲基，吡咯烷基_甲基，(甲基_四氫_吡啶基)_甲基，(氰基_乙基)-哌啶基，氮雜環(huán)丁烷基，(甲磺?；?乙基)-哌啶基，(氰基-甲基)-哌啶基，異丙基_哌啶基，丙基_哌啶基，乙酰基_哌啶基，乙基_哌啶基，烯丙基哌啶基，四氫_吡喃基，(羥基_乙基)_哌啶基，(甲基_吡咯烷基)_甲基，(甲氧基乙基)_哌啶基，哌啶基，(甲氧基-乙基)-氮雜環(huán)丁烷基，(甲氧基-甲氧基甲基-乙基)-哌啶基，(甲氧基-乙?；?_哌啶基，甲氧羰基_哌啶基，(羥基_乙?；?_哌啶基，哌啶_羧酸_乙酰氧基_乙基，哌啶_羧酸_乙酰氧基_甲基_乙基，羥基_哌啶基，氨基_環(huán)己基，哌啶基，哌啶_羧酸-甲基-氧代-dioxolyl甲基，羥甲基-哌啶基，(氨甲基)-環(huán)己基，氨基-甲基-環(huán)己基，羥基_哌啶基_甲基，嗎啉基，氨基_環(huán)己基，羥甲基_哌啶基，四氫_吡喃基，甲磺酰基-丙基，氨基-甲基-丙基，氨基-環(huán)己基，氨基-甲基-環(huán)己基，(羥基-哌啶基)-丙基，哌啶基，氨基_丙基，嗎啉基_甲基，哌啶基，(叔丁氧羰基_嗎啉基)_甲基，節(jié)基，咪唑基_乙基，哌啶基_乙基，甲氧基乙基，(二乙基氨基)_(甲氧基乙基)，妣咯烷基_乙基，乙酰胺和甲基。對(duì)于R優(yōu)選的芳基、取代的芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)包括但不局限于下列基團(tuán)噁唑基，噻吩基，吡啶基，噻唑基，吡嗪基，和苯基，所有這些基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基合適地取代。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物，其中R是芳基或取代的芳基，且R1是低級(jí)烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是甲基或乙基。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物，其中X是-0-，且f是環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)或取代的雜環(huán)。在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物，其中R是苯基或取代的苯基，且W是甲基或乙基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括下列[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]_氨基甲酸，3-[(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基]丙基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]_氨基甲酸，3-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]丙基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]_氨基甲酸，3-[(3R)-3-羥基-1-吡咯烷基]丙基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，[(2S)-l-甲基-2-吡咯烷基]甲基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-嗎啉基甲基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-嗎啉基甲基酯，[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基:氨基]吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，[(3R)-l-甲基-3-吡咯烷基]甲基酯，[5-乙基-4三嗪_6-基[5三嗪_6-基[5三嗪_6-基[5三嗪_6-基[5三嗪_6-基[5三嗪_6-基[5三嗪_6-基[5三嗪_6-基[5三嗪_6-基[5三嗪_6-基[5-乙基-4-2，4]三嗪-6-基]-隻[5-乙基-4-2，4]三嗪-6-基]-隻[5-乙基-4-[1，2，4]三嗪-6-基][5-乙基-4-2，4]三嗪-6-基]-隻[5-乙基-4-2，4]三嗪-6-基]-隻[5-乙基-4-2，4]三嗪-6-基]-隻[5-乙基-4-2，4]三嗪-6-基]-隻[5-乙基-4-2，4]三嗪-6-基]-隻[5-乙基-4-_氨基甲酸，反式-4-氨基環(huán)己基酯，-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]-氨基甲酸，(3R)-3-哌啶基酯，-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]-氨基甲酸，(3S)-3-哌啶基酯，-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]_氨基甲酸，順式_4-氨基環(huán)己基，-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]-氨基甲酸，(2R，4R)-2-(羥甲基)-4-哌啶^-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]-氨基甲酸，(2S)-2-(羥甲基)-4-哌啶基靡-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]-氨基甲酸，順式-4-(氨甲基)環(huán)己基酯，-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]-氨基甲酸，順式-4-氨基-4-甲基環(huán)己基都-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]-氨基甲酸，[(2R，4R)-4-(羥基-2-哌啶基-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]-氨基甲酸，反式-4-(氨甲基)環(huán)己基酯，氨基]妣咯并[2，(基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，氨基]吡咯并[2，(基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，-lH-吲唑-5-基]氨基]吡咯并-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，氨基]吡咯并[2，(基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，氨基]吡咯并[2，(基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，氨基]吡咯并[2，(基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，氨基]吡咯并[2，(基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，氨基]吡咯并[2，(基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，氨基]吡咯并[2，1-4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[4-[[l-(3-氟苯基)甲基]-lH-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，-f][l，-f][l，2，l-f]-f][l，-f][l，H][l，H][l，H][l，f][1，2，H][l，1，2，41，2，41，2，41，2，41，2，41，2，41，2，41，2，41，2，41，2，4]吡咯并[2，l-f]]吡咯并[2，l-f]]吡咯并[2，l-f]]吡咯并[2，l-f]]吡咯并[2，l-f]]吡咯并[2，l-f]]吡咯并[2，l-f]]吡咯并[2，l-f]]吡咯并[2，l-f]匕]吡咯并[2，l-f]基基基基基，基基基基基基氨氨氨氨氨酯氨氨氨氨甲氨2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，反式_4-氨基環(huán)己基酯，[4_[[1-(3-氟苯基)甲基]-1!1-噴唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，1--f][l，2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，(2R，4R)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[4_[[1-(3-氟苯基)甲基]-1!1-噴唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，1--f][l，2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，(2S，4S)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[4_[[1-(3-氟苯基)甲基]-1!1-噴唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，1--f][l，2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，順式_4-氨基環(huán)己基酯，[4_[[i-(3-氟苯基)甲基]-1!1-噴唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，1--f][l，2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，順式_4-氨基-4-甲基-環(huán)己基酯，[4_[[i-(3-氟苯基)甲基]-1!1-噴唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，1--f][l，2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，(2R)-2-氨基丙基酯，[4_[[i-(3-氟苯基)甲基]-1!1-噴唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，1--f][l，2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，(2S)-2-氨基丙基酯，[4_[[i-(3-氟苯基)甲基]-1!1-噴唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，1--f][l，2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[4_[[i-(3-氟苯基)甲基]-1!1-噴唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，1--f][l，2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，(3R)-3-哌啶基酯，[4_[[i-(3-氟苯基)甲基]-1!1-噴唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，1--f][l，2，4]三嗪-6--基:-氨基甲酸，(3S)-3-哌啶基酯，3_[[[[[4-[[1-[(3-氟苯基-甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基]羰基]氧基]甲基]4-嗎啉羧酸，(3S)-l，l-二甲基乙基酯，[4-[[1-(3_氟苯基)甲基]-lH-吲唑-5-基氨基]_5_甲基-吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪_6-基]-氨基甲酸，3-嗎啉基甲基酯，禾口[4-[[1-(3_氟苯基)甲基]-lH-吲唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-嗎啉基甲基酯。優(yōu)選本發(fā)明的化合物在一或多個(gè)HER1，HER2和HER4試驗(yàn)中顯示小于5yM的IC5。值。更優(yōu)選化合物具有小于1PM的測(cè)定活性。甚至更優(yōu)選化合物具有小于0.1iiM的測(cè)定活性。由于可能的危及生命的室律不齊的消極副作用，具有低HERG(人類Ether-a-go-go相關(guān)基因)斑點(diǎn)_鉗試驗(yàn)活性的化合物是合乎需要的。優(yōu)選化合物中HERG試驗(yàn)中的IC5。值大于lyM。定義以下為用于描述本發(fā)明所使用的各種術(shù)語(yǔ)的定義。這些定義可應(yīng)用于貫穿本說明書的術(shù)語(yǔ)中，除非在具體的情況下另外加以限定，或者以單獨(dú)的形式或者作為較大基團(tuán)的一部分。術(shù)語(yǔ)"烷基"是指具有1到20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈未取代的烴基，優(yōu)選具有1到7個(gè)碳原子。表述"低級(jí)烷基"是指具有1到4個(gè)碳原子的未取代的烷基。術(shù)語(yǔ)"取代的烷基"是指由例如，一至四個(gè)下列取代基取代的烷基，例如，鹵素，羥9基，烷氧基，氧代，烷酰基，芳氧基，烷酰氧基，氨基，烷基氨基，芳氨基，芳烷基氨基，其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基的二取代的氨基；烷酰基氨基，芳?；被?，芳烷?；被〈耐轷；被〈姆及被?，取代的芳烷?；被?，硫醇，烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，烷基硫羰基，芳基硫羰基，芳烷基硫羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳烷基磺?；?，磺酰氨基，例如S02NH2，取代磺酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰，例如C0NH2，取代的氨基甲?；鏑ONH烷基，CONH芳基，CONH芳烷基，或其中在氮上存在兩個(gè)選自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情況；烷氧羰基，芳基，取代芳基，胍基，雜環(huán)，例如，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，高哌嗪基等等，和取代的雜環(huán)。在上面所指出的基團(tuán)中，其中取代基可以進(jìn)一步被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。術(shù)語(yǔ)"鹵素"或"鹵"是指氟，氯，溴和碘。術(shù)語(yǔ)"芳基"是指在環(huán)部分具有6至12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，例如苯基，萘基，聯(lián)苯基和二苯基，每個(gè)可以是被取代的。術(shù)語(yǔ)"芳烷基"是指通過烷基直接鍵合的芳基或取代的芳基，例如芐基。術(shù)語(yǔ)"取代的芳基"是指被例如下列的一至四個(gè)取代基取代的芳基例如，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，芳烷基，鹵素，三氟甲氧基，三氟甲基，羥基，烷氧基，烷?；轷Ｑ趸?，芳氧基，芳烷氧基，氨基，烷基氨基，芳氨基，芳烷基氨基，二烷基氨基，烷?；被?，硫醇，烷硫基，脲基，硝基，氰基，羧基，羧基烷基，氨基甲?；檠豸驶?，烷基硫羰基，芳基硫羰基，芳基磺?；罚撬?，乙醇磺酰基，磺酰氨基，芳氧基等等。這些取代基可以進(jìn)一步被羥基，卣素，烷基，烷氧基，鏈烯基，炔基，芳基或芳烷基取代。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指任選被取代的芳香基，例如，是4至7元單環(huán)、7至11元雙環(huán)、或10至15元三環(huán)系，其具有包含至少一個(gè)雜原子和至少一個(gè)碳原子的環(huán)，例如，吡啶，四唑，口引唑。術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"是指具有一至四個(gè)雙鍵、具有2至20個(gè)碳原子、優(yōu)選2至15個(gè)碳原子、最優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語(yǔ)"取代的鏈烯基"是指被例如一至兩個(gè)下列取代基取代的鏈烯基例如，鹵素，羥基，烷氧基，烷?；?，烷酰氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷?；被虼?，烷硫基，烷基硫羰基，烷基磺?；?，磺酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；〈陌被柞；?，胍基，噴哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基等等。術(shù)語(yǔ)"炔基"是指具有一至四個(gè)三鍵的、具有2至20個(gè)碳原子、優(yōu)選2至15個(gè)碳原子、最優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語(yǔ)"取代的炔基"是指被例如下列的取代基取代的炔基例如，鹵素，羥基，烷氧基，烷酰基，烷酰氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷?；被?，硫醇，烷硫基，烷基硫羰基，烷基磺?；酋０被?，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?，取代的氨基甲?；?，胍基和雜環(huán)，例如咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基等等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，優(yōu)選包含1至3個(gè)環(huán)、且每個(gè)環(huán)包含3至7個(gè)碳，每個(gè)環(huán)可以進(jìn)一步與不飽和的C3_C7碳環(huán)稠合。典型的基團(tuán)包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)癸基，環(huán)十二烷基，和金剛烷基。典型的取代基包括一個(gè)或多個(gè)如上所述的烷基、或一個(gè)或多個(gè)如上所述的作為烷基取代基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"、"雜環(huán)的"和"雜環(huán)"是指任選被取代的、完全飽和或不飽和的、芳香或非芳香性的環(huán)基團(tuán)，例如，其是4至7元單環(huán)、7至11元雙環(huán)、或10至15元三環(huán)系，其在包含至少一個(gè)碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。每個(gè)包含雜原子的雜環(huán)基團(tuán)可以具有1，2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選地被氧化，且氮雜原子還可以任選地被季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可以連接在任何雜原子或碳原子上。作例證的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，氧雜環(huán)丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，異噁唑啉基(isoxazolinyl)，異噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻唑烷基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，惡二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，高哌嗪基，2-氧代高哌嗪基，2-氧代吡咯烷基，2-氧雜氮雜革基，氮雜$基，4-哌啶酮基，吡啶基，N-氧代-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，四氫妣喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，1，3-二氧戊環(huán)和四氫-l，l-二氧代噻吩基，二噁烷基，異噻唑烷基，硫雜環(huán)丁烷基，硫雜丙環(huán)基，三嗪基，和三唑基，等等。作例證的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，奎寧環(huán)基，喹啉基，喹啉基-N-氧化物，四氫異喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯基妣喃基，茚嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌琳基，喹喔啉基，噴唑基，妣咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，l-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)，二氫異噴哚基，二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并二吖嗪基，苯并呋咱基，苯并硫基呋喃基，苯并三唑基，苯基妣唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，二氫苯并硫基妣喃基，二氫苯并硫基妣喃基砜，二氫苯并吡喃基，二氫吲哚基，吲唑基，異苯并二氫吡喃基，異二氫氮茚基，萘啶基，酞嗪基，胡椒基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，四氫喹啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并吡啶基，噻吩并噻吩基，等等。作例證的雜環(huán)取代基包括一個(gè)或多個(gè)烷基或芳烷基，如上所述，或一個(gè)或多個(gè)如上所述的作為烷基取代基的基團(tuán)，以及烷基磺?；望u代乙酰基。也包括較小的雜環(huán)，例如，環(huán)氧化物和氮丙啶。優(yōu)選的取代雜環(huán)見本說明書的實(shí)施例。術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"是指穩(wěn)定的、飽和或部分不飽和的、3至7個(gè)碳原子的單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。當(dāng)在本文中指"碳環(huán)"時(shí)，術(shù)語(yǔ)"任選取代的"標(biāo)明碳環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)可代替的環(huán)位置上、被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代烷基(優(yōu)選低級(jí)烷基)，烷氧基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基)，硝基，單烷基氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基氨基)，二烷基氨基(優(yōu)選二[低級(jí)]烷基氨基)，氰基，鹵素，鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)，烷酰基，氨基羰基，單烷基氨基羰基，二烷胺基羰基，烷基酰胺基(優(yōu)選低級(jí)烷基酰胺基)，烷氧基烷基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)，烷氧羰基(優(yōu)選低級(jí)烷氧羰基)，烷基羰基氧基(優(yōu)選低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被卣素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。術(shù)語(yǔ)"雜原子"包括氧，硫和氮。式I的化合物可以形成鹽，其還在本發(fā)明的范圍內(nèi)。盡管其它鹽例如，在分離或純化本發(fā)明化合物中也是有用的，但優(yōu)選藥學(xué)可接受的(即無(wú)毒的，生理學(xué)可接受的)鹽。式I的化合物可以與堿金屬例如鈉、鉀和鋰形成鹽，與堿土金屬例如*丐和鎂形成鹽，與有機(jī)堿例如二環(huán)己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等等形成鹽?？梢园凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成這樣的鹽。式I化合物可以與各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成鹽。這樣的鹽包括那些與氯化氫，溴化氫，甲磺酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，草酸，馬來(lái)酸，苯磺酸，甲苯磺酸和各種其它的酸形成的鹽(例如，硝酸鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，水楊酸鹽等等)?？梢园凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成這樣的鹽。另外，可以形成兩性離子("內(nèi)鹽")。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體、不論以混合物還是以純的或基本上純的形式均在考慮范圍。按照本發(fā)明化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體和它們的混合物。特別包括外消旋形式和具有指定活性的分離的旋光異構(gòu)體。外消旋形式可以通過物理方法例如非對(duì)映體衍生物的分級(jí)結(jié)晶、分離或結(jié)晶來(lái)拆分，或通過手性柱色譜分離。單一的旋光異構(gòu)體可由消旋體通過常規(guī)方法獲得，例如與光學(xué)活性的酸形成鹽，而后結(jié)晶。式I的化合物還可以具有前體藥物的形式?？梢栽隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生理活性試劑(即通式I的化合物)的任何化合物，是在本發(fā)明的范圍和精神之內(nèi)的前體藥物。各種形式的前體藥物在本領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘?。?duì)于這樣的前體藥物衍生物的例子，參見a)DesignofProdrugs.H.Bundg肌rd編(Elsevier,1985)禾口MethodsinEnz，ology.Vol.42，p.309-396，K.Widder等編(AcamedicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,KrosgaardLarsen禾口H.Bundgaard編，第5章，〃DesignandApplicationofProdrugs,〃H.B皿dgaard，p.113-191(1991);c)H.B皿dgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews,8，1-38(1992);應(yīng)該進(jìn)一步理解式I化合物的溶劑化物(例如水合物)也屬于本發(fā)明的范圍。溶劑化的方法在本領(lǐng)域通常是已知的。使用和應(yīng)用本發(fā)明是基于某些吡咯并三嗪是蛋白質(zhì)激酶抑制劑的這個(gè)發(fā)現(xiàn)。更具體地說，例如在本發(fā)明所描述的那些吡咯并三嗪可抑制受體HER家族成員的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的活性。這些抑制劑可用于治療取決于一個(gè)或多個(gè)這些受體信號(hào)的增殖疾病。這樣的疾病包括牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和肺、頭和頸、乳房、結(jié)腸、卵巢和前列腺的實(shí)體腫瘤。本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物高增殖性疾病的式I化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物，和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。特別地，所述藥物組合物預(yù)計(jì)可抑制與HER1(EGF受體)和HER2有關(guān)的原發(fā)和重發(fā)性實(shí)性腫瘤的生長(zhǎng)，特別是那些生長(zhǎng)和傳播顯著地依賴于HER1或HER2的腫瘤，包括例如膀胱癌，鱗狀細(xì)胞癌，頭顱癌，結(jié)腸直腸癌，食道癌，婦科(例如卵巢)癌，胰腺癌，乳房癌，前列腺癌，外陰癌，皮膚癌，腦癌，泌尿生殖道癌，淋巴系統(tǒng)(例如甲狀腺)癌，胃癌，喉癌和肺癌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物還可用于治療非癌病變性疾病，例如牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。由此按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了式I的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于溫血?jiǎng)游锢缛酥械?、產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。12按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特點(diǎn)，提供了一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的方法，包括給予所述動(dòng)物前文中所定義的、有效量的式I的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽。由于它們具有抑制HER1、HER2和HER4激酶的性能，本發(fā)明的化合物可用于治療增殖性疾病，包括牛皮癬和癌癥。已經(jīng)表明HERl受體激酶在許多實(shí)體腫瘤包括頭和頸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌的和乳腺癌中能夠被表達(dá)和活化。類似地，已經(jīng)表明HER2受體激酶在乳房癌、卵巢癌、肺癌和胃癌中被過度表達(dá)。在臨床前和臨床研究中，已表明可抑制許多HER2受體對(duì)剌激的反應(yīng)或抑制HER1受體發(fā)信號(hào)的單克隆抗體具有抗腫瘤效果。因此可料想HER1和HER2激酶的抑制劑將會(huì)在治療依賴兩個(gè)受體的任何一個(gè)發(fā)出信號(hào)的腫瘤過程中具有效果。另外，這些化合物將在抑制依賴HER受體異源二聚體發(fā)信號(hào)的腫瘤中具有效果。這些化合物預(yù)計(jì)不論是以單一試劑、還是以與其它化學(xué)治療試劑例如紫杉酚、阿霉素和順鉑組合聯(lián)用時(shí)(同時(shí)或依次)都具有效果。由于已經(jīng)表明HER1和HER2信號(hào)能夠調(diào)節(jié)血管生成因子例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和白介素8(IL8)的表達(dá)，這些化合物預(yù)計(jì)具有抗腫瘤效果，這是由于這些化合物除了抑制腫瘤細(xì)胞繁殖和存活之外，還抑制血管生成。已經(jīng)表明HER2受體包含在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的高繁殖滑膜細(xì)胞中，并促成炎性疾病狀態(tài)的血管生成組份。因此本發(fā)明中所描述的抑制劑預(yù)計(jì)具有治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果。這些化合物抑制HER1的性能進(jìn)一步增加了其作為抗血管生成試劑的用途。參見下列引用在其中的文獻(xiàn)和參考書目SchlessingerJ.，"Cellsignalingbyrec印tortyrosinekinases〃，Cell103(2)，p.211—225(2000);Cobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert,N.J.，Scholl，S.，F(xiàn)ehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，V.，Shak，S.，Lieberman，G.，禾口Slamon，D.J.，〃Multinationalstudyoftheefficacyandsafetyofhumanizedanti—HER2monoclonalantibodyinwomenwhohaveHER2—overexpressingmetastaticbreastcancerthathasprogressedafterchemotherapyformetastaticdisease〃，JofClin.Oncol.17(9)，p.2639-2648(1999);Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper,M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D'Andrea,G.，Seidman，A.，Norton,L.，Gu皿ett，K.，F(xiàn)alcey，J.，Anderson,V.，Waksal，H.，禾口Mendelsohn,J.，〃PhaseIstudiesofanti-epidermalgrowthfactorreceptorchimericantibodyC225aloneandincombinationwithcisplatin，，J.Clin.Oncol.18(4)，p.904-914(2000);Satoh，K.，Kikuchi，S.，Sekimata，M.，Kabuyama，Y.，Ho,，M.K.，禾口HommaY.，〃InvolvementofErbB-2inrhe咖atoidsynovialcellgrowth"，ArthritisRheum.44(2)，p.260-265(2001)。本文中先前所定義的抗增殖治療，可以將其用作單獨(dú)治療，或可以除本發(fā)明的化合物之外，還包含一或多種其它物質(zhì)和/或療法。這種結(jié)合的治療可以通過同時(shí)、順序或分開給予治療的單獨(dú)組分。本發(fā)明的化合物還可以用于與已知的抗癌和細(xì)胞毒素試劑和療法、包括放射療法聯(lián)用中。如果以固定劑量配制，這種聯(lián)合產(chǎn)品采用如下所述劑量范圍之內(nèi)的本發(fā)明的化合物、和在被認(rèn)可的范圍之內(nèi)的其它藥學(xué)活性劑。當(dāng)一種組合配方不適當(dāng)時(shí)，式I的化合物可以與已知的抗癌劑或細(xì)胞毒素試劑和療法包括放射療法順次使用。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，使用各種療法的組合來(lái)治療每個(gè)患有癌癥的患者是正常的做法。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除了本文中先前所定義的抗增殖療法之外，這種聯(lián)合療法的其它部分可以是外科手術(shù)，放射療法或化學(xué)療法。這種化學(xué)療法可以包括三種主要的治療劑類型(i)通過由上文中所定義的不同機(jī)理起作用的抗血管形成試劑(例如，三羧氨基喹啉，整聯(lián)蛋白avP3功能抑制劑，血管抑素，丙亞胺)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，例如抗雌激素藥(例如，三苯氧胺，枸櫞酸托瑞米芬，雷諾昔酚，屈落昔芬，吲哚昔芬(iodoxifene)，孕激素類(例如，甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑，來(lái)曲唑，硼嗪，依西美坦)，抗激素藥，抗孕激素類，抗雄激素物質(zhì)(例如，氟他胺，尼魯米特，比卡魯胺，乙酸賽普龍)，LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑(例如，乙酸戈舍瑞林，亮丙瑞林)，睪酮5a-二氫還原酶的抑制劑(例如，非那雄胺)，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，抗侵入試劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)，和生長(zhǎng)因子功能抑制劑，(這種生長(zhǎng)因子包括例如，EGF，F(xiàn)GF，血小板衍生生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，這種抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體，生長(zhǎng)因子受體抗體例如Avastin(阿瓦斯丁)和Erbitux⑧；(西妥昔單抗)；酪氨酸激酶抑制劑，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑和胰島素生長(zhǎng)受體抑制劑)；禾口(iii)抗增殖/抗腫瘤藥與其組合，在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的，例如代謝拮抗劑(例如，抗葉酸物例如氨甲喋呤，氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶，嘌呤和腺苷類似物，阿糖胞苷)；插入的抗腫瘤抗生素(例如，蒽環(huán)類抗生素，例如亞德利亞霉素，柔毛霉素，表柔比星和伊達(dá)比星，絲裂霉素-C，放線菌素，光神霉素)；鉑衍生物(例如，順鉬，卡鉑)；烷基化劑(例如，氮芥，米爾法蘭，苯丁酸氮芥，馬利蘭，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺亞硝基脲，硫替派；抗有絲分裂劑(例如，長(zhǎng)春花生物堿，象長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春瑞賓，長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春氟寧，和紫杉類藥物，例如Taxo1⑧(太平洋紫杉醇)，Taxotere⑧(多烯紫杉醇)和新的microbtubule試劑例如埃坡霉素類似物，discodermolide類似物，和艾榴塞洛素類似物)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如，表鬼臼脂素，例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，拓?fù)涮婵?，依立替?；細(xì)胞周期抑制劑(例如，flavopyridols);生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物和蛋白酶體抑制劑例如Velcadeg(癌癥蛋白體抑制劑)。如上所述，本發(fā)明的式I化合物的抗增殖作用是很有意義的。本發(fā)明的這樣的化合物預(yù)計(jì)可用于寬范圍的疾病狀態(tài)，包括癌癥，牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。更具體地說，式I的化合物可用于治療各種癌癥，包括(但不局限于)下列-惡性腫瘤，包括膀胱癌、乳房癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括小細(xì)胞肺癌，食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；-間質(zhì)來(lái)源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；-中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和-其它腫瘤，包括黑素瘤，精原細(xì)胞瘤，畸胎癌，和骨肉瘤?！阏f來(lái)，由于激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞繁殖中的關(guān)鍵作用，抑制劑可以起到可逆的細(xì)胞抑制劑的作用，其可以用于治療任何以細(xì)胞繁殖異常為特點(diǎn)的疾病過程，例如，良性前列腺增生，家族性腺瘤，息肉病，神經(jīng)纖維瘤病，肺纖維化，關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，腎小球腎炎，血管成形術(shù)或血管手術(shù)后再狹窄，肥厚性瘢痕形式和炎癥性腸病。式I的化合物可特別用于治療具有酪氨酸激酶活性的高發(fā)生率的腫瘤，例如結(jié)腸腫瘤、肺腫瘤和胰腺腫瘤。通過給予本發(fā)明化合物的組合物(或聯(lián)合組合)，降低了腫瘤在哺乳動(dòng)物宿主中的形成。式I的化合物還可以用于治療與通過生長(zhǎng)因子受體例如HER1(EGF受體)、HER2或HER4運(yùn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的、除了癌癥之外的疾病。包含活性組分的本發(fā)明的藥物組合物可以以適合于口服的形式使用，例如，以片劑，錠劑，糖錠，水或油狀懸浮液，可分散性粉劑或顆粒劑，乳狀液，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。為口服使用而設(shè)計(jì)的組合物，可以按照藥物組合物制備領(lǐng)域的任何已知的方法來(lái)制備，且為了提供藥學(xué)上精美的和適口的制品，這種組合物可以包含一或多種選自下列的試劑甜味劑，調(diào)味劑，著色劑和防腐劑。片劑含有在與無(wú)毒的、藥學(xué)可接受的、適合于制備片劑的賦形劑的混合物中的活性組分。這些賦形劑可以是，舉例來(lái)說，惰性的稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodiumcrosscarmellose)，玉米淀粉，或海藻酸；粘結(jié)劑，例如淀粉，凝膠，聚乙烯_吡咯烷酮或阿拉伯膠，和潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以是無(wú)包衣的，或可以通過已知的技術(shù)進(jìn)行包衣，以屏蔽藥物的討厭的味道或延遲在胃腸道分解和吸收，從而在比較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以采用水溶性的味道屏蔽物質(zhì)，例如羥基丙基-甲基纖維素或羥基丙基_纖維素，或時(shí)間延遲物質(zhì)，例如乙基纖維素，纖維素乙酸酯丁酸酯(buryrate)?？诜褂玫闹苿┻€可以以硬膠囊的形式提供，其中將活性組分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟膠囊的形式，其中將活性組分與水溶性的載體例如聚乙二醇或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水懸浮液含有在與適合于制備水懸浮液的賦形劑的混合物中的活性物質(zhì)。這樣的賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基丙基甲基_纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯_吡咯烷酮，西黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳亞乙基_氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。水懸浮液還可以含有一或多種防腐劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸乙基或正丙基酯，一或多種著色劑，一或多種調(diào)味劑和一或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。油性的懸浮液可以通過將活性組分懸浮在植物油比如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或礦物油比如液體石蠟中加以配制。油性的懸浮液可以含有增稠劑比如蜂蠟，硬石蠟，或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?，例如上面列出的那些，和調(diào)味劑以提供適口的口服制品。組合物可以通過加入抗氧化劑例如叔丁基對(duì)羥基茴香醚或a-生育酚來(lái)保存。通過加入水而適合于制備水懸浮液的可分散性粉劑和粒劑，提供了在具有分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一或多種防腐劑的混合物中的活性組分。適宜的分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑已經(jīng)通過如上所述的那些例子舉例說明。也可以提供另外的賦形劑，例如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來(lái)保存。本發(fā)明的藥物組合物還可以以水包油乳化劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，比如液體石蠟，或這些的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。乳狀液還可以含有甜味劑，調(diào)味劑，防腐劑和抗氧化劑。糖漿和酏劑可以用甜味劑比如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。這樣的制劑還可以含有緩和劑，防腐劑，調(diào)味劑和著色劑和抗氧化劑。藥物組合物可以以無(wú)菌的可注射的水溶液的形式。可以采用的可接受的賦形劑和溶劑是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。無(wú)菌可注射制劑還可以是無(wú)菌的可注射的水包油微滴乳狀液，其中活性組分溶于油相中。例如，可以首先將活性組分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后將油溶液引入水和甘油的混合物中，并處理形成微乳液(microemulation)。通過局部快速濃注可以將可注射的溶液或微滴乳狀液引入到患者的血液液流中。也可以方便地以保持本化合物的恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液或微滴乳狀液。為了保持這種固定濃度，可以使用連續(xù)的靜脈內(nèi)輸送裝置。這種裝置的例子是DeltecCADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。藥物組合物可以以無(wú)菌注射水溶液或油脂性的懸浮液的形式進(jìn)行肌肉內(nèi)給藥和皮下給藥。該懸浮液可以按照已知的技術(shù)、使用如上所述的適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。另外，通常使用無(wú)菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油包括合成的單-或二酸甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制備注射劑方面得到應(yīng)用。式I的化合物還可以以栓劑的形式進(jìn)行直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與適宜的無(wú)剌激性的的賦形劑混合制備，其中賦形劑在普通的溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化釋放出藥物。這樣的材料包括可可脂，甘油膠，氫化植物油，各種分子量的聚乙二醇的混合物，和聚乙二醇的脂肪酸酯。對(duì)于局部使用，使用含有式I化合物的乳膏劑、油膏、凍膠、溶液或懸浮液等等。(為了這種應(yīng)用，局部施用將包括漱口劑和含漱液)。本發(fā)明化合物可以通過局部使用合適的鼻內(nèi)賦形劑和輸送裝置、以鼻內(nèi)形式給予，或使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮皮膚貼劑的形式、通過透皮途徑給予。為了以透皮輸送系統(tǒng)的形式給予，當(dāng)然在全部給藥方案中劑量給藥將是連續(xù)的、而不是間歇的。本發(fā)明的化合物還可以以采用基料的栓劑形式給予，基料為例如可可脂，甘油膠，氫化植物油，各種分子量的聚乙二醇的混合物，和聚乙二醇的脂肪酸酯。當(dāng)對(duì)人類患者給予按照本發(fā)明的化合物時(shí)，每日給藥量通常將由處方醫(yī)師確定，同時(shí)劑量通常根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、性別和響應(yīng)值以及患者癥狀的嚴(yán)重度加以改變。如果以固定劑量配制，這種聯(lián)用藥組合產(chǎn)品將采用如上所述的劑量范圍之內(nèi)的本發(fā)明的化合物、和在認(rèn)可的劑量范圍之內(nèi)的其它藥學(xué)活性劑或治療劑。當(dāng)聯(lián)用藥制劑是不適當(dāng)?shù)臅r(shí)，也可以將式I的化合物與已知的抗癌藥劑或細(xì)胞毒素藥劑順序給予。本發(fā)明在給藥順序方面沒有限制；式I的化合物可以在給予已知的抗癌藥劑或細(xì)胞毒素藥劑之前、或之后給予?；衔锟梢砸约s0.05至200毫克/千克/天的劑量范圍給予，優(yōu)選小于100毫克/千克/天，以單一劑量或以2至4份的分開劑量給予。牛物學(xué)試驗(yàn)HER1,HER2或HER4激酶試驗(yàn)在激酶緩沖液中對(duì)感興趣的化合物加以試驗(yàn)，緩沖液含有20mMTris.HCl，pH值7.5，10mMMnCl2，0.5mM二硫蘇糖醇，0.lmg/ml的牛血清白蛋白，O.lmg/ml的聚(glu/tyr，4:l)，liiMATP和4iiCi/ml的[y_33P]ATP。聚(glu/tyr，4:1)是一種合成聚合物，起磷?；荏w的作用，且是從SigmaChemicals購(gòu)買的。通過加入酶引發(fā)激酶反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物在26t:下培養(yǎng)1小時(shí)。通過加入EDTA至50mM將反應(yīng)終止，并通過加入三氯乙酸至5%，將蛋白質(zhì)沉淀出來(lái)。通過過濾到PackardUnifilter平皿上而將沉淀的蛋白質(zhì)回收，在Topcount閃爍計(jì)數(shù)器上測(cè)定結(jié)合的放射量。對(duì)于重組體HER1和HER4的制備，受體的胞質(zhì)序列在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)為GST融合蛋白，用親和色譜法將其純化。將HER2胞質(zhì)序列亞克隆到桿狀病毒表達(dá)載體pBlueBac4(Invitrogen)中，并用昆蟲細(xì)胞中未加標(biāo)記的蛋白質(zhì)來(lái)表達(dá)。將重組蛋白用離子交換色譜部分純化。本發(fā)明化合物抑制HER1，HER2和HER4激酶的IC5。值在0.001和25yM之間。優(yōu)選化合物具有0.001-5.0yM之間的IC5。值。更優(yōu)選化合物具有0.001-1.0yM之間的IC5。值。最優(yōu)選化合物具有0.001-0.1yM之間的IC5。值。HERG鉀通道試驗(yàn)可用來(lái)篩選化合物的HERG活性(參見CaballeroR，等人，DirectEffectsofCandesartanandEprosartanonHumanClonedPotassiumChannelsInvolvedinCardiacRepolarization,MolecularPharmacology,59巻，No.4，pp.825_36，2001)。相應(yīng)地，優(yōu)選的化合物具有低的HERG試驗(yàn)活性。制備方法某些式I的化合物通常可以按照下列反應(yīng)路線和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)來(lái)制備。補(bǔ)充的制備信息還可以在2000年5月18日申請(qǐng)的共同決定的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)09/573，829和在專利權(quán)合作條約(PCT)下國(guó)際申請(qǐng)公開的國(guó)際公開號(hào)W000/71129中找到，將這二者引入到本文中作為參考。反應(yīng)路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中E、E2是酯基且f是鹵素步驟1反應(yīng)路線1的第一步是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)的在無(wú)水溶劑例如THF或DMF中、用堿例如叔丁醇鉀或氫化鈉處理3-烷基-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯i(T.D.Lash等人，J.HeterocyclicChem.，1991，28，1671)，隨后用胺化試劑例如0-(2，4-二硝基-苯基)-羥胺(T.Sheradsky，J.HeterocyclicChem.，1967，4，413)或氯胺(I.P.Sword，J.Chem.Soc.C，1971,820)處理，得到吡咯基胺ii。步驟2將吡咯基胺ii與過量的甲酰胺加熱，得到吡咯并三嗪酮iii。步驟3通過與合適的鹵氧化磷加熱，將化合物iii轉(zhuǎn)變?yōu)?-鹵代_吡咯并三嗪iv，例如通過將iii與三氯氧磷加熱獲得4-氯-吡咯并三嗪。可以將4-鹵代-吡咯并三嗪iv轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔飜，如反應(yīng)路線2中所列出。反應(yīng)路線2ix其中f是酯基且f是鹵素步驟l可以將5-硝基噴唑v烷基化得到噴唑vi。該步驟可以在多種條件下完成，例如通過在DMF中加熱v、碳酸鉀和合適的烷基化劑的混合物。步驟2在標(biāo)準(zhǔn)條件下將硝基吲唑vi還原成相應(yīng)的氨基吲唑vii，例如將vi在5%鉑-碳上在乙醇中氫化。步驟3在室溫下、在堿例如化110)3或三乙胺的存在下、在溶劑例如乙腈中，用4-鹵代-吡18咯并三嗪iv處理5-氨基-吲唑衍生物vii，得到偶合產(chǎn)物viii。在沒有堿的情況下，將vi與5-氨基-吲唑衍生物一起加熱，也可以得到viii。步驟4可以將羧酸酯viii通過用堿例如LiOH水溶液處理進(jìn)行皂化，然后通過用酸例如HC1處理進(jìn)行酸化，得到羧酸ix。步驟5羧酸ix至最終產(chǎn)物x的轉(zhuǎn)化可以在多種條件下完成。例如，在堿例如三乙胺的存在下，可以將羧酸ix通過用合適的疊氮化物例如二苯基膦疊氮鹽(diphenylphosphorazidate)處理而進(jìn)行Curtius重排，轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的異氰酸酯。然后將中間體異氰酸酯用合適的親核試劑例如醇或胺俘獲，得到相應(yīng)的脲或尿烷x。另外，其它的式I化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的流程來(lái)制備。特別地，下列實(shí)施例提供了制備本發(fā)明化合物的其他的方法。實(shí)施例現(xiàn)在將進(jìn)一步通過下列操作實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明，這些實(shí)施例是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。除非另有陳述，全部溫度是以攝氏溫度(°C)表示的。"HPLC保留時(shí)間(Rt)"是在下列條件下獲得的HPLC保留時(shí)間HypersilC18BDS柱，250x4.6mm，5um，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流速lmL/min.。使用如下的線性梯度90%的0.1%三氟乙酸/水，10%乙腈(開始)至100%乙腈，15分鐘，然后100%乙腈，5分鐘。對(duì)于預(yù)C柱HPLC，所有的梯度變化開始于100%溶齊廿A(10%Me0H，90%H20，0.1%TFA)，并結(jié)束于100%溶齊廿B(90%Me0H，10%H20，0.1%TFA)]，流速(毫升/分鐘)。UV檢測(cè)總是于220納米處進(jìn)行。除非另有說明？HNMR譜是在室溫下在Bruker300MHz分光計(jì)上在CDCl3中記錄的，并使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)。使用PerkinElmer旋光計(jì)測(cè)定旋光性。熔點(diǎn)在BarnsteadThermolyneMelTempII熔點(diǎn)測(cè)定器上測(cè)定，且是未校正的。這些實(shí)施例是例證性的而不是限制性的，應(yīng)當(dāng)理解可能有其它如這里所附加的權(quán)利要求所定義的屬于本發(fā)明的精神和范圍的實(shí)施方案。實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>[5-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-噴唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l_f][l，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯A.l-芐基-5-硝基吲唑。向12L的3頸圓底燒瓶中裝入DMF(2L)、5_硝基吲唑(200克，1.22摩爾)和碳酸鉀(186克，1.35摩爾)。然后將溴化芐(230克，1.35摩爾)以保持溫度低于40°C的速度加入到攪拌的懸浮液中。一旦加完后，將混合物加熱至75°C，進(jìn)一步保持8小時(shí)，通過TLC(Si02，1:1乙酸乙酯己烷)監(jiān)控反應(yīng)。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，加入水(2L)，將得到的漿液在室溫下攪拌O.5小時(shí)。將得到的黃色固體濾出，并在45t:下和5mmHg柱的真空中干燥48小時(shí)。這樣得到424克、通過HPLC分析確定1.25:1的1-和2-芐基-5-硝基吲唑的混合物(Rt1_芐基=14.9min，Rt2_芐基=14.lmin)。然后將該物質(zhì)分成四份大約100克的批料，并且將每個(gè)批料溶于丙酮中(470mL)。然后以穩(wěn)定的液流慢慢地加入水(156ml)。在室溫下攪拌額外的1小時(shí)后，將得到的固體濾出并真空干燥。由該步驟得到混合的、總數(shù)126克(41%)的l-芐基-5硝基吲唑，通過HPLC分析，其純度是92.1%，主要的雜質(zhì)是該2-芐基衍生物。力NMR:S=8.72(d，J=2.0Hz，lH)，8.24(s，lH)，8.21(dd，J=9.2和2.0Hz，1H)，7.19-7.40(m，6H)和5.64ppm(s，2H)。HPLC:Rt=14.9min。B.5-氨基-l-芐基吲唑向500毫升Parr氫化器瓶子中裝入l-芐基-5-硝基吲唑(30.4克，120mmo1)、無(wú)水乙醇(240ml)禾P5X鉬-碳(1.5克，濕度50%)。將瓶子安放在Parr氫化裝置上，用氫氣將瓶子加壓至50psi，并搖動(dòng)瓶子直至氫的吸收停止。然后將瓶子的內(nèi)含物轉(zhuǎn)入1L的圓底燒瓶中，在氮?dú)鈼l件下升溫至大約6(TC，并快速地濾過硅藻土襯墊。用乙醇(100mL)洗滌濾餅。然后向?yàn)V液中加入水(250毫升)，并將得到的懸浮液在冰浴中攪拌4小時(shí)。通過過濾將得到的固體分離，并在泵上干燥固體lh。在相同條件下進(jìn)行另外的3個(gè)還原反應(yīng)。然后將四批分開的物質(zhì)混合，得到87.4g粗品，將其用乙酸乙酯(900毫升)重結(jié)晶。減壓(lmmHg)過濾并干燥，得到65.0克(59%)的標(biāo)題化合物淺黃色固體。Mpt=148-149°C。NMR:S7.82(d，J=1.0Hz，1H)，7.12-7.28(m，6H)，6.93(d，J=2.lHz，1H)，6.80(dd，J=8.8，2.1Hz，1H)，5.52(s，2H)和3.56ppm(bs，2H)HPLC:Rt=9.lmin。m/z=224(M+H)+。C.4-(l-芐基-lH-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>向1L圓底燒瓶中裝入5-乙基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，l_f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲基酯(25.0克，113mmol)、甲苯(375ml)和二異丙基乙胺(11.8克，91.6mmo1)。然后在室溫下滴加入氯氧化磷(20.7g，135rnrno1)(放熱)。一旦加完后，將反應(yīng)混合物加熱至IO(TC，保持20小時(shí)。通過HPLC等分樣品的分析表明，原料已經(jīng)完全耗盡(Rt原料=10.6分鐘，Rt產(chǎn)物=15.2分鐘)。然后冷卻反應(yīng)，并慢慢地傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)、甲苯(500mL)和冰水(350mL)的混合物中。攪拌30分鐘之后，分離有機(jī)層，并用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到30.5克(>100%)粗品4-氯-5-乙基吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-羧酸甲基酯。將該物質(zhì)溶于乙腈中(800ml)，并將溶液裝入一個(gè)2L的圓底燒瓶中。然后加入碳酸氫鈉(15.1克，180mmo1)和5-氨基-1-芐基吲唑(27.8克，124mmo1)，隨后加入另外的乙腈(400毫升)。將得到的懸浮液在室溫下攪拌16小時(shí)。這個(gè)時(shí)間之后的HPLC分析表明，剩余大約17%的起始噴唑。然后將混合物加熱至回流，保持1小時(shí)，這個(gè)時(shí)間之后只剩余5%的起始吲唑。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物在二氯甲烷(800mL)和水(300mL)之間分配。分出下部的有機(jī)層，并進(jìn)一步用水(300ml)洗滌。用硫酸鈉干燥，減壓過濾并濃縮，得到51.3克(100X)4-(l-芐基-lH-吲唑-5-基氨基)_5-乙基吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯，其不用進(jìn)一步純化而使用。力NMR:S=8.08(d，J=1.5Hz，1H)，8.05(d，J=0.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(s，1H)，7.18-7.43(m，7H)，5.60(s，2H)，3.88，(s，3H)，3.33(q，J=7.1Hz，2H)和1.39ppm(t，J=7.1Hz，3H)。HPLCRt=15.0min。m/z=427(M+H)+。D.4-(l-芐基-lH-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將4-(l-芐基-lH-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲基酯(51.3克，0.12摩爾)溶于THF(750毫升)中，并將溶液加入到一個(gè)裝有回流冷凝器的2L圓底燒瓶中。然后向燒瓶中加入甲醇(250mL)，隨后加入氫氧化鋰一水合物(60.8g，1.45mol)的水溶液(300mL)。然后將反應(yīng)加熱至回流，保持20小時(shí)。這個(gè)時(shí)間之后，混合物的HPLC分析表明反應(yīng)完成。然后冷卻反應(yīng)，并將混合物減壓濃縮。然后向殘余物中加入水(200ml)，并將得到的溶液用乙酸乙酯(2X100毫升)提取。然后向水溶液中加入鹽酸(2N)，直至得到3-4的pH值。這樣導(dǎo)致粘稠白色沉淀的形成，將其濾出。然后將濾餅在乙醚(1L)中成漿，重新過濾和干燥，得到29.2克4-(1-芐基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-羧酸。將濾液與最初的乙酸乙酯提取液混合，減壓除去溶劑。通過用2:1的乙醚與乙酸乙酯的混合物(500mL)研磨來(lái)純化殘余物，隨后過濾并干燥，進(jìn)一步得到13.4克目標(biāo)酸。合并的4-(1-芐基-111-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸的總收率是42.6克(86%)，且該物質(zhì)的HPLC純度為98.2X。Mpt=246-248°C。'HNMR(DMS0_d6):S=12.47(bs，1H)，8.74(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04(s，1H)，7.97(d，J=1.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70(d，J=9.0Hz，1H)，7.51(dd，J=9.0禾口1.8Hz，1H)，7.34-7.21(m，5H)，5.69(s，2H)，3.37(q，J=7.2Hz，2H)和1.22卯m(t，J=7.2Hz，3H)，HPLC:Rt=12.2min。m/z=413(M+H)+。E.(S)-(+)-N-芐基絲氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>該物質(zhì)通過在Brown，G.R.;Foubister，A.J.;Wright，B.JChem.Soc.PerkinTrans.I，1985,2577中報(bào)道的方法來(lái)制備。向5L的3頸圓底燒瓶中裝入L-絲氨酸(313g，3.Omol)和2N氫氧化鈉溶液(1.5L)。開始攪拌并加入苯甲醛(322.4克，3.Omol)。15分鐘之后，在室溫下，將溶液冷卻至5t:，并以很小的份額加入硼氫化鈉(35.0g，0.93mol)，以便保持溫度低于l(TC。一旦加完后，使溶液升溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。此時(shí)，加入第二部分的苯甲醛(322.4g，3.0mo1)，并攪拌溶液15分鐘。將溶液冷卻至5°C，并加入硼氫化鈉(35.0g，0.93mol)，再次保持溫度低于1(TC。然后將反應(yīng)混合物升至室溫，并攪拌2小時(shí)。加入乙醚(1L)，將溶液攪拌5-10分鐘，并分離乙醚層。然后用37X的鹽酸將水層的pH值調(diào)節(jié)至6。將得到的固體過濾并將濕濾餅用水重結(jié)晶，在45t:下干燥過夜之后，得到230g(40%)(S)-(+)-N-芐基絲氨酸。[a]25D+4.8。(c=1.0，6MHCl).Mpt=218—226°C。力NMR(D20):S=7.54(s，5H)，4.34(d，J=5.5Hz，2H)，4.02(q，J=3.0Hz，2H)，禾口3.75卯m(t，J=4.4Hz，1H)。F.(S)-(+)-4-芐基嗎啉-5-酮-3-羧酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>該物質(zhì)通過在Brown，G.R.;Foubister，A.J.;Wright，B.JChem.Soc.PerkinTrans.I，1985,2577中報(bào)道的方法來(lái)制備。向5L的3頸圓底燒瓶中裝入(S)-(+)_N-芐基絲氨酸(229克，1.17摩爾)、氫氧化鈉(58.7克，1.47摩爾)和水(1L)。將得到的溶液冷卻至0t:，并以保持溫度低于4t:的速度滴加入氯乙酰氯(170.4g，1.5mo1)。完成加入之后，將反應(yīng)物在0t:下攪拌30分鐘。然后除去低溫浴，并加入30%的氫氧化鈉溶液(350mL)。觀察到放熱現(xiàn)象，反應(yīng)溫度達(dá)到29°C。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱到33t:并在此溫度下維持2小時(shí)。冷卻至室溫，隨后用37X鹽酸酸化至pH值l，導(dǎo)致稠的白色沉淀的形成，通過過濾將其分離。在乙腈(1L)中將濾餅制成漿液，過濾和濃縮濾液。將得到的固體干燥，得到68.1克(25%)(S)-(+)-4-芐基嗎啉-5-酮-3-羧酸晶狀白色固體。[a]25D+52.3°(c=1.2，MeOH).Mpt=173_177°C。^NMR(DMS0_d6):S=7.31(s，5H)，5.25(d，J=15.3Hz，1H)，4.18(m，3H)，禾口3.88ppm(m，3H)。G.(R)-(-)-4-節(jié)基-3-羥基甲基嗎啉鹽酸鹽力、H0\\\、、、i，'HC1.Ph該物質(zhì)通過在Brown，G.R.;Foubister，A.J.;Wright，B.JChem.Soc.PekinTrans.I，1985,2577中報(bào)道的方法來(lái)制備。向5L的3頸燒瓶中裝入(S)-(+)-4-芐基嗎啉-5-酮-3-羧酸(102克，0.43摩爾)、三乙胺(53.3克，0.53摩爾)和THF(1.0L)。將溶液冷卻至0°C，并向反應(yīng)燒瓶中滴加入2M的甲硼烷二甲硫醚配合物的THF溶液(1.6L，3.20mol)。開始時(shí)反應(yīng)放熱，達(dá)到12°C，并觀察到快速冒泡。當(dāng)加入了大約300毫升的溶液后，溫度穩(wěn)定在6t:并且停止冒泡。用1.5小時(shí)加入剩余的溶液，保持溫度在5-6t:。然后將溶液升至室溫，并產(chǎn)生回流?；亓?小時(shí)之后，將反應(yīng)冷卻至室溫，然后放入冰/鹽浴中。以保持溫度低于l(TC的速度滴加入水(600毫升)。再次觀察到快速的冒泡。然后將反應(yīng)溶液濃縮，并加入2N的氫氧化鈉溶液(1L)。用乙酸乙酯提取(3xlL)，用MgS04干燥，過濾并濃縮得到黃色油。將油吸收在乙醇(2L)中，并慢慢地加入37%的鹽酸(200mL)。酸的加入導(dǎo)致放熱至45°C，并觀察到快速冒泡。擱置大約10分鐘之后，白色沉淀開始形成。將混合物在4t:下冷卻，保持3小時(shí)，并將固體過濾。用乙醇(50mL)洗滌濾餅，然后真空干燥過夜。這樣得到78.7克(76%)(R)-(-)-4-節(jié)基-3-羥基甲基嗎啉鹽酸鹽，其不用進(jìn)一步純化而使用。[a]25D-14.00(c=0.15，MeOH).Mpt=228_230°C。NMR(CD3OD):S=7.52(m，5H)，4.85(d，J=13.OHz1H)，4.21(m，2H)，4.00(m，2H)，3.66-3.88(m，3H)，3.46(m，1H)和3.20卯m(m，2H)。H.(R)-(-)-3-羥基甲基嗎啉-4-羧酸叔丁基酯的制備廣o、Boc將(S)-(-)-4-芐基-3-羥基甲基嗎啉鹽酸鹽(35.0克，0.144摩爾)加入到乙酸乙酯(250毫升)與2N氫氧化鈉溶液(200毫升)的混合物中，并將混合物快速攪拌15分鐘。然后分離乙酸乙酯層，干燥(MgS04)并過濾。然后將二碳酸二叔丁基酯和上述濾液裝入一個(gè)500mL的Parr燒瓶中。然后用氮?dú)獯祾邿?，并加入鈀/碳(1.50克，濕度50%，5%鈀)。然后在45psi的氫氣條件下將混合物氫化，直至停止吸收(2-3小時(shí))。通過硅藻土襯墊過濾混合物，并將濾液濃縮，以定量產(chǎn)率得到(R)_(_)_3-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔丁酯。該物質(zhì)的^NMR分析顯示，存在大約5X的二碳酸二叔丁基酯。雜質(zhì)沒有呈現(xiàn)出影響隨后的化學(xué)過程，并且該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化而使用。[a]25D-56.20(c=1.0，MeOH)Mpt=78-80°C禾P208-240°C(兩個(gè)吸熱現(xiàn)象)'HNMR:S=3.71-3.97(m，5H)，3.41-3.58(m，2H)，3.15(m，1H)，2.61(t，J=5.3Hz，1H)，和1.47卯m(s，9H)。(S)-(+)-3-羥基甲基嗎啉-4-羧酸叔丁基酯是以類似的方式、從D-絲氨酸開始來(lái)制備的，并且得到白色固體。[a]25D58.30(c=1.0，MeOH).Mpt=77-79°C。力NMR:S=3.71—3.97(m，5H)，3.41-3.58(m，2H)，3.15(m，1H)，2.61(t，J=5.3Hz，lH)，和1.47ppm(s，9H)。L3-[[[[[5-乙基-4-[[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l_f]三嗪-6-基]氨基]羰基]氧基]甲基-4-嗎啉羧酸，(3S)-l，l-二甲基乙基酯的制備向500毫升的圓底燒瓶中裝入二噁烷(200毫升)、4-(l-芐基-lH-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸(50克，35.5mmo1)、二苯基膦?；B氮化物(12.1克，41.8mmo1)、三乙胺(4.40克，43.Ommol)和粉末狀的4A分子篩(50g)，并將得到的懸浮液在5(TC下加熱4小時(shí)。然后將溫度升至8(TC，并加入(R)-(-)-3-羥基-甲基嗎啉-4-羧酸叔丁基酯(15.1克，67.7mmo1)。繼續(xù)加熱額外的4小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，通過硅藻土襯墊過濾并減壓濃縮濾液。通過硅膠色譜法純化殘余物，用1:l的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到14.0克(63%)3-[[[[[5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，lf][1，2，4]三嗪-e-基]氨基]羰基]氧基]甲基]-4-嗎啉羧酸，C3S)-1，1-二甲基乙基酯白色固體。HPLC:Rt=13.8min.丄HNMR:S=8.05(s，2H)，7.92(s，1H)，7.06—7.47(m，8H)，6.41(bs，1H)，5.60(s，2H)，4.39(m，3H)，3.85(m，3H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.23(m，1H)，2.84(q，J=7.7Hz，2H)，1.44(s，9H)，禾口1.36ppm(t，J=7.6Hz，3H)。J.[5-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l_f][l，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲酯，一鹽酸鹽的制備將3-[[[[[5-乙基-4-[[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l-f[1，2，4]三嗪-6-基]氨基]羰基]氧基]甲基]-4-嗎啉羧酸，(3S)-1，1-二甲基乙基酯(14.0克，22.3mmo1)溶于二氯甲烷(250毫升)中，并用三氟乙酸(40毫升)處理。將得到的溶液攪拌18小時(shí)，然后通過加入飽和碳酸鈉水溶液將其中和。將有機(jī)相分離混合并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮濾液，得到11.4克[5-乙基_4-[[(1-苯基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯黃色油。將該物質(zhì)是重新溶于二氯甲烷(100毫升)中，并用1M鹽酸/乙醚(21.7毫升，21.7mmo1)處理。將溶液攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。在高真空(0.5mmHg柱)下干燥殘余物過夜，得到11.6克(92%)[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-噴唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯鹽酸鹽類白色固體。[a]25D+6.7。(c=0.1，MeOH).Mpt=>300°C。HPLC:Rt=9.95min,工HNMR(DMS0-d6):S=9.9(bs，2H)，9.47(bs，1H)，8.84(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.49—7.98(m，4H)，7.34(d，J=2.lHz，1H)，7.23-7.31(m，5H)，5.69(s，2H)，4.33(d，J=5.2Hz，2H)，3.60-4.03(m，5H)，3.10—3.29(m，4H)，禾口1.16ppm(t，J=7.3Hz，3H)。m/z=527(M+H)+表1中顯示的化合物是使用實(shí)施例1中列出的一般方法來(lái)合成的。表125<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>化合物名稱[M+H]1肌C保留時(shí)間(min)117[4-(1-節(jié)基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基-吡咯并[2，1-f〗U，2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸1-(2-甲氣基-乙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基酯54110.34118Me0~/~\^[4-(1-爺基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基-吡咯并[2，1-f]U，2,4]三溱-6-基]-氨基曱酸1-(2-曱氧基-1-曱氧基甲基-乙基)-哌咬-4-基酯61311.13119\廠、^[4-(1-節(jié)基—1H—-引唑—5—基氛基)-5--乙基-吡咯并[2，1-f]U,2,4]三喚-6-基]-氨基曱酸卜(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基酯58311.40120MeO^~~^》4-[4-(卜,基'-1H-"引唑-5-基氨基)-5-乙基-吡咯并[2,l-f][1,2,4]三噪-6-基氨基甲耽基氧基]-哌夂-1-羧酸甲基酯56912,71121〖4-(1-節(jié)基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基-吡咯并[2，1-f][1,2,4]三唪-6-基]-氨基甲酸1(2-羥基--乙?；?-哌《--4-基酯56910.88122Me0o/"\《o\~~/>4-[4-(1-千基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基-吡咯并[2，1-f]〖1,2,4]三嗪-6-基氨基甲?；趸鵠-哌啶-1-羧酸1-乙酰氣基-乙酯64113.43123Me04-[4-(1-卡基-lf卜吲唑-5-基氨基)-5-乙基-吡咯并[2，l-f]U，2,4]三嗪-6-基氨基甲?；趸鵠-哌咬-1-羧酸1-乙酰氧基-1-甲基-乙酯65513.75124ho—~~y~j〖4-(1-卡基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基-吡咯并[2，1-f]U,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸1-鞋基-哌梵-4-基酯52710.3340<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>Ex.#R1化合物名稱1HPLC保留時(shí)間(min)136^N」[5-[5-乙基-4-[[l-(2-n惡唑基曱基)-吲唑--5-基)氨基]吡咯并[2，l-f][1，2，4]三。桊-6-基]-氨基，曱酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯5186,70137[5-乙基-4-[〖卜(2-嚷吩基曱基)—1H-巧1唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l-H[1,2，4]三嗪-6-基]-氨基曱酸,(3S)-3-嗎啉基甲基酯5339.70138嗎[5-乙基-4-[[1-[(3-氟苯基)曱基]--1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并〖2,1-f][1,2,4]三嗓-6-基]-氨基曱酸，(3S)-3-嗎啉基曱基酯54510.21139〖5-乙基-4-[[l-(4-噻唑基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1,2,4]三漆-6-基]-氨基曱酸，(3S)-3-嗎啉基曱基酷5347.98140[5-乙基-4-[[卜(3-噻吩基曱基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并t2,1-f]U,2,4]三漆-6-基]-氨基曱酸，(3S)-3-嗎啉基甲基西旨5339.68〗41[5-乙基-4-[[卜(2-吡啶基曱基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2,l-f][1，2，4]三漆-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基曱基酯5287.14142[5-乙基-4-[[1-(2-噻唑基曱基)—1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l-門[1,2，4]三,-6-基]-氨基曱酸，(3S)-3-嗎啉基曱基酯5348.21143〖5-乙基-4-l'〖1-(3-吡啶基曱基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三。秦-6-基]-氨基曱酸，(3S)-3-嗎啉基曱基酯5286.74ExJR化合物名稱M+HHP1X保留時(shí)間(min)144〖5-乙基-4-[[1-(吡噪基曱基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2,1-f〗[1,2,4]三嗪-6-基]-氨基曱酸，(3S)-3-嗎啉基曱基酯5297.46除非另有陳述，HPLC保留時(shí)間是使用具有15分鐘梯度時(shí)間的HypersilBDSC1843柱來(lái)確定的。^MCTurboPackPro柱具有2分鐘梯度。2MCS50DS柱具有4分鐘梯度。3YMCXterra0DS柱具有2分鐘梯度。4YMCODS-AC18柱具有2分鐘梯度。5YMCC18S5柱具有2分鐘梯度。下列化合物，其中f如表3中所定義，是利用實(shí)施例1中所描述的方法、使用5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1，f][l，2，4]三嗪-6-羧酸乙基酯來(lái)制備的。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>除非另有陳述，HPLC保留時(shí)間是使用具有15分鐘梯度時(shí)間的HypersilBDSC18柱來(lái)確定的。^MCTurboPackPro柱具有2分鐘梯度。、MCS50DS柱具有4分鐘梯度。3預(yù)。Xterra0DS柱具有2分鐘梯度。4YMC0DS-AC18柱具有2分鐘梯度。5YMCC18S5柱具有2分鐘梯度。下列化合物是使用實(shí)施例1中所描述的方法制備的。表4L留間的Ex.#結(jié)構(gòu)化合物名稱[M+H]5361肌C保留時(shí)間(min)2.362164，q0\HN^^QHN《[4-(1-千基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-異丙基-吡咯并[2,1-f〗[1,2,4]三溱-6-基]-氨基曱酸2-咪唑-1-基-乙酯165et、jOc!^〖N〉HN"A[5-乙基-4-UK2-基曱基-1H--引唑-5-基氨基)-吡咯并[2,l-f][1，2,4]三噪-6-基]-氨基曱酸2-咪唑-l-基-乙酯5232,042166『N、CM1>=^N[5-乙基-4-(l-吡咬-3-基甲基-lH-吲唑-5-基氨基)-吡咯并[2，1-f]〖1,2,4]三漆-6-基]-氨基甲酸2-咪唑-l-基-乙酯5231.642167i-PrjCl5^^廣NCM>^N[4-(卜千基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-異丙基-[2'卜f][1,2,4]三。桊-6-基]-氨基曱酸2-艱啶-卜基-乙酯5532.93^48<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>下面列出了用于制備一些中間體的一般方法。實(shí)施例174方法A:(R)_(+)-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制備。6h向IOO毫升的圓底燒瓶中裝入(R)-(+)-3-哌啶醇鹽酸鹽(0.52克，3.77mmol)、二碳酸二叔丁基酯(0.99克，4.53,1)和CH2C12(15毫升)。加入三乙胺(1.09克，10.8,1)并將溶液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮并用硅膠色譜分離法純化，得到0.76克(100%)(R)-(+)-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯淺棕色油。[a]25D-21.60(c=0.1，MeOH)HNMR:S=3.75(m，2H)，3.53(m，1H)，3.08(m，2H)，2.17(bs，1H)，1.85(m，1H)，1.74(m，1H)，1.53(m，2H)，禾P1.45ppm(s，9H)。m/z=102(M-C5H802+H)+。下列衍生物是使用上述方法、由相應(yīng)的可商業(yè)購(gòu)買的氨基醇合成的(2-羥基-1，l-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯方法B:反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯的制備。oh向lL的圓底燒瓶中裝入反式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(25.0克，0.17摩爾)、二碳酸二叔丁基酯(40.8克，O.19摩爾)和氫氧化鈉(20.1克，O.05摩爾)。加入水(250毫升)和1，4-二噁烷(250毫升)并開始攪拌。攪拌4小時(shí)之后，減壓除去二噁烷，并用水稀釋(750mL)殘余物。用乙酸乙酯(2X600毫升)提取得到的溶液，然后將有機(jī)相合并，并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮，得到30.6克(74%)4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯白色固體。力NMR:S=4.38(bs，1H)，3.60(m，1H)，3.40(bs，1H)，1.95(m，4H)，1.64(m，1H)，1.43(s，9H)，1.35(m，2H)，和1.16ppm(m，2H)。m/z=116(M_C5H802+H)+。下列衍生物是使用上述方法、由相應(yīng)的可商業(yè)購(gòu)買的氨基醇合成的4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]哌嗪-l-羧酸叔丁基酯。方法C:2-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制備。50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向一個(gè)50毫升的圓底燒瓶中加入2-羥基甲基哌啶(1.0克，8.7mmol)、碳酸氫鈉(1.24克，14.8,1)和15毫升1:1的二噁烷與水的溶液。加入二碳酸二叔丁基酯(2.84g，13mmol，1.5eq.)，同時(shí)快速攪拌。在室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，并減壓除去溶劑。將50毫升水與50毫升乙酸乙酯的混合物加入到殘余物中，分離各層。用乙酸乙酯(2X50毫升)提取水層，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮懸浮液，得到澄清油，然后將其用硅膠色譜法純化。這樣得到1.56克(84%)2-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯白色固體。Mpt.=72-73。CHNMR5=4.28(m，1H)，3.93(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(m，1H)，2.96(m，1H)，2.39(s，1H)禾P1.76-1.30ppm(m，15H)。m/z=116(M_C5H802+H)+。下列衍生物是使用上述方法、由相應(yīng)的可商業(yè)購(gòu)買的氨基醇合成的4-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯3-羥基甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯4-羥基甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯下列醇類是通過所給的文獻(xiàn)方法合成的(將所有的文獻(xiàn)方法引入本文中作為參考)。1-咪唑乙醇和1-妣唑乙醇Banfi，A.;Sala，A.;Soresinetti，P.A.;Russo，G.J.HeferocyclicChem.1990，27，215。4_甲基_1_哌嗪乙醇Cymerman-Craig，J.;Harrison，R.J.;Tate，M.E.;Thorp，R.H.;Ladd，R.Aust.J.Chem.1956,989。4_嗎啉丙醇Chini，M.;Crotti，P.;Favero，L.;Macchia，F(xiàn).TetrahedronLett.1994,35,761.2-(2-羥乙基)咪唑Lawson，J.Keith，J.R.J.Am.Chem.Soc.1953,75,3398.[[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯Greenwald，R.B.;Choe，Y.H.;Co麗er，C.D.;Sh咖，K.;Wu，D.;Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475。(S)-2-羥基甲基嗎啉和(R)-2-羥基甲基嗎啉Berg，S.;Larsson，L.;Renyi，L.;Ross，S.B.;Thorberg，S.;Thorell—Svantesson，G.J.Med.Chem.1998，41，1934。通過上面的方法A，將這些氨基醇轉(zhuǎn)變?yōu)?S)-2-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯(R)-2-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯。順式-4-氨基-4-甲基環(huán)己醇Gelotte，K.0.;Surrey，A.R.美國(guó)專利US3，895，036，1975。通過上面的方法A，將該氨基醇轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基-1-甲基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯。4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Egbertson，M.S.;Chang，C.T.，Duggan，M.E.;Gould，R.J.;Halczenko，W.;Hartman，G.D.;Laswell，W.L.;Jynch，J.J.;Lynch,R.J.;Ma翻，P.D.;Naylor，A.M.;Prugh，J.D.;Ramkit，D.R.;Sitko，G.R.;Smith，R.S.;Turchi，L.M.;Zhang，G.J.Med.Chem.1994，37，2537。l-(2-羥乙基)-l，2，4-三唑Aisworth，C.;Jones，R.G.J.Am.Chem.Soc.1955,77，621。2-羥甲基-1-甲基咪唑Hay，M.P.;Wilson，W.R.;Denny，W.A.Tetrahedron2000,56,645。(R)-3-羥基甲基妣咯烷和(S)-3-羥基甲基妣咯烷Culbertson，T.P.;Domagala，J.M.;Nichols，J.B.;Priebe，S.;Skeean，R.W.J.Med.Chem.1987，30，1715。通過上面的方法A，將這些氨基醇轉(zhuǎn)變?yōu)?R)-3-羥基甲基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯和(S)-3-羥甲基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯。(S)-(-)-3-羥基哌啶01sen，R.K.;Bhat，K.L.;Wardle，R.B.;Hennen，W.J.;Kini，G.D.J.Org.Chem.1985,50,896。通過上面的方法A，將這些氨基醇轉(zhuǎn)化為(S)-(-)-3-羥基哌啶-l-羧酸叔丁基酯?？梢杂孟旅媪谐龅囊话惴椒▉?lái)制備在實(shí)施例1,92,136-144，157，162和163中公開的化合物。實(shí)施例175A.N-芐基-絲氨酸的制備向反應(yīng)容器中加入固體絲氨酸甲基酯鹽酸鹽(leq)。加入甲醇(2.85vol)并開始攪拌。用10分鐘加入三乙胺(leq)，同時(shí)保持溫度在14-18t:。繼續(xù)攪拌，直至所有的固體溶解。將混合物冷卻至l(TC，用15分鐘加入苯甲醛(leq)，同時(shí)保持溫度在11-15t:之間。在8-12°CT，反應(yīng)持續(xù)30分鐘。用2小時(shí)加入固體硼氫化鈉(4eq)，同時(shí)保持溫度在10-2(TC。在14-16t:下，反應(yīng)持續(xù)30分鐘。在一個(gè)分開的燒瓶中，加入甲醇(1.15vol)和水(1.72vol)。加入50wt/wt^的氫氧化鈉水溶液(3eq)，將得到的溶液冷卻至15°C。用1小時(shí)將希夫堿轉(zhuǎn)入到這個(gè)混合物中，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在16-22t:之間。加入水(1.72vol)，隨后加入12.2M的濃HC1水溶液(2.67eq)，同時(shí)保持溫度在15-25。C，調(diào)節(jié)pH值至9.5。將混合物過濾，并將濾餅用兩個(gè)份額的水(0.58vol)洗滌。用乙酸乙酯(5.75vol)洗滌合并的水溶液兩次。將混合物由25t:冷卻至15t:，加入12.2M的濃HC1水溶液(0.89eq)，直至混合物的pH值達(dá)到6.5，同時(shí)保持溫度在17-22t:之間。將混合物在5t:下保持15-25小時(shí)，然后將固體收集在過濾漏斗上。將濾餅用兩個(gè)份額的水(1.43vol)和兩個(gè)份額的庚烷(1.43vo1)洗滌。將濕的固體轉(zhuǎn)入到干燥盤中，在45t:下干燥21小時(shí)，得到產(chǎn)物。B.化合物B的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向一個(gè)反應(yīng)器中加入N-芐基-絲氨酸(leq)和THF(6.lvol)。將得到的溶液冷卻至0士5t:，加入預(yù)冷卻(0_5°C)的碳酸鉀(3eq)水溶液(6.lvol)。然后通過加入漏斗加入氯乙酰氯(1.4eq)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于5t:。將雙相反應(yīng)混合物在0士5t:下老化大約30分鐘。老化之后，將混合物取樣進(jìn)行HPLC分析。如果剩余的N-芐基-絲氨酸所呈現(xiàn)的面積百分比大于6，需要按照下列方案加入額外的氯乙酰氯每10X的面積百分比的N-芐基-絲氨酸，加入O.12-0.15當(dāng)量的氯乙酰氯。如果額外加入氯乙酰氯是必要的，則加入之后，使混合物老化額外的30分鐘，再取樣。一旦已經(jīng)滿足反應(yīng)完全的標(biāo)準(zhǔn)，加入50wt^氫氧化鈉，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在5和l(TC之間，直至pH值保持恒定〉13.5。當(dāng)HPLC分析顯示中間體小于1%的面積百分比(合并的)時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完全。將混合物升溫至25t:，加入庚烷(2vo1)。將混合物快速攪拌10分鐘，并使各相分離。棄置有機(jī)相，并用庚烷(3vo1)再次處理富水相。快速攪拌10分鐘之后，使各相沉降，并棄置有機(jī)相。將富水部分冷卻至-5-(TC，加入37wt^鹽酸(aq)，同時(shí)保持物料溫度<l(TC，直至pH值〈2。將得到的漿液保持在-IO-(TC下至少4小時(shí)。然后將漿液過濾，并用預(yù)冷卻(3-7°C)的水(2x4.6vo1)洗滌。在40-45t:下真空干燥濕濾餅，得到目標(biāo)產(chǎn)物。C.(4-芐基-嗎啉-3-基)]_甲醇鹽酸鹽的制備c在氮?dú)庀?，向化合物B(leq)/干燥THF(16vo1)的攪拌混合物中加入三乙基胺(1.2eq)。以保持反應(yīng)混合物的溫度低于l(TC的速度，向該混合物中加入甲硼烷_甲硫醚配合物(7.5eq)。在氮?dú)庀?，將反?yīng)混合物溫和回流(65°C)5.5小時(shí)。冷卻混合物并慢慢地加入MeOH(l.39vol)。在加入期間，使內(nèi)部溫度保持低于25°C。向得到的混合物中加入水(4.2vo1)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。真空濃縮混合物，并用2N氫氧化鈉水溶液(4.6eq)和水(1.8vo1)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(2x7vo1)提取。用20%的氯化鈉水溶液(4.2vol)洗滌合并的乙酸乙酯提取液。然后將乙酸乙酯提取液真空濃縮，得到粗品油。將油用乙酸乙酯(10.2vol)和甲醇(0.5vol)稀釋。向此溶液中滴加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.6vol)，直至溶液的pH值是酸性。在加入三甲基甲硅烷基氯化物期間，保持物料溫度低于2(TC。在加入過程結(jié)束后，將混合物在0t:下冷卻2小時(shí)，并通過過濾收集沉淀，得到目標(biāo)產(chǎn)物。53D.3_(羥甲基)_嗎啉-4-羧酸叔丁基酯的制備D將(4-芐基-嗎啉-3-基)]_甲醇鹽酸鹽(leq)、K3P04水溶液(2.5eq)和EtOAc的混合物攪拌，直至均相。將EtOAc層分離，并用新鮮的EtOAc提取水層。將合并的EtOAc層加入到一個(gè)含有20wt^Pd(0H)2/C(0.06eq)的燒瓶中。加入二碳酸二叔丁基酯(leq)。將混合物在15psi下氫化4小時(shí)。通過HPLC發(fā)現(xiàn)完成之后，通過Celite硅藻土過濾混合物。用環(huán)己烷(7-10體積)將產(chǎn)物結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。E.噴唑的制備E將5-硝基n引唑(leq)、碳酸銫(1.leq)和DMF(5vo1)加熱至70_80°C。用75分鐘加入合適的溴化物RCH2Br(leq)。冷卻反應(yīng)混合物至20°C。將鹽過濾，并用DMF(2.7vol)洗滌濾餅。在15-2rC之間加入水(1.35至1.45vol)將產(chǎn)物結(jié)晶。將結(jié)晶漿液保持4小時(shí)，過濾結(jié)晶并用2:1的DMF:水的混合物(2.lvol)、水(2vol)和最后3:l的冷的乙腈水混合物(1.5to1)洗滌。在45t:下干燥濕濾餅，得到產(chǎn)物E。F.吲唑胺的制備F將卩引唑E(leq)加入到氫化器中，加入THF(8vo1)，并在15psi下、在30-4(TC之間進(jìn)行氫化。將反應(yīng)混合物保持1小時(shí)(s.m.<3%，HPLC)，冷卻至25t:，并將過濾催化劑，用THF(O.9vo1)洗滌。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入另一個(gè)容器中，再次用THF(O.4vo1)沖洗，常壓蒸餾至目標(biāo)體積(5.5vo1)，并加入庚烷(15vol)。將反應(yīng)混合物在47-6(TC之間保持1小時(shí)。將漿液冷卻1.5小時(shí)至18-23°C。將漿液保持1小時(shí)，過濾，用THF/庚烷(1:4，lOvol)洗滌，在45t:烘箱中干燥。G.酯的制備54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>G向3頸燒瓶中裝入5-烷基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(leq)和干燥甲苯(15vol)。加入一份P0Cl3(1.2eq)，隨后以保持溫度低于3(TC的速度緩慢加入二異丙基乙胺(1.leq)。將得到的懸浮液加熱至lirC，保持24小時(shí)，在大約8(TC時(shí)變成均相。用2MMeNH/THF淬滅反應(yīng)之后，通過HPLC監(jiān)控反應(yīng)(10yl反應(yīng)混合物，20ii1MeNH2/THF的200y1乙腈溶液)。一旦反應(yīng)完成，將反應(yīng)冷卻至_2°C，并將其加入到iyiP04(4eq)水溶液(16vol)中，同時(shí)保持溫度低于l(TC。將反應(yīng)混合物在_22°〇下攪拌20分鐘。用硅藻土襯墊過濾得到的輕微懸浮液，并將各層分離。將有機(jī)層用23.5wt%的1(2昍04水溶液(3vo1)洗滌，隨后用水(2.5vo1)洗滌。將溶液過濾，并通過在22t:至58t:的溫度范圍加熱來(lái)濃縮；繼續(xù)濃縮，直至甲苯對(duì)于起始酯的比例是26-36%。將反應(yīng)混合物從58"冷卻至40-50"。向得到的懸浮液中加入吲唑F(O.988eq)和二異丙基乙胺(1.leq)。將反應(yīng)加熱至70-80°C，并保持此溫度，直至通過HPLC顯示反應(yīng)完成。然后冷卻至55°C，并加入異丙醇(15.5vo1)。在1.8-2.2小時(shí)內(nèi)，將反應(yīng)混合物從55t:冷卻至22t:，并過濾。用冷異丙醇(5.5vol)洗滌濾餅，在低于5(TC的真空中干燥，得到產(chǎn)物。H.酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>H向裝有機(jī)械攪拌器的燒瓶中裝入酯G(leq)、THF(4vo1)和Me0H(2.5vo1)。將懸浮液冷卻至5°C，并慢慢地加入50%的Na0H(5.3eq)溶液，同時(shí)保持溫度低于15°C。將得到的溶液升溫至60°C，保持4小時(shí)，然后冷卻至25°C。向反應(yīng)混合物中加入THF(7vo1)，并慢慢地加入濃HC1(9.95eq)，同時(shí)保持溫度低于35°C，至pH值3。將得到的槳液在室溫下攪拌過夜，然后過濾。用水(3x5vo1)洗滌濾餅，并在過濾器上干燥1小時(shí)。用庚烷(lvol)洗滌濾餅，在50°C的真空中干燥，得到產(chǎn)物。I.保護(hù)的氨基甲酸酯的制備向燒瓶中裝入羧酸H(leq)和甲苯(15vol)。通過共沸蒸餾除去殘余水，分析上清液中的水含量(KF:<200ppm水)。然后在77t:下向燒瓶中裝入3-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯(0.96eq)。在77-85。C之間加入三乙基胺(1.2eq)和二苯基膦酰基疊氮化物(1.2eq)。將反應(yīng)冷卻至25。C，用THF(15vo1)稀釋，并分別用10%的K2C03(lOvol)、飽和NaCl(lOvol)和水(lOvol)洗滌。將富有機(jī)相進(jìn)行精過濾，并常壓蒸餾，直到釜的溫度>IO(TC。如果需要的話，通過加入甲苯將最終體積調(diào)節(jié)至15個(gè)體積。將混合物冷卻到8(TC，加入水(leq)并將產(chǎn)物結(jié)晶。用l小時(shí)將漿液冷卻至25t:，并保持17小時(shí)。通過過濾收集固體，用甲苯(2x2vo1)沖洗濾餅。將固體空氣干燥的過夜，然后在5(TC真空中干燥，得到產(chǎn)物。J.氨基甲酸酯的制備向燒瓶中裝入氨基甲酸酯1(leq)、水(7vol)、甲醇(lvol)和濃HC1溶液(5eq)。將漿液加熱至7(TC，并保持此溫度，直至通過HPLC顯示完成了至目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化。完成之后，將水(3vo1)加入到熱反應(yīng)混合物中，冷卻混合物至45-55t:。過濾混合物，并用乙酸乙酯(2x6vo1)提取濾液。將乙酸乙酯(10vol)、甲醇(2-3vo1)和丁基羥基苯甲醚(2.7wt%)加入到分離的水相中。使用50%Na0H溶液，調(diào)節(jié)混合物的pH值至pH9-13。使各相分離。收集富含有機(jī)層的產(chǎn)物，在55-6(TC下，在15-30分鐘內(nèi)，向混合物中加入水(10vo1)。加入水之后，將混合物在55-6(TC下保持30分鐘，然后用1小時(shí)將其冷卻至19-25°C。將產(chǎn)物過濾，并用乙酸乙酯(2X3vo1)洗滌。用乙酸乙酯(15vol)將濾餅重新制成漿液，并加入丁基羥基苯甲醚(2.7wt%)。在常壓下蒸餾得到的漿液。將混合物的體積調(diào)節(jié)至8-10個(gè)體積，同時(shí)保持溫度在74-78°C。用一小時(shí)將溫度冷卻至19-25t:。通過過濾收集固體，用乙酸乙酯(2.2vol)沖洗濾餅。在45t:下真空干燥固體，得到目標(biāo)化合物。權(quán)利要求一種化合物，其選自(1).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(2).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-嗎啉基甲基酯，(3).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]丙基酯，(4).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-嗎啉基甲基酯，(5).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-嗎啉基甲基酯，(6).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-哌啶基酯，(7).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-哌啶基酯，(8).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R，4R)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，(9).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，(10).[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，[(2R，4R)-4-(羥基-2-哌啶基]甲基酯，(11).[5-乙基-4-[[1-(2-噻吩基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(12).[5-乙基-4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(13).[5-乙基-4-[[1-(4-噻唑基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(14).[5-乙基-4-[[1-(3-噻吩基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(15).[5-乙基-4-[[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(16).[5-乙基-4-[[1-(2-噻唑基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(17).[5-乙基-4-[[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(18).[5-乙基-4-[[1-(吡嗪基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(19).[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R，4R)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，(20).[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S，4S)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，(21).[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，(22).[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-哌啶基酯，(23).[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-哌啶基酯，(24).[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-嗎啉基甲基酯，和(25).[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-嗎啉基甲基酯；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為[5-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-口引唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-嗎啉基甲基酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為[5-乙基-4-[[(l-苯基甲基)-lH-口引唑-5-基]氨基]吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-嗎啉基甲基酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為[4-[[l-(3-氟苯基)甲基]-lH-口引唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，l-f][l，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R，4R)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。5.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為[4-[[l-(3-氟苯基)甲基]-lH-口引唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S，4S)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為[4-[[l-(3-氟苯基)甲基]-lH-口引唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為[4-[[l-(3-氟苯基)甲基]-lH-口引唑-5-基氨基]_5-甲基-吡咯并[2，l-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-嗎啉基基酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療增殖疾病的藥物中的用途。10.權(quán)利要求9的用途，其中增殖疾病選自癌癥，牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。11.權(quán)利要求10的用途，其中增殖疾病是癌癥。12.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的化合物在制備用于調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶活性的藥物中的用途。13.權(quán)利要求12的用途，其中所述受體酪氨酸激酶選自HER1，HER2和HER4。14.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療與通過生長(zhǎng)因子受體運(yùn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽。式I化合物可抑制生長(zhǎng)因子受體例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，從而使它們可用作抗增殖劑。式I化合物還可用于治療與通過生長(zhǎng)因子受體運(yùn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的其它疾病。文檔編號(hào)C07D487/02GK101723948SQ200910246410公開日2010年6月9日申請(qǐng)日期2003年12月12日優(yōu)先權(quán)日2002年12月13日發(fā)明者A·V·加瓦伊,B·E·芬克,G·D·維特,H·馬斯塔萊爾茲,J·F·卡多申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司