專利名稱：α-(N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基衍生物的制作方法
α - (N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基衍生物相關申請的交互參考本申請要求于2009年3月20日提交的美國臨時申請序號61/161，852的權益。 發(fā)明領域本發(fā)明總的涉及化合物、含該化合物的藥用組合物、使用該化合物的方法和制備該化合物的工藝過程。更具體地，本發(fā)明涉及可有效治療阿爾茨海默病和其它病癥的 α-(N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基化合物。
背景技術：
阿爾茨海默病(AD)是始于記憶缺失的進行性神經退行性病變并發(fā)展為包括嚴重的認知功能損害、行為改變和運動功能下降(Grundman, Μ.等，Arch. Neurol. ,61 59-66 (2004) ；Walsh, D. Μ.等，Neuron，44 181-193 Q004))。此為癡呆癥最常見的形式并且表現(xiàn)為位于心血管疾病和癌癥之后的第三大主要死因。AD的花費是巨大的，且包括患者和家庭的痛苦，和使患者和護理者喪失勞動力。目前尚沒有可以利用的有效預防AD或逆轉臨床癥狀和其潛在的病理生理學的療法。對于癡呆患者的確診需要對在尸檢中的神經炎斑(neuritic plaques)和神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles)的數(shù)量和定位的組織病理學評價(一致推薦阿爾茨海默病的尸檢診斷。Neurobiol. Aging，18 :S1-S2 (1997))。在 Trisomy 21(唐氏綜合征)患者中觀察到類似的改變。斑塊主要由淀粉樣(Αβ)肽組成，所述肽由淀粉樣前區(qū)蛋白(APP)通過β -位點APP-裂解酶(BACE)，以產生N-末端和、-分泌酶，以產生 C-末端的逐步蛋白水解裂解形成(Selkoe，D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) Y -分泌酶是跨膜蛋白復合物，其包括呆蛋白(Nicastrin)、APH-I、PEN-2和或者早老蛋白-1 (Presenilin-I) (PS-I)或者早老蛋白 _2 (PS-2) (Wolfe, Μ. S.等，Science, 305 1119-1123(2004))。相信PS-1和PS-2含Y -分泌酶的催化位點。A β 40是最豐富形式的A β合成物(80-90% )，但A β 42與AD發(fā)病機理的關聯(lián)最為密切。特別是，導致罕見的、家族形式的AD的APP、PS-I和PS-2基因中的突變暗示作為主要毒性物質的 A β 42 聚集(Selkoe, D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) 近期的證據(jù)提示，低聚的、原纖維體(protofibrilIar)和細胞內A β 42在疾病過程中起重要作用 (Cleary，J. P.等，Nat. Neurosci.，8 79-84 (2005))。形成 A β 42 的酶，諸如 γ -分泌酶的抑制劑，代表用于治療AD的潛在的改善疾病的治療劑。除APP外，γ -分泌酶還裂解多種I型跨膜蛋白(Pollack, S. J.等，Curr. Opin. Investig. Drugs,6 :35-47(2005)).雖然大多數(shù)這些裂解事件的生理學意義尚不清楚， 基因學證據(jù)指出，缺刻(Notch)的Y-分泌酶裂解對于缺刻(Notch)信號傳遞是必需的 (Artavanis-Tsakonas, S.等，Science,284(5415) :770-776(1999) ；Kadesch, T. , Exp. Cell Res. ,260(1) :1-8(2000)).在給予Y -分泌酶抑制劑的嚙齒動物中，已經在胃腸 (GI)道、胸腺和脾臟中鑒定出藥物相關的毒性(Searfoss, G. H.等，J. Biol. Chem.，278 46107-46116(2003) ；Wong，G. Τ.等，J. Biol. Chem.，279 12876-12882 (2004) ；Milano,J.等，Toxicol. Sci. ,82 :341-358(2004)) ο這些毒性很可能與缺刻(Notch)信號傳遞的抑制作用相關聯(lián)(Jensen, J.等，Nat. Genet. ,24 :36-44 (2000))。此基于機制的毒性的鑒定引起用Y-分泌酶抑制劑是否可實現(xiàn)可接受的治療指數(shù)的問題。經缺刻(Notch)過程、藥代動力學、藥物處置和/或組織特異性藥效學，對Αβ 形成的選擇性抑制可影響治療的安全系數(shù)(therapeutic margin)。證據(jù)提示，通過抑制γ-分泌酶而造成的腦中的Αβ水平減低可預防AD的起病和進展(Selkoe, D.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001) ；Wolfe, Μ.，J. Med. Chem.，44 2039-2060(2001))。存在有關Αβ在其它疾病中的作用的新的資料，所述疾病包括輕度認知功能損害(MCI)、唐氏綜合征、大腦淀粉樣血管病(CAA)、有路易體(Lewy bodies)的癡呆癥(DLB)、肌萎縮側索硬化癥(ALS-D)、包涵體性肌炎(IBM)和年齡相關性黃斑變性。有利地，抑制Y-分泌酶和減少Αβ的產生的化合物可被用于治療這些或其它Αβ-依賴性疾病。Aβ 的過度產生和 / 或清除減少引起 CAA(Thai,D.等，J. Neuropath. Exp. Neuro.， 61 :282-293(2002)).在這些患者中，血管淀粉樣肽沉積引起可造成10-15%的老年患者中出血性休克的血管壁的變性和動脈瘤。如在AD中，編碼Αβ的基因的突變導致CAA的早期發(fā)作形式，被稱為具荷蘭型(Dutch type)淀粉樣變性的腦出血，和小鼠表達的該突變蛋白發(fā)展成類似于患者的CAA。特異性靶向Y-分泌酶的化合物可減少或預防CAA。DLB表現(xiàn)出視幻覺、幻想和帕金森病。有趣的是，引起Αβ沉積的家族AD突變也可引起路易體和 DLB 癥狀(Yokota，0.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 104 :637-648 (2002)) 此外，散發(fā)的DLB患者具有類似于在AD中的A β沉積(Deramecourt，V.等，J. Neuropatho 1. Exp. Neurol.，65 :278-288 (2006))?；谠撡Y料，A β很可能在DLB中引起路易體病變，并且因此Y-分泌酶抑制劑可減少或預防DLB。大約25%的ALS患者具有顯著的癡呆癥或失語癥(Hamilton，R. L.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 107 =515-522 (2004)) 這些被指為 ALS-D 的患者的大多數(shù)( 60% )，包含主要由TDP-43蛋白組成的泛素陽性(ubiquitin-positive)包涵體(Neumann， Μ.等，Science, 314 =130-133 (2006)) 約30 %的ALS-D患者具有與引起他們的癡呆癥的 Αβ —致的淀粉樣蛋白斑塊(Hamilton, R. L.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 107 515-522(2004))。應該用淀粉樣蛋白成像劑確認這些患者并可用Y _分泌酶抑制劑有效地治療。IBM是罕見的、年齡相關性骨骼肌退行性疾病。Αβ沉積在轉基因小鼠的IBM肌肉中的表現(xiàn)和通過將APP過表達指向肌肉對該疾病的幾個方面重點的復述，支持Αβ在IBM 中所起的作用(在Murphy，M.P.等，Neurology，66 :S65_S68 (2006)中綜述)。特異性靶向 Y -分泌酶的化合物可減少或預防IBM。在年齡相關性黃斑變性中，Αβ被確定為細胞外沉積于視網膜色素上皮細胞 (RPE)之下的脈絡膜小疣(drusen)的幾種成分之一 (Anderson, D. H.等，Exp. Eye Res.， 78 :243-256 0004))。新近的研究已經顯示，在小鼠的Αβ和黃斑變性之間存在可能的關聯(lián) (Yoshida, T. J. Clin. Invest. , 115 :2793-2800 (2005)) 在 AD 患者中已經發(fā)現(xiàn) A β 沉積增加和核上性白內障(Goldstein, L. Ε.等，Lancet, 361 1258-1265 (2003)) 特異性靶向Y-分泌酶的化合物可減少或預防年齡相關性黃斑變性。
基于缺刻(Notch)信號傳遞在腫瘤發(fā)生中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可被用作治療癌癥的治療劑(Shih，I. -Μ.等，Cancer Res. ,67 :1879-1882 (2007)) 因此，迫切需要可抑制形成A β 42的酶，諸如Y-分泌酶的功能的新化合物。這樣的化合物可具有治療包括例如AD和與β -AP形成相關的其它病癥的多種疾病的效用。發(fā)明簡述依據(jù)本發(fā)明，提供化合物、含所述化合物的藥用組合物、使用所述化合物的方法和制備所述化合物的工藝過程?？蓪⒃摶衔镉糜诶鏏D和與β-AP形成相關的其它病癥的治療。所述化合物，其可被表述為α-(N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基化合物，可抑制以下一項或兩項(i) Y-分泌酶的功能；或(ii) 淀粉樣蛋白的產生。這些化合物的藥理學作用可使得它們用于在患者中治療響應于β-AP的抑制的病癥；如，AD，和用于治療響應于Y-分泌酶的抑制的病癥。發(fā)明詳述如在本文所用的，術語“Ci_3烷基”指的是直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基或丙基。 除非另有指明，如在本文中所用的，術語“鹵素”，意欲包括溴、氯、碘和氟，而術語“鹵化物” 意欲包括溴化物、氯化物和碘化物陰離子。術語“本發(fā)明的化合物”和等價的表述，意指包括式I、II、III化合物及其藥學上可接受的鹽。類似地，提及中間體時，在上下文允許的情況下，意指包括它們的鹽。術語“患者”包括人和其它哺乳動物兩者。如在本文中所用的，術語“藥學上可接受的”指的是那些化合物、原料、組合物和/ 或劑型，它們在合理醫(yī)學判斷范圍內，適合用于與患者組織接觸而無過度的毒性、刺激、變態(tài)反應，或與合理的利益/風險比相稱的其它問題或并發(fā)癥，且有效用于其預定的用途。如在本文中所用的，術語“藥學上可接受的鹽”表示水溶性或油溶性或可分散在水或油中的本發(fā)明化合物的鹽或兩性離子形式，它們在合理醫(yī)學判斷范圍內，適合用于與患者組織接觸而無過度的毒性、刺激、變態(tài)反應，或與合理的利益/風險比相稱的其它問題或并發(fā)癥，且有效用于其打算的用途。這些鹽可在化合物的最后的分離和純化過程中制備， 或者分別地通過將適宜的氮原子與適宜的酸反應制備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽；二葡萄糖酸鹽(digluconate)、二氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、二氫碘酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽(mesitylenesulfonate)、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽(propionate，proprionate)、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。 可用于形成藥學上可接受的加成鹽的酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸和檸檬酸。可通過在化合物的最后的分離和純化期間，使羧基與適宜的堿，諸如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應，或與氨或有機伯、仲或叔胺反應，制備堿加成鹽。藥學上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁，以及無毒性季胺陽離子，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基苯乙胺和N，N’ - 二芐基乙二胺。用于形成堿加成鹽的其它代表性的有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。術語“有效治療量”意指充分顯示對患者利益，S卩，改善癥狀的或疾病的治療方法的各活性組分的總量。當單獨給予單個成分時，該術語單指該成分。當應用于組合用藥時， 該術語指的是導致治療效應的各活性成分的合并量，不論是在連續(xù)或同時聯(lián)合給藥。當本發(fā)明化合物擁有不對稱碳原子時，本發(fā)明包括如在本文描述的式I、II和III 化合物的的外消旋物以及各對映異構形式(enantiomeric forms)。采用單一的指示，諸如 (R)或(S)意欲主要包括一種立體異構體?？梢罁?jù)就其本身而言已知的方法，如分步結晶、 吸附層析或其它適宜的分離過程，將異構體的混合物分離成單一的異構體?？捎猛ǔ５姆绞?，在導入適宜的成鹽基團，如通過用光學活性成鹽劑形成非對映異構的鹽的混合物，將混合物分離成非對映異構的鹽并將分離的鹽轉化為游離化合物后，將得到的外消旋物分離為各對映體。也可通過分餾法經手性高壓液相色譜柱，將可能的對映異構形式分離。某些本發(fā)明化合物也可以可分離的不同的穩(wěn)定構象形式存在。由于在不對稱單鍵周圍的受限的旋轉，例如由于位阻或環(huán)張力(ring strain)的扭轉不對稱性(Torsional asymmetry)，可使不同的構象異構體分離。本公開包括這些化合物的各個構象異構體及其混合物。術語“治療”指的是(i)預防可易于罹患但尚未被診斷已罹患疾病、紊亂和/或病癥的患者免于發(fā)生疾病、紊亂或病癥；(ii)抑制疾病、紊亂或病癥，即阻止其發(fā)展；和/或 (iii)緩解疾病、紊亂或病癥，即促使疾病、紊亂和/或病癥消退。在本說明書中引用的所有專利、專利申請和參考文獻通過其全文參考結合于本文。在矛盾的情況下，將以本公開，包括定義為準。在本發(fā)明的一個方面，提供式I化合物
權利要求
1.一種式I化合物
2.權利要求1的化合物，其中A是
3.權利要求1的化合物，其中η是O。
4.權利要求1的化合物，其中η是1、2、3或4。
5.權利要求1的化合物，其中η是1。
6.權利要求1的化合物，其中R4是
7.權利要求1的化合物，其中&是H。
8.權利要求1的化合物，其中&是Cu烷基或CF3。
9.權利要求1的化合物，其中R3是F、Cl或Br。
10.權利要求9的化合物，其中R3是F。
11.權利要求1的化合物，其中m是O。
12.權利要求1的化合物，其中m是1或2。
13.權利要求1的化合物，其中&選自苯基、噻吩和吡唆，它們各自任選被選自氫、鹵素 氟甲基的一個取代基取代。
14.權利要求1的化合物，其中R2選自苯基、噻吩和吡唆，它們各自任選被選自氫、鹵素和三氟甲基的2、3或4個取代基取代。
15.權利要求 1 的化合物，其中 R1 是 _CH2F、-CH2OH, -CH(CH3) OH、-C (CH3) 20H 或-COCH3。
16.權利要求 15 的化合物，其中隊是 _CH2F、-CH2OH, -CH(CH3) OH、-C (CH3) 2OH。
17.權利要求16的化合物，其中R1是-CH2OH0
18.權利要求1的化合物，其中P是2、3或4。
19.式II化合物
20.權利要求19的化合物，其中&是
21.權利要求19 的化合物，其中 R1 是-ai2F、-CH20H、-CH(CH3) OH、-C (CH3) 20H,或-COCH3
22.權利要求21的化合物，其中R1是-CH2OH0
23.權利要求19的化合物，其中ρ是3。
24.式III化合物
25.權利要求M的化合物，其中民是F。
26.權利要求M的化合物，其中m是1或
27.一種具有以下結構的化合物
28. 一種具有以下結構的化合物
29. 一種具有以下結構的化合物
30.一種具有以下結構的化合物
31.一種包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的組合物。
32.—種治療阿爾茨海默病、大腦淀粉樣血管病、輕微認知功能損害和/或唐氏綜合征或延緩阿爾茨海默病、大腦淀粉樣血管病、輕微認知功能損害和/或唐氏綜合征起病的方法，該方法包括給予患者有效治療量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
33.一種治療患者的阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予所述患者有效治療量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
34.一種抑制Y-分泌酶的功能的方法，該方法包括使Y-分泌酶與有效量的權利要求 1的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
35.一種在患者中抑制淀粉樣肽的產生的方法，該方法包括在患者中使Y-分泌酶與有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
36.一種在患者中抑制淀粉樣肽的產生的方法，該方法包括給予所述患者有效治療量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本文公開化合物、含該化合物的藥用組合物、使用本化合物的方法和制備化合物的方法。更具體地，本公開涉及可抑制以下一項或兩項的α-(N-苯磺酰氨基)環(huán)烷基化合物(i)γ-分泌酶的功能；或(ii)β-淀粉樣蛋白的產生。這樣的化合物可有益于阿爾茨海默病和其它病癥的治療。代表性的化合物具有下式I其中A、R1和R2在本文描述。
文檔編號C07D273/02GK102428074SQ201080022292
公開日2012年4月25日 申請日期2010年3月19日 優(yōu)先權日2009年3月20日
發(fā)明者D·金, I·麥唐納, J·E·馬科, R·E·奧爾森, Z·蒙 申請人:百時美施貴寶公司