專利名稱：取代的苯磺酰胺的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及如本文描述和定義的取代的苯磺酰胺(下文中稱為“通式(I)化合物”)，制備所述化合物的方法，包含所述化合物的藥物組合物和組合，以及所述化合物作為單獨活性劑或者與其他活性組分一起在制備用于治療或預防疾病，特別是高增殖性病癥和/或血管生成病癥的藥物組合物中的應用。
背景技術：
癌癥是組織的異常生長所導致的疾病。一些癌癥有可能侵襲到局部組織內，并且還有可能轉移至遠程器官。癌癥可以在多種多樣的不同器官、組織和細胞類型中發(fā)展。因此，術語“癌癥”是指一千多種不同疾病的合稱。 在2002年，在世界范圍內有超過四百四十萬人被診斷為患有乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，并且有超過二百五十萬人死于這些毀滅性疾病((Globocan 2002Report)。單單在美國，預計在2005年有超過一百二十五萬的新病例和超過500，000人死于癌癥。預計這些新病例中大部分是結腸癌( 100，000)、肺癌( 170，000)、乳腺癌( 210，000)和前列腺癌( 230，000)。預計下一個10年中癌癥的發(fā)病率和流行率會提高大約15%，反映為I. 4%的平均增長速度[I]。越來越多的證據表明，癌癥可以“信號傳導疾病”來研究，其中影響致癌基因和腫瘤抑制基因的表達和/或功能的細胞基因組改變最終影響信號傳導，這些信號通常調節(jié)細胞生長、分化和程序化細胞死亡(細胞凋亡)。揭示在人類癌癥中失調的信號傳導途徑已經使得設計出了越來越多的基于機理的治療劑[2]。最近，作為人類惡性腫瘤治療策略的信號傳導抑制已取得了顯著成功，例如Gleevec在治療慢性骨髓性白血病(CML)和胃腸道基質腫瘤(GIST)發(fā)明取得了進展，開創(chuàng)了“分子-靶向”治療的新紀元[3-5]。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)組件是沿著信號傳導級聯的關鍵整合點，其將各種細胞外刺激與增殖、分化和存活聯系起來。過去20年來的科學研究已經使得對該途徑有了相當詳細的分子水平上的了解，現在該途徑已經發(fā)展到包括5種不同MAPK亞家族[細胞外信號調節(jié)激酶ERK-1/2，c-Jun-N-末端激酶(JNKs)，p38激酶，ERK-3/4和ERK-5]，這5種不同MAPK亞家族具有不同的分子和功能特征[6-8]。雖然一些亞家族，例如p38亞家族正在成為炎性和變性疾病的治療靶目標，但是從Ras到ERK-1/2的MAPK級聯(由肽生長因子引發(fā)的主要促分裂途徑)正開始成為不同類型人類癌癥的分子治療的主要靶目標[9-11]。作為遺傳和外遺改變的結果，MAPK途徑在很多人類腫瘤中被異?；罨?，導致增殖增強以及對凋亡刺激的抗性增強。特別是，在50%的結腸癌以及超過90%的胰腺癌中發(fā)現了 Ras的突變的致癌形式[12]。最近，已經在超過60%的惡性黑素瘤中發(fā)現了 BRAF突變[13]。這些突變導致組成性活化的MAPK途徑。此外，一些受體酪氨酸激酶的過度表達或突變活化也可以導致Raf-MEK-ERK途徑的活化增強。Raf/MEK/ERK級聯的分子性質在由MEK調控的交叉點變得較不多向性[14]。除了ERK-1/2之外，沒有鑒定出MEK的任何底物。磷酸化ERK是MEK活性的產物，因此其在癌細胞和腫瘤組織中的檢測是MEK抑制的直接測量。MEK對于ERK1/2的選擇性以及雙重磷酸化和活化形式的ERK的可用性使得MEK成為抗癌藥物開發(fā)的有吸引力的靶標。此外，最近有人表明，MEK活化調節(jié)基質礦化2007，40, 68)，由此MEK活性的調節(jié)也可用于治療由組織礦化失控引起或伴隨組織礦化失控的疾病，更具體來說，可用于治療由骨礦化失控引起或伴隨骨礦化失控的疾病。第一代MEK抑制劑，TO98059 [15]和U0126 [16]似乎不與ATP競爭，因此可能在MEK上具有不同結合位點；這些化合物已經廣泛用于體外和體內模型系統(tǒng)中以將生物活性歸結于ERK1/2。第二代ΜΕΚ1/2抑制劑TO184352 (現在稱為CI-1040)具有低納摩爾范圍的IC5tl，提高的生物利用度，并且似乎經由變構、非ATP-競爭性機制來起作用[17]。已經有人表明，在小鼠模型中，用CI-1040 口服治療在體內抑制結腸癌生長[18]，并且在I/II期人臨床試驗中評估了該化合物，最終由于效力不足而失敗[19]。最近，另外的變構MEK抑制劑已進入了臨床，但是發(fā)現這些抑制劑具有局限例如不良暴露特性，有限的效力和/或毒性問題。已經公開了小分子MEK抑制劑，包括公開于US專利公開號2003/0232869，2004/0116710，2003/0216420 以及 US 專利公開號 10/654，580 和 10/929，295 中，每一這些文獻引入本文以供參考。在過去幾年，出現了多個另外的專利申請，包括US專利
5,525, 6625 ；W0 98/43960 ；W0 99/01421 ；W0 99/01426 ；W0 00/41505 ；W0 00/41994 ；WO 00/42002 ；W0 00/42003 ；W0 00/42022 ；W0 00/42029 ；W0 00/68201 ；W0 01/68619 ；W002/06213；W0 03/077914 ；W0 03/077855 ；W0 04/083167 ；W0 05/0281126 ；W0 05/051301 ；WO 05/121142 ;W0 06/114466 ;TO 98/37881；W0 00/35435；W0 00/35436 ；W0 00/40235 ；WO 00/40237 ；W0 01/05390 ；W0 01/05391 ；W0 01/05392 ；W0 01/05393 ；W0 03/062189 ；W003/062191 ；W0 04/056789 ；W0 05/000818 ；W0 05/007616 ；W0 05/009975 ；W0 05/051300 ；WO 05/051302 ；W0 05/028426 ；W0 06/056427 ；W0 03/035626 ;和 WO 06/029862。盡管在本領域取得了這些進展，但是仍然需要癌癥治療和抗癌化合物。更具體來說，仍然需要具有均衡的效力-性質特性的結構上新的MEK抑制劑。尤其希望獲得新的MEK抑制劑，所述抑制劑引入了現有技術中沒有例示過并且與有效的MEK抑制相容的結構基元。如果這些結構基元能夠進一步容許改善MEK效力和/或調節(jié)化合物性質(包括物化性質、藥效學性質和藥動學性質)，這將是特別有利的。WO 2008/138639 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft)涉及取代的苯基氨基苯化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物或組合物在治療高增殖和/或血管增殖病癥中的應用。發(fā)現所述化合物是有效的選擇性MEK抑制劑。所述化合物衍生自I-取代的-2-苯基氨基-苯基構架，其在苯基構架的6-位具有進一步特定取代的側鏈。該發(fā)現是令人驚訝的，因為對于公開的苯基構架衍生的MEK抑制劑的分析和以前結構-活性關系分析(參見例如Haile Tecle/Pfizer Global Research: “MEK inhibitors”,presented at Drew University, 15th June 2006)表明，在基于苯基構架的MEK抑制劑中，較大的6-取代基對于實現高MEK抑制效力是有害的。所述化合物是有效的MEK抑制劑并且抑制MEK-ERK途徑的活化。然而，上面的現有技術都沒有描述如本文所述的本發(fā)明所選擇的通式⑴化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物或鹽，或其混合物，或其藥理活性，所述化合物在中央苯基環(huán)上攜帶選擇的取代基(通式-NHS(O) 2R3所示選擇的磺酰胺基團)，并且 在西邊苯基環(huán)的3-位上攜帶選擇的取代基(通式-NHS(O) 2R4所示特定選擇的磺酰胺基團)，并且所述化合物在下文中稱為“本發(fā)明化合物”?，F在已經發(fā)現，并且這構成了本發(fā)明的基礎，所述本發(fā)明化合物具有令人驚奇的有利性質。特別是，已經驚奇地發(fā)現，不僅在B-Raf突變的人A375黑素瘤細胞中，而且在K-Ras突變的人A549非小細胞肺癌中以及在K-Ras突變的人HCTl 16結腸直腸癌細胞中，所述本發(fā)明化合物強而有效地抑制癌細胞增殖。更令人驚奇的是，與現有技術文件WO2008/138639中的化合物相比，本發(fā)明化合物表現出更強的癌細胞增殖抑制。鑒于此，本發(fā)明通式(I)化合物可因此用于治療或預防失控的細胞生長、增殖和/或存活，不適當的細胞免疫反應，或不適當的細胞炎性反應的疾病，或者伴隨失控的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫反應或不適當的細胞炎性反應的疾病，特別是其中失控的細胞生長、增殖和/或存活、不適當的細胞免疫反應或不適當的細胞炎性反應是 通過促分裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途徑介導的那些疾病，例如血液學腫瘤，實體瘤和/或其轉移瘤，例如白血病和骨髓增生異常綜合征，惡性淋巴瘤，頭和頸腫瘤，包括腦腫瘤和腦轉移瘤，胸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸道腫瘤，內分泌腫瘤，乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤，泌尿系統(tǒng)腫瘤，包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤，和肉瘤，和/或其轉移瘤。發(fā)明詳沭
根據第一個方面，本發(fā)明涉及通式(I)化合物
權利要求
1.通式⑴化合物
2.權利要求I的化合物，其中Rl是氫原子或氟原子；R2是氟原子或C2-炔基；R3 是-NH2、-NH(C1-C6-燒基)、-N(C1-C6-燒基)2、-C1-C6-燒基或-C3-C6-環(huán)燒基；R4 是-NH2、-NH(C1-C6-燒基)、-N(C1-C6-燒基)2、-C1-C6-燒基或-C3-C6-環(huán)燒基；R5是氟原子或甲基；A 是-(CH2)n-,其中 n = 0 或 I ;或其互變異構體、立體異構體、N-氧化物、鹽、水合物、溶劑化物、代謝物或前藥。
3.權利要求I或2的化合物，其中Rl是氫原子或氟原子；R2是氟原子或C2-炔基；R3 是-NH2、-NH(C1-C6-燒基)、-N(C1-C6-燒基)2、-C1-C6-燒基或-C3-C6-環(huán)燒基；R4是_ NH2、甲基、こ基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；R5是氟原子或甲基；A 是-(CH2)n-,其中 n = 0 或 I ;或其互變異構體、立體異構體、N-氧化物、鹽、水合物、溶劑化物、代謝物或前藥。
4.權利要求1-3任ー項的化合物，其中Rl是氫原子或氟原子；R2是氟原子或C2-炔基；R3是_ NH2、甲基、こ基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；R4是_ NH2、甲基、こ基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；R5是氟原子或甲基；A 是-(CH2)n-,其中 n = O 或 I ; 或其互變異構體、立體異構體、N-氧化物、鹽、水合物、溶劑化物、代謝物或前藥。
5.權利要求1-4任ー項的化合物，其中所述化合物選自 N- (2- {3-[(こ基磺酰基)氨基]苯氧基} -4-氟-6- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基)環(huán)丙烷磺酰胺； N-(3-{5-氟-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-[(甲基磺酰基)-氨基]苯氧基}-苯基)こ燒-磺酰胺； N-(3-{2-[(こ基磺?；?氨基]-5_氟_3_[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯氧基}苯基)-こ磺酰胺； N-(2-{3-[(こ基磺酰基)氨基]苯氧基}-4-氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯基)丙烷-2-磺酰胺； N- (2- {3-[(こ基磺?；?氨基]苯氧基}-4-氟-6- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯基)環(huán)丁烷-磺酰胺； N- (3- {5-氟-3- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-(氨基磺?；被?苯氧基}苯基)乙磺酰胺； N- (2- {3-[(こ基磺酰基)氨基]-2-甲基苯氧基} -4-氟-6- [ (2-氟_4_碘苯基)氨基]苯基)環(huán)丙烷磺酰胺； N-(3-{5-氟-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-(氨基磺?；被?苯氧基}-2-甲基苯基)こ磺酰胺； N- (2- {3-[(こ基磺?；?氨基]苯氧基} -6- [ (4-こ炔基-2-氟苯基)氨基]-4-氟苯基)環(huán)丙烷磺酰胺； N- (3- {3- [ (4-こ炔基-2-氟苯基)氨基]-5-氟-2-(氨基磺?；被?苯氧基}苯基)こ磺酰胺[甲酸鹽]; N- {4-氟-2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6- [3-(氨基磺?；被?苯氧基]苯基}環(huán)丙烷磺酰胺； N- (4-氟-2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6- {3-[(異丙基磺?；?氨基]苯氧基}苯基)環(huán)丙烷磺酰胺； N- (4-氟-2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6- {3-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}苯基)環(huán)丙烷磺酰胺； N- {4-氟-2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6- [4-氟-3-(氨基磺?；被?苯氧基]苯基}環(huán)丙烷磺酰胺； N- (5- {2-[(環(huán)丙基磺?；?氨基]-5-氟-3- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]苯氧基} -2-氟苯基)環(huán)丙烷磺酰胺； N- (2-氟-5- {5-氟-3- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]~2~ (氨基磺酰基氨基)苯氧基}苯基)硫ニ酰胺；和 N-(4-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-{3-[(氨基磺?；被?甲基]苯氧基}苯基)環(huán)丙烷磺酰胺。
6.制備權利要求1-5任一項的通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步驟 將通式(4)的中間體化合物
7.制備權利要求1-5任一項的通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步驟將通式(8)的中間體化合物
8.制備權利要求1-5任一項的通式(Ic)化合物的方法，所述方法包括以下步驟 將通式(12)的中間體化合物
9.用于治療或預防疾病的權利要求1-5任一項的通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，特別是可藥用鹽，或其混合物。
10.藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-5任一項的通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，特別是可藥用鹽，或其混合物，與可藥用稀釋劑或載體。
11.藥物組合，所述組合包含 -一種或多種權利要求1-5任一項的通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，特別是可藥用鹽，或其混合物； 和 -一種或多種選自下列的藥物紫杉烷，例如多西他賽、紫杉醇或泰素；大環(huán)內酯類藥物，例如Ixabepilone、Patupilone或Sagopilone ;米托蒽醌；潑尼松龍；地塞米松；雌莫司??；長春堿；長春新堿；多柔比星；多柔比星；伊達比星；柔紅霉素；博來霉素；依托泊苷；環(huán)磷酰胺；異環(huán)磷酰胺；丙卡巴肼；美法侖；5_氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達拉濱；阿糖胞苷；Ara-C ；2-氯-2,-脫氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮或比卡魯胺；Bortezomib ;鉬衍生物,例如順鉬或卡鉬；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔單抗。
12.權利要求1-5任一項的通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，特別是可藥用鹽，或其混合物在預防或治療疾病中的應用。
13.權利要求1-5任一項的通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，特別是可藥用鹽，或其混合物在制備用于預防或治療疾病的藥物中的應用。
14.權利要求9、11或12的應用，其中所述疾病是失控的細胞生長、増殖和/或存活，不適當的細胞免疫反應，或不適當的細胞炎性反應的疾病，特別是其中失控的細胞生長、増殖和/或存活，不適當的細胞免疫反應或不適當的細胞炎性反應是通過促分裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途徑介導的那些疾病，更特別是其中失控的細胞生長、増殖和/或存活，不適當的細胞免疫反應，或不適當的細胞炎性反應的疾病是血液學腫瘤，實體瘤和/或其轉移瘤，例如白血病和骨髓增生異常綜合征，惡性淋巴瘤，頭和頸腫瘤，包括腦腫瘤和腦轉移瘤，胸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸道腫瘤，內分泌腫瘤，乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤，泌尿系統(tǒng)腫瘤，包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤，和肉瘤，和/或其轉移瘤。
15.通式(4)化合物
16.通式(8)化合物
17.通式(12)化合物
18.權利要求15的通式(4)的中間體化合物，或權利要求16的通式(8)的中間體化合物，或權利要求17的通式(12)的中間體化合物在制備權利要求1-5任一項的通式(I)化合物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示取代的苯磺酰胺化合物(I)其中R1、R2、R3、R4、R5和A如權利要求書中所定義，制備所述化合物的方法，包含所述化合物的藥物組合物和組合，以及所述化合物作為單獨活性劑或者與其他活性組分一起在制備用于治療或預防疾病，特別是高增殖性病癥和/或血管生成病癥的藥物組合物中的應用。
文檔編號C07C311/14GK102656142SQ201080058817
公開日2012年9月5日 申請日期2010年10月7日 優(yōu)先權日2009年10月21日
發(fā)明者皮勒 F., 哈通 I., 希奇科克 M. 申請人:拜耳制藥股份公司