專利名稱：用于治療代謝疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療包括II型糖尿病的代謝疾病的治療化合物。特別地，本發(fā)明涉及具有作為GPR119激動(dòng)劑的活性的化合物。
背景技術(shù)：
針對(duì)與非胰島素依賴性II型糖尿病相關(guān)的病理生理學(xué)的藥物具有許多潛在的副作用且無法充分用于高比例患者的血脂障礙和高血糖癥。治療通常使用節(jié)食、鍛煉、降糖藥和胰島素以關(guān)注個(gè)體患者的需求，但是存在對(duì)于新型抗糖尿病藥物的持續(xù)需求，特別是可以更好地耐受并具有較少不良反應(yīng)的抗糖尿病藥物。同樣地，代謝綜合征(綜合征X)使人類處于冠狀動(dòng)脈疾病的高風(fēng)險(xiǎn)中，且其特征在于一組風(fēng)險(xiǎn)因子，所述風(fēng)險(xiǎn)因子包括向心性肥胖(在腹部的過多的脂肪組織)、葡萄糖不耐癥、高甘油三酯和低HDL膽固醇、以及高血壓。心肌缺血和微血管疾病是與未經(jīng)治療的或控制不佳的代謝綜合征相關(guān)的確定的發(fā)病率。肥胖癥的特征在于相對(duì)于體型存在過多的脂肪組織量。臨床上，通過體重指數(shù) (BMI ；重量(kg) /高度(m)2)，或腰圍估算體脂肪量。當(dāng)BMI大于30時(shí)，認(rèn)為個(gè)體是肥胖的且存在超重的確定的醫(yī)學(xué)后果。在一段時(shí)間內(nèi)公認(rèn)的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)是增加的體重(特別是由于腹部體脂肪)與對(duì)于糖尿病、高血壓、心臟病、和許多其它健康并發(fā)癥，如關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、膽囊疾病、肌肉和呼吸問題、背痛和甚至某些癌癥增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。存在對(duì)于新型抗糖尿病藥物的持續(xù)需求，特別是具有較少不良反應(yīng)的耐受性好的抗糖尿病藥物，并且特別是重量中性或優(yōu)選減輕重量的試劑。在冊(cè)00/50562中，6 1 119(以前被稱為6 1 116)是被確定為SN0RF25的GPCR，其公開了人類和大鼠的受體，US 6，468，756也公開了小鼠的受體(登記號(hào):AAN95194(人類)， AAN95195(大鼠)和 ANN95196 (小鼠))。人類中，GPRl 19在胰腺、小腸、結(jié)腸和脂肪組織中表達(dá)。人類GPR119受體的表達(dá)譜表明其作為糖尿病治療靶標(biāo)的潛在效用。GPRl 19激動(dòng)劑已顯示可刺激GLP-I從胃腸道中釋放。在這種情況下，GPR119激動(dòng)劑(1)增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素從胰腺中釋放，其導(dǎo)致口服葡萄糖耐受性的改善；( 通過增加β細(xì)胞cAMP濃度延緩疾病進(jìn)程；和C3)可能通過GLP-I的減少食物攝入的能力誘導(dǎo)
重量減少。國(guó)際專利申請(qǐng) W02005/061489、W02006/070208、W02006/067532、W02006/067531、 W02007/003960、W02007/003961、W02007/003962、W02007/003964、W02007/116229、 W02007/116230、W02007/138362、W02008/081204、W02008/081205、W02008/081206、 W02008/081207、W02008/081208、W02009/050522、W02009/050971、W02010/004343、 W02010/004344、W02010/004345、W02010/004347 和 W02010/00166 公開了 GPR119 受體激動(dòng)劑。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是普遍存在的、但卻高特異性的、絲氨酸蛋白酶，其從在倒數(shù)第二位置具有L-脯氨酸或L-丙氨酸的多肽裂解N末端二肽。DPP-IV抑制劑研究顯示 DPP-IV的原理性作用是失活GLP-I。通過延長(zhǎng)GLP-I的作用持續(xù)時(shí)間，刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、和減緩胃排空。DPP-IV抑制劑對(duì)II型糖尿病的治療有用，DPP-IV抑制劑的例子包括維達(dá)列汀、西他列汀、阿洛列汀和沙格列汀。已經(jīng)建議使用GPR119激動(dòng)劑和DPP-IV抑制劑的組合的可能性，然而這需要對(duì)患者施用兩種分別的制劑產(chǎn)品或兩種活性成分的共制劑(co-formulation)，其固有問題在于實(shí)現(xiàn)兩種活性成分在物理化學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)上的兼容性。國(guó)際專利申請(qǐng) W02009/034388 (公布于本申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)日之后)公開了具有作為GPRl 19激動(dòng)劑和DPP-IV抑制劑雙重活性的化合物。本發(fā)明的化合物也可具有作為GPR119激動(dòng)劑和DPP-IV抑制劑的雙重活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有作為GPR119激動(dòng)劑活性的化合物，并且其也可以是DPP-IV的抑制劑，其有用于治療包括II型糖尿病的代謝疾病。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有如通式(Ia)所定義的立體化學(xué)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ρ是2。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是NR2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是-C(O)OR4。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是間位或?qū)ξ贿B接的苯基或是間位或?qū)ξ贿B接的包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的六元雜芳環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是對(duì)位連接的苯基或?qū)ξ贿B接的包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的六元雜芳環(huán)。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是苯基或吡啶基。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是氟。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是氫。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r是2。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是CH2。
15.實(shí)施例1至52任一項(xiàng)定義的作為游離堿的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.包含根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
17.用于治療GPR119發(fā)揮作用的疾病或病癥的方法，其包括對(duì)需要其的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
18.用于治療GPRl19和DPP-IV發(fā)揮作用的疾病或病癥的方法，其包括對(duì)需要其的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
19.用于治療II型糖尿病的方法，其包括對(duì)需要其的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
20.用于治療肥胖癥、代謝綜合征(綜合征X)、受損的葡萄糖耐受性、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓癥的方法，其包括對(duì)需要其的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有作為GPR119激動(dòng)劑活性并且對(duì)包括II型糖尿病的代謝疾病治療有用的治療化合物(I)。
文檔編號(hào)C07D413/14GK102348703SQ201080011554
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日
發(fā)明者A·J·W·斯圖爾特, C·P·薩姆布魯克-斯密斯, D·F·斯通豪斯, D·史密斯, K·L·斯科菲爾德, M·C·T·弗雷, M·J·普羅克特, O·巴爾巴, P·T·弗里, R·P·吉瓦拉特南, S·A·斯溫, T·M·克魯爾, W·加切爾 申請(qǐng)人:普洛希典有限公司