專利名稱：用于治療代謝疾病的化合物、藥物組合物以及方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物，包括其藥學可接受的鹽和溶劑合物，它們是G-蛋白偶聯(lián)受體43(GPR4!3)的激動劑或部分激動劑并用作治療化合物，特別用于治療和/或預防II 型糖尿病以及通常和該疾病有關的病癥，包括脂質疾病例如血脂異常、高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化及其后遺癥。
背景技術：
在正常狀態(tài)下，游離脂肪酸(FFA)通過作為多種代謝途徑的燃料和/或在不同組織例如心、肝、骨骼肌、脂肪細胞和胰腺中作為信號分子而涉及眾多生理過程(Newsholme 等人，Biochem. J.，80 pp 655-662，1961 ;Prentki 等人，Endocrine Reviews，PubMed print ahead, 2008) 0在FFA中，短鏈脂肪酸(SCFA，碳長度C2-C6)在內臟纖維的厭氧細菌發(fā)酵期間產生(Sellin 等，News. Physiol. Sci.，14，pp 58-64，1999)。長鏈脂肪酸(LCFA，碳長度C14-C24)是來自脂肪組織和肝的飲食攝入的產物(McArthur等人，J. Lipid. Res.，40，pp 1371-1383，1999)。肥胖是與破壞性病狀例如II型糖尿病(T2D)和血脂異常有關的越來越多的世界范圍公共健康問題(Wild等人，Diabetes Care 27, pp 1047-1053，2004)。血脂異常的特征在于高水平的甘油三酸酯和/或LDL(不好的膽固醇)或低水平的HDL(好的膽固醇)。血脂異常是心血管疾病的主要的獨立危險因素。長期以來認為FFA涉及這些疾病的調節(jié)和/ 或發(fā)生(Fraze 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab.，61，pp 807-811,1985)。確鑿的證據(jù)表明飲食纖維的定期攝入具有幾種有益的代謝作用，例如降低血漿膽固醇和甘油三酸酯水平 (Anderson 等人，J.Am. Coll. Nutr.，23，pp 5-17,2004) 具體地，飲食纖維已顯示增加 SCFA 的內在水平，導致大鼠內膽固醇合成的抑制和葡萄糖耐量的改善，并減少糖尿病小鼠模型的高血糖癥(Sakakibara 等人，Biochem. Biophys. Res. Com.，344，pp 597-604，2006)。藥物療法可用于同時解決T2D和血脂異常。具體地，他汀類、貝特類和煙酸或其組合通常被認為是血脂異常的一線療法，而二甲雙胍、磺脲和噻唑烷二酮類是三種廣泛使用的 口服抗糖尿病藥物(Tenenbaum 等人，Cardiovascular Diabetology, 5，pp20_23，2006)。 雖然這些療法廣泛使用，但通常出現(xiàn)的副作用或長期使用后的缺乏功效引起關注。而且，患有T2D、血脂異常和相關代謝疾病的越來越多的患者群創(chuàng)造了對進入所述治療市場的新成員的需求。GPR43 (也稱為FFA2R)屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的亞族，該亞族包括已經確定為 FFA受體的 GPR40 和 GPR41(Le Poul 等人，J. Biol Chem. 278，25481-489，2003 ；Covington 等人，Biochemical Society transaction 34，770-773，2006)。這 3 個家族成員具有 30% 到40%的序列同一性和對于不同的脂肪酸碳鏈長度的特異性，SCFA(短鏈脂肪酸六碳分子或更短)活化GPR41和GPR43以及中鏈和長鏈脂肪酸(MCFA，LCFA)活化GPR40 (Rayasam 等人，Expert Opinion on therapeutic targets, 11 661-671,2007) C2 醋酸鹽(或酯) 和C3丙酸鹽(或酯)是GPR43最有效的活化劑。GPR43主要與Gq-蛋白偶聯(lián)，也可能與Gi/ο通道偶聯(lián)。GPR43在脂肪細胞中強烈表達。也有證據(jù)提出，GPR43在前驅糖尿病狀態(tài)的胰腺β細胞中過度表達，如W02006/036688A2所示。最近的論文證實了 GPR43在胰島中的表達(Ahren, Nature Reviews,8 pp396-385 ；2009 ；Regard 等人，J ；Clin. Invst. ，117 pp4034-4043，2007)。在脂肪細胞中，GPR43在分化過程期間被誘導并在高脂肪喂養(yǎng)嚙齒動物期間增加，這暗示GPR43可能影響脂肪細胞功能(Hong等人，Endrocrinology, 146 pp5092-5099，2005)。事實上，據(jù)報道，醋酸鹽和丙酸鹽可以經由GPR43刺激脂肪生成。另外，siRNA結果暗示了醋酸鹽和丙酸鹽可能經由GPR43活化來抑制脂肪細胞中的脂肪分解作用(Hong等人，Endocrinology，146 pp5092_5099，2005)。注意到醋酸鹽對減少血漿游離脂肪酸水平的作用已經在人類中得到證實(Suokas等人，Alcoholism, clinical and experimental research,12 pp52-58,1988 ；Laurent^Α European journal of clinical nutrition,49 pp484_491，1995)。另外，已經表明，(i)用GPR43內源SCFA配體處理的脂肪細胞顯示分解脂肪活性的減少，且這種脂解作用的抑制是GPR43活化的結果，以及通過醋酸鹽活化GPR43使體內血漿游離脂肪酸水平減少(Ge等人，Endocrinology, 149 pp4519-26，2008)。最近，兩種GPR43陽性的變構調節(jié)物分子已顯示能抑制脂肪細胞的脂解作用，類似于GPR43內源SCFA配體的抑制作用(Lee等人，Mol Pharmacol, 74 (6) ppl599-1609，2008)。這些結果暗示GPR43在調節(jié)血脂概況和代謝綜合征方面的潛在作用?；诖?，GPR43的新的激動劑或部分激動劑可能對T2D糖尿病以及和該疾病有關的病癥(包括脂質疾病例如血脂異常、高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化及其后遺癥)具有治療價值。發(fā)明簡述本發(fā)明包括通式I化合物、其藥學可接受的鹽和溶劑合物，以及利用這種化合物或含有這種化合物的組合物作為GPR43活性調節(jié)劑的方法。一方面，本發(fā)明提供通式I化合物
權利要求
1.式I化合物及其藥學可接受鹽和溶劑合物
2.權利要求1的化合物，具有式Ib，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
3.權利要求2的化合物，具有式rt-la，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
4.權利要求2的化合物，選自式Ib-2a, Iblb、Ib_2c、Ib_2d、Ib_2e和Ib_2f化合物， 及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
5.權利要求2的化合物，具有式Λ-3，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
6.權利要求2的化合物，具有式Λ-4，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
7.權利要求6的化合物，具有式rt_4a，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
8.權利要求6的化合物，具有式rt_4c，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
9.權利要求2的化合物，具有式rt_4i，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
10.權利要求2的化合物，具有式rt-細，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
11.權利要求1的化合物，具有式Ic，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物其中Ar2、Ar3、R1、R2、L1、L2、L3和Z如權利要求1所定義；R6> R7> R’ 6、R’ 7和R8獨立選自H、鹵素、氰基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、 烷氧基、烷氧基烷基、商代烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)基氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羧基、烷氧羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)基氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基羰基氧基、 環(huán)烷基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、芳基羰基氧基、雜芳基羰基氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氨基、商代烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、酰基氨基、氨甲酰基、羥基氨甲酰基、烷基氨甲?；?、芳基氨甲酰基、 雜芳基氨甲酰基、氨甲?；榛?、氨甲?；被?、烷基氨甲?；被⑼榛酋；?、商代烷基磺酰基、環(huán)烷基磺?；?、雜環(huán)基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、氨磺?；?、烷基氨磺?；?、芳基氨磺酰基、雜芳基氨磺酰基、烷基磺?；被h(huán)烷基磺?；被?、雜環(huán)基磺?；被?、芳基磺?；被?、雜芳基磺酰基氨基、鹵代烷基磺?；被?，或R6和R7或R7和R8或R’6 和R’ 7或R’ 7和R8 —起形成亞烷基二氧基或鹵代亞烷基二氧基，或R6和R7或R7和R8或 R’6和R’7或R’7和R8 —起形成稠合至它們所連接的苯基上的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基部分，每個所述取代基任選被以下一個或多個其他取代基取代商素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；⒎纪榛?、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、商代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、氧代或磺?；?br> 12.權利要求1的化合物，具有式Id，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
13.權利要求1的化合物，具有式Ie，及其藥學可接受的鹽和溶劑合物
14.權利要求1的化合物，選自下組
15.藥物組合物，含有權利要求1-14任一所述的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑合物，和至少一種藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或佐劑。
16.藥物，含有權利要求1-14任一所述的化合物。
17.權利要求1-14任一所述的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑合物在制備治療和 /或預防II型糖尿病、肥胖、血脂異常例如混合型或糖尿病性血脂異常、高膽固醇血癥、低 HDL膽固醇、高LDL膽固醇、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、低血糖、高血糖、葡萄糖不耐性、 胰島素抵抗、高胰島素血、高血壓、高脂蛋白血、代謝綜合征、X綜合征、血栓形成疾病、心血管疾病、動脈粥樣硬化及其后遺癥，包括心絞痛、跛行、心臟病發(fā)作、中風及其他、腎臟疾病、 酮酸中毒、腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、非酒精性脂肪肝疾病例如脂肪變性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的藥物中的用途。
18.權利要求1-14任一所述的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑合物作為GPR43受體活性調節(jié)劑的用途。
19.權利要求18所述的用途，其中所述化合物是GPR43受體活性的激動劑或部分激動劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的式I化合物及其在治療代謝疾病中的用途。
文檔編號C07D239/42GK102245574SQ200980150152
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月7日 優(yōu)先權日2008年12月8日
發(fā)明者盧迪維·祖特, 哈米德·霍維達, 紀堯姆·迪特伊, 耶羅姆·貝爾納, 西里爾·埃萬耶洛斯·布朗蒂斯, 迪迪?！は癄査?申請人:歐洲篩選有限公司