專利名稱：以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的n-芳基化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種N-芳基化方法。
背景技術(shù)：
芳基胺是一類重要的化合物，廣泛存在于具有生理活性的天然和非天然產(chǎn)物中， 對C-N鍵形成反應(yīng)的研究一直受到人們的廣泛重視。 Ullma皿反應(yīng)是目前有機(jī)合成化學(xué)中構(gòu)建C_N鍵最有效的方法之一，在工業(yè)上具 有廣泛的應(yīng)用。早期的Ullmann反應(yīng)要求較為苛刻的條件，例如高溫、強(qiáng)堿、當(dāng)量的銅催化 劑和較長的反應(yīng)時間，而且產(chǎn)率不高，并經(jīng)常使用有毒極性溶劑，從而限制了其大規(guī)模的推 廣應(yīng)用。近年來，鈀催化劑的使用使得該反應(yīng)能夠在比較溫和的條件的下進(jìn)行(Hartwig， J.F.Synlett2006，1283 ;Hartwig， J. F.Acc.Chem.Res. 2008,41，1534 ;Buckwald， S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47,6338)，但由于其價格昂貴，且大部分毒性較大等缺點(diǎn)， 也使得鈀催化劑的應(yīng)用受到了限制。近年來，通過添加配體助劑，Cu催化的Ullma皿反應(yīng)又 得到了很大的發(fā)展。Buckwald，S. L.等人在專利PCT/US02/12785 (WO 02/085838)以及Ley， S. V.和Thomas, A. W.的綜述(Ley, S. V. ;Thomas, A. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003， 42， 5400) 中介紹了銅催化C-N鍵的形成方法。通過加入合適的配體，使用催化量的銅鹽，Ullma皿反 應(yīng)可以在比較溫和的條件下進(jìn)行。然而，這些文獻(xiàn)中所報道的N-芳基化反應(yīng)通常是在有機(jī) 溶劑中進(jìn)行的，并且所采用的配體多數(shù)都結(jié)構(gòu)復(fù)雜，價格較高，難以得到。因此，發(fā)明一種經(jīng) 濟(jì)、環(huán)境友好且適用底物范圍廣的反應(yīng)過程是當(dāng)前該類反應(yīng)的客觀要求，必將有很好的應(yīng) 用前景。 隨著綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展觀提出，近些年來水作為反應(yīng)介質(zhì)的研究工作越來 越得到人們的重視。水相有機(jī)反應(yīng)已經(jīng)成為當(dāng)前綠色化學(xué)研究的重要領(lǐng)域。其中在水相 金屬催化有機(jī)反應(yīng)與水相有機(jī)小分子催化反應(yīng)方面均得到較好的研究發(fā)展(Dallinger， D. ;Kappe， C. 0. ChemRev. 2007， 107,2563 ;Carril， M. ;SanMartin， R. ;Dominguez， E. Chem. Soc. Rev. 2008， 37， 639)。水相銅催化C_N偶聯(lián)反應(yīng)也受到越來越多的關(guān)注(Pell6n，R. F.; Est6vez-B屋n， A. Docampo， M丄；Martin， A. ;Ravelo， A. G. Synlett 2005， 1606 ;Lu， Z.; Twieg， R. J. Tetrahedron Lett. 2005， 46， 2997)，但同樣存在底物適應(yīng)性窄，需要惰性氣體 保護(hù)，反應(yīng)時間長等缺點(diǎn)，限制了它的推廣使用。因此開發(fā)一種高效，符合綠色化學(xué)發(fā)展的 銅催化C-N偶聯(lián)體系，具有較大的意義。 本發(fā)明是在國家863高科技計劃課題(2006AA09Z446)，國家自然科學(xué)基金 (20872182， 20802095)資助下，為提供一種經(jīng)濟(jì)、溫和、環(huán)境友好的N_芳基化方法而進(jìn)行的 研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種簡便、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、過程經(jīng)濟(jì)的水相體系中N-芳基化方法，克服現(xiàn)有技術(shù)中C-N偶聯(lián)反應(yīng)方法中存在的缺點(diǎn)。 本發(fā)明是一種水溶液中C-N鍵的形成方法，以芳基鹵代物和胺為原料，以水作為溶劑，在堿存在下，采用傳統(tǒng)加熱或微波輔助加熱，添加表面活性劑，在過渡金屬催化條件下，使用吡咯_2-酰肼類化合物作為配體的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。 本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)在于以金屬銅或銅的氧化物或一價銅的鹽或二價銅的鹽為催化劑，使用吡咯-2-酰肼類化合物作為配體，在較少配體用量的條件下可以達(dá)到較好的效果。
本發(fā)明中所涉及到的反應(yīng)可以采用以下反應(yīng)式來表示
催化劑，配體 ^^NR2R3
NHR2R3 -丁
表面活性劑 W堿，水 其中x-選自溴或碘。 &選自芳環(huán)上2-或3-或4-位的取代基，或芳環(huán)上的二取代或多取代基；可以是H、N(^、-CN、羧基(-COOH)、酯基(-COOR)、酰基、烷基、烷氧基、芳基、鹵素、三氟甲基等但不僅僅局限于這些取代基。 NHR2R3，為芳香胺或脂肪胺，NHR2R3中的R2和R3選自如下基團(tuán)之一 氫，直鏈或支鏈烷基、C5-C7的環(huán)烷基、芐基、取代芐基(取代基為烷基，烷氧基等)； 配體為吡咯-2-酰肼類化合物，其結(jié)構(gòu)式為^N N、fj'其中R為烷基或芳香
H O ，
基；可選自如下之一 含直鏈或支鏈烷基(Cl-C6)、?；?、環(huán)烷基、節(jié)基、取代節(jié)基(取代基為烷基，烷氧基，硝基等)，或者是含芳香取代基(芳香取代基為苯或帶有烷基，烷氧基，硝基等取代基的苯)。 本發(fā)明的具體反應(yīng)過程是將催化劑、配體、芳基鹵代物、胺、堿、表面活性劑及水加入微波反應(yīng)器或反應(yīng)容器中，采用微波輔助加熱或普通熱浴加熱的方式攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離反應(yīng)混合液并純化，得到N-芳基化產(chǎn)物。
下面對本發(fā)明方法進(jìn)一步詳細(xì)說明
(1)以水為反應(yīng)溶劑，價廉，環(huán)境友好； (2)反應(yīng)加熱可以采用微波輔助加熱或普通熱浴加熱的方式。微波輔助加熱時，反應(yīng)溫度為80-140°C ，反應(yīng)時間為1-lOmin ;優(yōu)選反應(yīng)溫度為100-130°C ，反應(yīng)時間2_5min。普通熱浴加熱時，反應(yīng)溫度為50-100°C ，反應(yīng)時間為l-24h ;優(yōu)選反應(yīng)溫度為60-90°C ，反應(yīng)時間為4-16h ; (3)反應(yīng)物芳基鹵代物可以是取代的或非取代的，芳基鹵代物與胺的摩爾比為
i : i至i : 5; (4)所述配體是吡咯-2-酰肼類化合物；所述配體與催化劑的摩爾比為io : i至i : i; (5)所述催化劑可以是金屬銅、銅的氧化物、一價銅的鹽、二價銅的鹽如氧化銅、氧化亞銅、硫酸銅、硝酸銅、氯化銅、氯化亞銅、碘化亞銅、醋酸酮等但不僅限于這幾種，催化劑與底物芳基鹵代物的摩爾比為i : 40至i : 2。
(6)所述的堿可以是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、氟化物、硼酸鹽及氫氧化物或在水中能轉(zhuǎn)化為相應(yīng)化合物的化合物；堿與底物芳基鹵代物的摩爾比為1 : l至3 ! 1 ; (7)所使用的表面活性劑可以是季胺鹽類、季膦鹽類、十二烷基磺酸鹽類、PEG類但不僅僅局限于這些表面活性劑；表面活性劑與底物芳基鹵代物的摩爾比為1 : 20至
i : io 本發(fā)明方法具有操作簡單、底物適用范圍廣、產(chǎn)物簡單易于分離、產(chǎn)率高、過程經(jīng)
濟(jì)及環(huán)境友好等特點(diǎn)。并且由于反應(yīng)條件的靈活性，可以根據(jù)實(shí)際需要，相應(yīng)的選擇普通熱浴加熱(容易實(shí)現(xiàn)，但反應(yīng)時間相對較長)或采用微波輔助加熱的方式(特制微波反應(yīng)儀，反應(yīng)時間短)。此外，以水作為反應(yīng)溶劑，與文獻(xiàn)中報道的同類型反應(yīng)相比，有效的改善了反應(yīng)的環(huán)境友好性，更加順應(yīng)于綠色化學(xué)發(fā)展的要求，尤其是底物適用范圍廣，在天然產(chǎn)物、藥物及農(nóng)藥的制備方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明內(nèi)容做進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1 :N-對甲氧基苯基苯胺的合成
將9. 5mg(0. 05mmol)CuI，50mg(0. 25mmo1)配體，187mg(1. Ommol)對甲氧基溴苯，372mg(4. 0,1)苯胺，112mg(2. 0mmol)K0H， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 2. 0mlH20加入到10ml的微波反應(yīng)管中，13(TC (100W)下反應(yīng)5分鐘。反應(yīng)停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3 X 20ml)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : l)]，得N-對甲氧基苯基苯胺156mg，收率78 % 。 N-對甲氧基苯基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 20-7. 25 (m， 2H) ， 7. 08 (d，J = 7. 8Hz，2H) ，6. 82-6. 93(m，5H) ，5. 49(br s， 1H) ， 3. 82 (s， 3H) 13C NMR (75MHz ， CDC13):S 155. 0， 144. 9， 135. 5， 129. 1， 122. 0， 119. 4， 115. 5， 114. 5， 55. 5. ESI-MS :m/z = 200[M+H]+.
配體,H NMR(300MHz， DMS0-d6，卯m) : S 11. 49(br s， 1H， NH) ， 9. 83 (br s， 1H)，7. 10-7. 15(m，2H) ，6. 90-6. 92(m，2H) ，6. 66-6. 74(m，3H) ，6. 11-6. 12(m， 1H). 13C NMR (75MHz ，DMS0-d6， ppm) : S 160. 6， 149. 5， 128. 5， 124. 2， 121. 7， 118. 2， 112. 0， 110. 3， 108. 6. ESI—MS :m/z = 224[M+Na]+. 實(shí)施例2 :4-甲氧基-N-對甲基苯胺的合成
<formula>formula see original document page 6</formula>H O 將4. Omg(O. 05,1)Cu0，31mg(0. 25,1)配體，187mg(1. Ommol)對甲氧基溴苯，428mg(4. Ommol)對甲基苯胺，112mg(2. Ommol) KOH， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 2. Oml !120加入到10ml的微波反應(yīng)管中，13(TC (100W)下反應(yīng)5分鐘。反應(yīng)停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3 X 20ml)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得4-甲氧基-N-對甲基苯胺119mg，收率56%。4-甲氧基-N-對甲基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 05 (m， 4H) ， 6. 86 (m， 4H)，
5.41(brs，lH)，3.81(s，3H)，2.31(s，3H).13C NMR(75MHz， CDC13) : S 154. 5， 142. 2， 136. 5，
129. 6， 129. 1， 120. 9， 116. 4， 114. 5， 55. 5， 20. 6. ESI-MS :m/z = 214[M+H]+. 配體'H NMR(300MHz， DMS0-d6) : S = 11.40(br s， 1H) ， 9. 22 (br s， 1H)，
6. 82_6. 84(m， 1H) ，6. 73 (m， 1H) ， 6. 03-6. 06 (m， 1H) ，4. 33 (br s，2H). 13C畫R(75MHz，
DMS0-d6) : S = 160. 9， 124. 6， 121. 0， 109. 4， 108. 4. ESI-MS :m/z = 126[M+H]+. 實(shí)施例3 :N-芐基苯胺的合成 將95mg(0. 5mmol)CuI，35mg(0. 25mmol)配體，157mg (1. Ommol)溴苯，214mg(2.0翻l)節(jié)胺，80mg(2. Ommol)NaOH， 161mg(0. 5mmol)TBAB，2. Oml H20力口入至lj 10ml的微波反應(yīng)管中，13(TC (100W)下反應(yīng)5分鐘。反應(yīng)停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3 X 20ml)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : l)]，得N-芐基苯胺119mg，收率65X。 N-節(jié)基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 17-7. 41 (m， 7H) ， 6. 65-6. 77 (m， 3H)，4. 36(s，2H) ，4. 06(br s， 1H) 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 147. 9， 139. 3， 129. 1， 128. 4， 127. 3，127. 0， 117. 4， 112. 7， 48. 2. ESI-MS :m/z = 184[M+H]+. 配體111畫R (300MHz ， CD30D) : S = 6. 90-6. 92 (m， 1H) ， 6. 73-6. 74 (m， 1H)，
6. 14-6. 16(m， 1H) ，2. 63(s，3H). 13C NMR(75MHz， CD30D) : S = 162. 7， 125. 2， 122. 9， 111. 5，
110.1， 39. 3. ESI-MS :m/z = 140 [M+H] + 實(shí)施例4 :N-芐基-4-硝基苯胺的合成<formula>formula see original document page 7</formula> 將7. 2mg(0. 05mmol)Cu20，42mg(0. 25mmol)配體，202mg (1. Ommol)對硝基溴苯，428mg(4. Ommol)節(jié)胺，532mg(2. Ommol) K3P04 *3H20， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 2. Oml !120加入到10ml的微波反應(yīng)管中，13(TC (100W)下反應(yīng)5分鐘。反應(yīng)停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3 X 20ml)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : l)]，得N-芐基_4-硝基苯胺96mg，收率42 % 。 N-節(jié)基-4-硝基苯胺NMR (300MHz, CDC13) : S8.07(d， J = 9. 3Hz，2H) ，7. 32—7. 41 (m，5H) ，6. 57 (d， J = 9. 3Hz，2H) ，4. 92(s， 3H) ， 4. 44(d， J = 5. 7Hz，2H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 152. 9， 138. 0， 137. 2， 128. 8， 127. 7， 127. 2， 126. 2， 111. 2，47. 6. ESI-MS :m/z = 227[M_H]— 配體,H NMR(300MHz， DMS0_d6) :S = H.39(br s， 1H) ， 9. 46 (br s， 1H) ， 6. 84 (m，1H) ， 6. 77 (m， 1H) ， 6. 04-6. 07 (m， 1H) ， 4. 79 (br s， 1H) ， 3. 00-3. 09 (m， 1H) ， 1. 99 (d， J = 6. 3Hz，6H). 13C NMR(75MHz，DMS0-d6) : S = 160. 1， 124. 5， 121. 1， 109. 8， 108. 3， 50. 3， 20. 9. ESI-MS :m/z = 168[M+H]+. 實(shí)施例5 :4-(4-甲氧基苯基)嗎啡啉的合成
<formula>formula see original document page 7</formula> 將4. 95mg(0. 05mmol) CuCl， 39mg (0. 2mmo1)配體，186mg(0. 5mmo1)對甲氧基溴苯，348mg (2. 5,1)嗎啡啉，326mg (1. Ommol) Cs2C03， 136mg (0. 5,1) SDS-Na， 2. Oml H20加入10ml微波反應(yīng)管中，IOOW， IO(TC條件下反應(yīng)10min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得4-(4-甲氧基苯基)嗎啡啉97mg，收率50%。 4-(4-甲氧基苯基)嗎啡啉NMR(300MHz，CDC13) : S 6. 84-6. 92 (m， 4H) ， 3. 87 (t，J = 4. 8Hz，4H) ，3. 78(s，3H) ，3. 07(t， J = 4. 8Hz， 4H) 13C NMR(75MHz， CDC13) :Sl53.7，145. 3， 117. 7， 114. 3,66. 9,55. 5,50. 8. ESI-MS :m/z = 194[M+H]+. 配體JH NMR(300MHz， DMS0-d6) : S = 11.38(br s， 1H) ， 9. 49 (br s， 1H)，6. 83-6. 85 (m， 1H) ， 6. 76 (m， 1H) ， 6. 04—6. 06 (m， 1H) ， 4. 92 (br d， 1H) ， 3. 43—3. 44 (m， 1H)，1. 47-1. 67(m，8H). 13C NMR (75MHz ，DMS0_d6) :S = 160. 0， 124. 5， 121. 0， 109. 6， 108. 3， 60. 6，<formula>formula see original document page 8</formula> 實(shí)施例6 :N-苯基-4-乙酰苯胺的合成 將12. 8mg(0. 2mmol)Cu，334mg(2. Ommol)配體，199mg(1. Ommol)對乙酰基溴苯， 186mg(2. Ommol)苯胺，84mg(1. 5mmol)K0H， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 2. 0mlH20加入至lj 10ml微 波反應(yīng)管中，IOOW， 12(TC條件下反應(yīng)8min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水 洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提 純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-苯基-4-乙酰苯胺129mg，收率67X。
N-苯基-4-乙酰苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 87(d， J = 8. 7Hz，2H)， 7. 32-7. 37(m，2H) ，7. 17-7. 20 (m， 2H) ， 7. 06-7. 11 (m， 1H) ， 6. 99 (d， J = 9. 0Hz， 2H) ， 6. 24 (br s， 1H) ，2. 55(s，3H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 196. 2， 148. 3， 140. 5， 130. 4， 129. 3， 128. 6， 123. 1， 120. 5， 114. 2， 26. 2. ESI-MS :m/z = 212[M+H]+. 配體,H NMR(300MHz，DMS0-d6) :S = 11.51(br s， 1H) ， 9. 71 (d， J = 16.5Hz，2H)， 6. 88-6. 89(m， 1H) ，6. 84(m， 1H) ，6. 08-6. 11 (m， 1H) ， 1. 90 (s， 3H) 13C NMR (75MHz ， DMS0_d6): S = 168. 5， 159. 8， 123. 9， 121. 9， 110. 8， 108. 6， 20. 6. ESI-MS :m/z = 190[M+Na]+.
實(shí)施例7 :N-對氯苯基芐胺的合成
H O 將2. 3mg(0. 0125mmol)Cu(N03)2， 13. 4mg(0. 0625mmol)配體，96mg (0. 5,1)對氯 溴苯，107mg(0. 5,1)節(jié)胺，138mg(l. Ommol) K0H， PEG400 (0. 2mL) ， 1. 5ml H20加入10ml微 波反應(yīng)管中，IOOW， 14(TC條件下反應(yīng)3min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水 洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提 純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-對氯苯基芐胺47mg，收率46X。
N-對氯苯基節(jié)胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 20-7. 31 (m，4H) ，6. 94-7. 06 (m， 5H) ，5. 68(br s， 1H). 13C腿(75MHz， CDC13) : S 142. 5， 141. 7， 129. 3， 129. 1， 125. 3， 121. 4， 118. 7， 118. 0. ESI-MS :m/z = 204[M+H]+. 配體J匪R (300MHz ， DMS0_d6) : S = 11.40(br s， 1H) ， 9. 53 (br s， 1H)， 7. 24-7. 37 (m， 5H) ， 6. 83—6. 85 (m， 1H) ， 6. 73 (m， 1H) ， 6. 03—6. 06 (m， 1H) ， 5. 32 (brd， 1H)， 3. 96(s，2H). 13C NMR (75MHz ， DMS0-d6) : S = 160. 3， 138. 4， 128. 3， 127. 9， 126. 7， 124. 4，121. 2， 109. 8， 108. 3， 54. 9. ESI-MS :m/z = 216[M+H]+.
實(shí)施例8 :N-芐基-4-三氟甲基苯胺的合成
<formula>formula see original document page 9</formula> 將4. 5mg(0. 025,1) Cu (OAc) 2 H20，30. 6mg(0. 125,1)配體，112mg(0. 5,1) 對三氟甲基溴苯，214mg(2. Ommol)芐胺，138mg(l. Ommol)KOH， 81mg(0. 25mmol)TBAB， 1. Oml 1120加入10ml微波反應(yīng)管中，100W，13(TC條件下反應(yīng)8min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取， 水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠 柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1]，得N-芐基-4-三氟甲基苯胺 71mg，收率69%。 N-節(jié)基-4-三氟甲基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S7.41(d， J = 8.4Hz，2H)， 7. 26-7. 38(m，5H) ，6. 64(d， J = 8. 4Hz，2H) ，4. 39(s，3H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 150. 3， 138. 3， 128. 7， 127. 4， 127. 2， 126. 5， 123. 1， 118. 8(q， J = 33. OHz) ， 111. 9，47. 8. ESI-MS :m/z =252[M+H]+. 配體,H NMR(300MHz， DMS0_d6) :S = 11.41(br s， 1H) ， 9. 52 (br s， 1H) ， 7. 26 (d， J = 8. 4Hz， 2H) ， 6. 85-6. 88 (m， 3H) ， 6. 73 (m， 1H) ， 6. 03-6. 06 (m， 1H) ， 5. 23 (br s， 1H) ， 3. 88 (s， 2H) ，3. 73(s，3H). 13C NMR (75MHz ，DMS0_d6) : S = 160. 2， 158. 1， 130. 3， 129. 6， 124. 5， 121. 2， 113. 4， 109. 8， 108. 3， 54. 9， 54. 5. ESI-MS :m/z = 246[M+H]+.
實(shí)施例9 :N-芐基-2-甲基苯胺的合成 將20mg(0. lmmol) Cu (OAc) 2 *H20， 26mg (0. 1,1)配體，171mg (1. Ommol) 2-溴甲苯， 321mg(3. Ommol)節(jié)胺，40mg (1. Ommol) NaOH， 209mg (0. 5mmo1)四苯基溴化膦，2ml !120加入 10ml微波反應(yīng)管中，IOOW， 13(TC條件下反應(yīng)5min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽 和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層 析分離提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-芐基-2-甲基苯胺120mg，收率 61%。 N-節(jié)基-2-甲基苯胺NMR(300MHz，CDCl3) : S 7. 08-7. 41 (m， 7H) ， 6. 61-6. 71 (m， 2H) ，4. 39(s，2H) ，3. 88 (br s， 1H) ，2. 19(s，3H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 145. 8， 139. 3， 129. 9， 128. 5， 127. 3， 127. 0， 126. 9， 121. 7， 117. 0， 109. 8，48. 2， 17. 6. ESI—MS :m/z = 198[M+H]+.
Cu(OAc)2'H20, NaOH, H2〇
四苯基i化膦，配體
配體,HNMR (300MHz ， DMS0_d6) : S =11. 40 (br s， 1H) ，9. 50 (br s， 1H) ，8. 15 (d， J =8. 7Hz，2H) ，7. 64 (d， J = 8. 7Hz，2H) ，6. 82-6. 83 (m， 1H) ，6. 69 (m， 1H) ，6. 01-6. 04 (m， 1H)， 5.56(br s， 1H) ，4. 10(s，2H). 13C NMR(75MHz， DMS0_d6) : S = 160. 4， 147. 1， 146. 3， 129. 2， 124. 3， 122. 9， 121. 3， 110. 0， 108. 4， 54. 0. ESI-MS :m/z = 261[M+H]+.
實(shí)施例10 :N-苯基_3，4-亞甲二氧基苯胺的合成
Br H2N
Cul, KOH, TBAB,H20
酉己體
配體: 將9. 5mg(0. 05mmol) Cul， 57mg (0. 25mmol)配體，201mg(1. Ommol) 3， 4-亞甲二氧基 溴苯，372mg(4. Ommol)苯胺，112mg(2. Ommol) KOH， 161mg(0. 5,1) TBAB， 2mlH20加入10ml 微波反應(yīng)管中，IOOW， 13(TC條件下反應(yīng)5min。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽 水洗，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離 提純[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-苯基-3，4-亞甲二氧基苯胺149mg，收 率70%。N-苯基-3，4-亞甲二氧基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 20-7. 26 (m， 2H)，
6. 83-6. 95 (m， 3H) ， 6. 70-6. 76 (m， 2H) ， 6. 55 (dd， J = 8. 4Hz， 2. 4Hz， 1H) ， 5. 94 (s， 2H) ， 5. 51 (br s， 1H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 148. 0， 144. 4， 142. 6， 137. 1， 129. 1， 119. 8， 116. 0， 112. 7， 108. 4， 102. 4， 100. 9. ESI-MS :m/z = 214[M+H]+. 配體'H NMR(300MHz， DMS0-d6) : S = 11.37(br s， 1H) ， 9. 41 (br s， 1H)，
7. 20-7. 39 (m，5H) ，6. 82—6. 84(m， 1H) ，6. 71 (m， 1H) ，6. 01-6. 04(m， 1H) ， 5. 12(br s， 1H)， 4. 14(q， J = 6. 6Hz， 1H) ， 1. 28(d， J = 6. 6Hz，3H). 13C NMR(75MHz， DMS0_d6) : S = 160. 3， 143. 7， 127. 9， 126. 7， 124. 4， 121. 1， 110. 0， 108. 3， 58. 9， 21. 5. ESI-MS :m/z = 230[M+H]+.
實(shí)施例11 :N-環(huán)己基-4-甲氧基苯胺的合成
Br H2N
Cu, KOH, TBAB,H20
配體
配體
o '' ^^cr 將3. 2mg(0. 05mmol)Cu，52mg(0. 20mmol)配體，187mg(1. Ommol)對甲氧基溴苯， 396mg(4. Ommol)環(huán)己胺，112mg(2. Ommol)KOH， 161mg(0. 5mmo1) TBAB， 5mlH20加入到15ml的 圓底燒瓶中，IO(TC下反應(yīng)10h。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水 硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫 劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-環(huán)己基-4-甲氧基苯胺123mg，收率60X。
N-環(huán)己基-4-甲氧基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S6.77(d， J = 9.0Hz，2H)， 6. 57 (d， J = 9. 0Hz， 2H) ， 3. 75 (s， 3H) ， 3. 13-3. 22 (m， 1H) ， 2. 04-2. 09 (m， 2H) ， 1. 64-1. 81 (m，
103H) ， 1. 11-1. 14(m，5H). 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 151. 6， 141. 4， 114. 8， 114. 7，55. 7，52. 8， 33. 6， 26. 0，25. 1. ESI—MS :m/z = 206[M+H]+. 配體,H NMR(300MHz， DMS0_d6) :S = 11.37(br s， 1H) ， 9. 40 (br s， 1H) ， 7. 28 (d，
J = 8. 7Hz，2H) ，6. 86(d， J = 8. 7Hz， 2H) ， 6. 82-6. 84 (m， 1H) ， 6. 71 (m， 1H) ， 6. 02-6. 04 (m，
1H)，5.08(br s， 1H) ， 4. 08 (q， J = 6. 3Hz， 1H) ， 3. 73 (s， 3H) ， 1. 26 (d， J = 6. 6Hz， 3H) 13C
NMR (75MHz ，DMS0-d6) : S = 160. 3， 158. 0， 135. 6， 127. 8， 124. 4， 121. 1， 113. 3， 109. 9， 108. 3，
58. 3， 54. 9， 21. 4. ESI—MS :m/z = 282[M+Na]+. 實(shí)施例12 :N-正丁基-4-甲氧基苯胺的合成
Cul, NaOH, TBAB,H20
配體
配體 ，、
'、O '' ^^N02 將5. 7mg(0. 03mmol)CuI，27mg(0. lOmmol)配體，187mg(1. Ommol)對甲氧基溴苯， 146mg(2. Ommol)正丁胺，80mg(2. Ommol) NaOH， 322mg (1. O,l)TBAB， 10mlH20加入至lj 25ml 的圓底燒瓶中，9(TC下反應(yīng)8h。反應(yīng)停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水 硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到的反應(yīng)混合液經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫 劑石油醚/乙酸乙酯(20 : 1)]，得N-正丁基-4-甲氧基苯胺122mg，收率68X。
N-正丁基-4-甲氧基苯胺NMR(300MHz， CDC13) : S 6. 79(d， J = 9. 0Hz， 2H)，6.58(d， J = 8. 7Hz，2H) ，3. 76(s，3H) ，3. 08(t， J = 6. 9Hz， 2H) ， 1. 57—1. 66 (m， 2H)， 1.39-1.51(m，2H)，0.98(t， J = 7. 2Hz， 3H) 13C NMR(75MHz， CDC13) : S 151. 7， 142. 7， 114. 7， 113. 9， 55. 8， 44. 7， 31. 8， 20. 4， 13. 9. ESI-MS :m/z = 180[M+H]+. 配體,H NMR(300MHz， DMS0_d6) :S = H.37(br s， 1H) ， 9. 40 (br s， 1H) ， 8. 15 (d， J = 8. 4Hz，2H) ，7. 86(d， J = 8. 7Hz， 2H) ， 6. 82 (m， 1H) ， 6. 66 (m， 1H) ， 6. 00—6. 01 (m， 1H)， 4. 33 (q， J = 6. 6Hz， 1H) ， 1. 30 (d， J = 6. 6Hz，3H). 13C NMR (75MHz, DMS0_d6) : S = 160. 4， 152. 1， 146. 2， 128. 0， 124. 2， 123. 0， 121. 3， 110. 0， 108. 3，58. 4，21. 3. ESI—MS :m/z = 275[M+H]+。
1權(quán)利要求
以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳基化方法，以芳基鹵代物和胺為原料，其特征在于以水作為溶劑，以金屬銅或銅的氧化物或一價銅的鹽或二價銅的鹽為催化劑，使用吡咯-2-酰肼類化合物作為配體產(chǎn)生C-N偶聯(lián)反應(yīng)；反應(yīng)步驟為將催化劑、配體、芳基鹵代物、胺、堿、表面活性劑及水加入微波反應(yīng)器或反應(yīng)容器中，采用微波輔助加熱或普通熱浴加熱的方式攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離反應(yīng)混合液并純化，得到N-芳基化產(chǎn)物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的以吡咯_2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳基化 方法，其特征在于所述反應(yīng)采用以下反應(yīng)式來表示其中X-選自溴或碘；&為芳環(huán)上2_或3_或4-位的取代基，或芳環(huán)上的二取代或多取代基；選自如下之一 : H、 N02、 _^羧基、酯基、乙?；⑼榛?、烷氧基、芳基、鹵素、三氟甲基；NHR2R3中的R2和R3選自如下基團(tuán)之一 氫，直鏈或支鏈烷基、C5-C7的環(huán)烷基、節(jié)基或 取代芐基；配體為吡咯_2-酰肼類化合物；催化劑為金屬銅或銅的氧化物或一價銅的鹽或二價銅的鹽；催化劑與底物芳基鹵代物的摩爾比為1 : 40至1 : 2;配體與催化劑的摩爾比為io : i至i : i。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳基化方法，其特征在于所述配體為取代酰肼類化合物，其結(jié)構(gòu)式為其中R選自如下之一 氫、含直鏈或支鏈的C1-C6烷基、?；?、環(huán)烷基、芐基、取代芐基、苯環(huán)及取代苯環(huán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳 基化方法，其特征在于所述催化劑選自如下之一 ；金屬銅、氧化銅、氧化亞銅、硫酸銅、硝 酸銅、氯化銅、氯化亞銅、碘化亞銅、醋酸酮。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的以吡咯-2-酰肼類化合物為配體的水相體系中的N-芳 基化方法，其特征在于芳基鹵代物與胺的摩爾比為1 : l至l : 5。催化劑，配體表面活性劑 堿，水
全文摘要
本發(fā)明提供了一種簡便、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、過程經(jīng)濟(jì)的水相體系中的N-芳基化方法。以芳基溴代物或碘代物和胺為原料，以水為溶劑，以金屬銅或銅的氧化物或一價銅的鹽或二價銅的鹽為催化劑，使用吡咯-2-酰肼類化合物作為配體產(chǎn)生C-N偶聯(lián)反應(yīng)；反應(yīng)步驟為將催化劑、配體、芳基鹵代物、胺、堿、表面活性劑及水加入微波反應(yīng)器或反應(yīng)容器中，采用微波輔助加熱或普通熱浴加熱方式攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離反應(yīng)混合液并純化，得到N-芳基化產(chǎn)物。本發(fā)明方法具有操作簡單、底物適用范圍廣、產(chǎn)物簡單易于分離、產(chǎn)率高、過程經(jīng)濟(jì)及環(huán)境友好等特點(diǎn)。以水作為反應(yīng)溶劑，底物適用范圍廣，在天然產(chǎn)物、藥物及農(nóng)藥的制備方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號C07C217/92GK101774874SQ20101010210
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月25日
發(fā)明者萬一千, 孟飛, 朱新海, 謝建偉, 黃漫娜 申請人:中山大學(xué)