專利名稱：黑皮質(zhì)素-1受體特異性環(huán)肽的制作方法
黑皮質(zhì)素-1受體特異性環(huán)肽相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2009年11月23日提交的題目為“黑皮質(zhì)素_1受體特異性環(huán)肽(Melanocortin-IReceptor-Specific Cyclic Peptides)” 的美國臨時(shí)專利申請系列號(hào)61/263，490的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，其說明書和權(quán)利要求書通過引用結(jié)合在此。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域(技術(shù)領(lǐng)域)本發(fā)明涉及黑皮質(zhì)素受體特異性環(huán)肽，尤其是對(duì)黑皮質(zhì)素-I受體(melanocortin-1 receptor)選擇性和特異性的環(huán)肽,所述環(huán)肽可用于治療黑皮質(zhì)素-I受 體介導(dǎo)或反應(yīng)的疾病、適應(yīng)癥、病癥和綜合征。相關(guān)技術(shù)說明下列討論通過作者和出版年份引用了一些出版物，并且由于最近的出版日期，某些出版物不被認(rèn)為是相對(duì)于本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。在此對(duì)這些出版物的討論是為了給出更完整的背景，不應(yīng)當(dāng)被解釋為承認(rèn)這些出版物是確定專利性目的的現(xiàn)有技術(shù)。已經(jīng)鑒定了一個(gè)黑皮質(zhì)素受體類型和亞型家族。受體類型包括黑皮質(zhì)素-I(MC-I)受體(MCR-1 )，所述黑皮質(zhì)素-I受體通常已知在正常人黑色素細(xì)胞中和黑色素瘤細(xì)胞上表達(dá)，但也有報(bào)道在其他各種細(xì)胞中表達(dá)，包括那些參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞，例如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。通常參見，Kang，L.等人的“黑皮質(zhì)素-I受體的選擇性小分子激動(dòng)劑抑制小鼠中脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子積聚和白細(xì)胞浸潤(A selective small molecule agonist of melanocortin-1 receptor inhibitslipopolysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration inmice)”(白細(xì)胞生物學(xué)雜志(J. Leuk.Biol. )80:897-904(2006)),以及在其中引用的參考文獻(xiàn)。已知許多種人MCR-I亞型和變體，包括美國專利號(hào)6，693，184和7，115，393中披露的那些人MCR-I亞型和變體。除了 MCR-I之外，其他黑皮質(zhì)素受體類型包括在腎上腺的細(xì)胞中表達(dá)的ACTH (促腎上腺皮質(zhì)激素)的黑皮質(zhì)素-2受體(MCR-2)，主要在下丘腦、中腦和腦干的細(xì)胞中表達(dá)的黑皮質(zhì)素-3和黑皮質(zhì)素-4 (MC-4)受體(MCR-3和MCR-4)，以及在廣泛分布的外周組織中表達(dá)的黑皮質(zhì)素-5受體(MCR-5)。主要內(nèi)源性黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑是環(huán)狀0-促黑激素(“0^3!1”)肽。黑皮質(zhì)素受體特異性肽通常含有天然a -MSH的中央四肽序列Hi S6-Phe7-Arg8-Trp9 (SEQ IDNO: I)或者一種其模擬物或變異，包括一個(gè)或多個(gè)位置上的各種取代(參見，例如Hruby，V. J.等人的“ α -促黑素青娃皮膚生物測定中最小活性序列(Alpha_Melanotropin:theminimal active sequence in the frog skin bioassay)，，(醫(yī)藥化學(xué)雜志(J. Med.Chem. )，30:2126-2130(1987) ) ；Castrucci, A. M. L.等人的“ α -促黑素蜥蜴皮膚生物測定中最小活性序列(Alpha-Melanotropin: the minimal active sequence in the lizardskin bioassay)，，(Gen. Comp. Endocrinol. , 73:157-163 (1989) ) ；Haskell-Luevano, C.等人的“在人黑皮質(zhì)素受體MClR和MC4R的原型擬肽激動(dòng)劑(Discovery of prototypepeptidomimetic agonists at the human melanocortin receptors MClR and MC4R)，，(醫(yī)藥化學(xué)雜志(J. Med. Chem. ),40:2133-2139(1997)) ;Holder，J. R.等人的“黑皮質(zhì)素四肽Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2. I.在組氨酸位置上修飾的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(Structure-activity relationships of the melanocortin tetrapeptide Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2. I. Modifications at the His position)”(醫(yī)藥化學(xué)雜志(J. MecLChem. )，45:2801-2810(2002) ) ；Abdel-Malek, Z. A.等人的“基于使用保護(hù)人體黑色素細(xì)胞免受紫外誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞毒性的四肽a -MSH類似物的黑色素瘤預(yù)防策略(Melanomaprevention strategy based on using tetrapeptide a -MSH analogs that protecthuman melanocytes from UV-induced DNA damage and cytotoxicity)，，(美國實(shí)驗(yàn)生物學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)雜志(FASEB J. ) , 20:E888-E896 (2006) ) ；Bednarek, Μ. Α.等人“在人黑皮質(zhì)素受體Ib具有較高的激動(dòng)劑潛能和選擇性的α-促黑激素(aMSH)的環(huán)狀類似物
(Cyclic analogs of a -melanocyte-stimulating hormone ( a MSH)with high agonistpotency and selectivity at human melanocortin receptor lb)，，(美國多月太雜志(Peptides) , 29:1010-1017(2008) ) ；Koikov, L. N.等人的“亞納摩爾 hMC IR 激動(dòng)劑 LK-184[Ph(CH2)3CO-HiS-D-Phe-Arg-Trp-NH2]的類似物。一個(gè)具有人黑皮質(zhì)素受體I的另外的結(jié)合位點(diǎn)(An additional binding site with the human melanocortin receptor I)”(生物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)通訊(Bioorg. Med. Chem. Lett. ) 14:3997-4000(2004))；以及Abdel-Malek, Ζ. Α.等人的“ a -MSH三肽類似物激活黑皮質(zhì)素_1受體并減少人體黑色素細(xì)胞中紫外誘導(dǎo) DNA 損傷(Alpha-MSH tripeptide analogs activate the melanocortin Ireceptor and reduce UV-induced DNA damage in human melanocytes)，，(色素細(xì)胞黑色素瘤研究(Pigment Cell Melanoma Res. ) · 22:635-44(2009))。聲稱對(duì)一種或多種黑皮質(zhì)素受體特異的肽或肽樣化合物披露于美國專利號(hào) 5，576，290,5, 674，839,5, 683，981,5, 714，576,5, 731，408,6, 051，555,6, 054，556、6，284，735,6, 350，430,6, 476，187,6, 534，503,6, 600，015,6, 613，874,6, 693，165、6，699，873、6，887，846、6，951，916、7，008，925、7，049，398、7，084，111,7, 176, 279、7，473，760和7，582，610 ;美國已經(jīng)公開的專利申請公開號(hào)2001/0056179,2002/0143141,2003/006492 I、2003/0105024、2003/02 12002、2004/0023859、2005/0 13090 I、2005/0187164、2005/023971 1、2006/0105951、2006/0111281、2006/0293223、2007/0027091、2007/0105759、2007/0123453、2007/0244054、2008/0039387 和2009/0069242 ;以及國際專利申請?zhí)?WO 98/27113、WO 99/21571、WO 00/05263、WO99/54358、WO 00/35952、WO 00/58361、WO 01/30808、WO 01/52880、WO 01/74844、WO01/85930、WO 01/90140、WO 02/18437、WO 02/26774、WO 03/006604、WO 2004/046166、WO 2005/000338, WO 2005/000339, WO 2005/000877, WO 2005/030797, WO 2005/060985,W02006/048449.W0 2006/048450, WO 2006/048451、WO 2006/048452、WO 2006/097526、WO2007/008684、WO 2007/008704、WO 2007/009894 和 WO 2009/061411。盡管對(duì)黑皮質(zhì)素受體特異性肽具有科學(xué)和藥物方面的濃厚興趣，仍然需要高度選擇性和特異性MCR-I激動(dòng)劑肽用于藥物應(yīng)用中。針對(duì)這個(gè)背景做出本發(fā)明。發(fā)明簡述一方面，本發(fā)明提供了一種式⑴的環(huán)肽
權(quán)利要求
1. 一種式⑴的環(huán)肽
2.如權(quán)利要求I所述的環(huán)肽，其中R17是下式的一個(gè)單一氨基酸殘基
3.如權(quán)利要求2所述的式(II)的環(huán)肽
4.如權(quán)利要求3所述的式(III)的環(huán)肽
5.如權(quán)利要求4所述的式(IV)的環(huán)肽
6.如權(quán)利要求5所述的式(V)的環(huán)肽
7.如權(quán)利要求4所述的式(VI)的環(huán)肽
8.如權(quán)利要求I所述的環(huán)肽，其中R9是-(CH2)X-C(=0)-NH-(CH2)y_，其中x是4并且y是3，其中X是3并且y是2，或者其中X是2并且y是I。
9.如權(quán)利要求I所述的環(huán)肽，其中R9是-(CH2)x-NH-C(=0)_ (CH2)y-，其中x是I并且y是2，其中X是2并且y是3，或者其中X是3并且y是4。
10.如權(quán)利要求I所述的環(huán)肽，其中1與1 4形成一個(gè)具有通用結(jié)構(gòu)的環(huán) 其中ζ是
11.如權(quán)利要求I所述的環(huán)肽，其中R17是式的一個(gè)單一氨基酸殘基
12.—種藥物組合物，包含如權(quán)利要求I所述的一種環(huán)肽或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
13.一種治療在一個(gè)人或非人哺乳動(dòng)物中的一種黑皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病、適應(yīng)癥、病癥或綜合征的方法，包括給予如權(quán)利要求12所述的藥物組合物的步驟。
14.一種治療一個(gè)人或非人哺乳動(dòng)物中響應(yīng)于黑皮質(zhì)素受體功能變化的病癥，包括給予如權(quán)利要求12所述的藥物組合物的步驟。
15.一種式(VII)的環(huán)肽Z—Xaa1—Xaa2—Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Y (VI I) 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Z是H或一個(gè)N末端基團(tuán)； 任選存在Xaa1，如果存在，它是一至三個(gè)L-或D-異構(gòu)體氨基酸殘基； Xaa2和Xaa6是L-或D-異構(gòu)體氨基酸，其中其側(cè)鏈包括一個(gè)環(huán)橋； Xaa3是L-或D-Pro，任選地用羥基、鹵素、磺酰胺、烷基、_0_烷基、芳基、烷基-芳基、烷基-O-芳基、烷基-O-烷基-芳基或者-O-芳基，或者Xaa3是一個(gè)具有一個(gè)側(cè)鏈的氨基酸的L-或D-異構(gòu)體，所述側(cè)鏈包括至少一個(gè)伯胺、叔胺、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、醚、硫化物或羧基； Xaa4是一個(gè)具有一個(gè)側(cè)鏈的L-或D-異構(gòu)體氨基酸，所述側(cè)鏈包括苯基、萘基或吡啶基，任選地其中環(huán)用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C10)烷基鹵、(C1-C10)烷基、(C1-Cltl)烷氧基、(C1-Cltl)烷基硫、芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、單取代的氨基、雙取代的氨基、羥基、羧基和烷氧基-羰基； Xaa5是L-或D-Pro或者Xaa5是一個(gè)具有一個(gè)側(cè)鏈的L-或D-異構(gòu)體氨基酸，所述側(cè)鏈包括至少一個(gè)伯胺、叔胺、胍、尿素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基或者醚； 任選存在Xaa7，如果存在，它是一至三個(gè)L-或D-異構(gòu)體氨基酸殘基；以及 Y是一個(gè)C末端基團(tuán)。
16.如權(quán)利要求15所述的環(huán)肽，其中Xaa4是D-Phe，任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C10)烷基良(C1-C10)烷基、(C1-Cltl)烷氧基、(C1-Cltl)烷基硫、芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、單取代的氨基、雙取代的氨基、羥基、羧基和烷氧基-羰基。
17.如權(quán)利要求15所述的環(huán)肽,其中Xaa2和Xaa6中的一個(gè)是Asp、hGlu或Glu的一個(gè)L-或D-異構(gòu)體，并且Xaa2和Xaa6中的另一個(gè)是Lys、Orn、Dab或Dap的一個(gè)L-或D-異構(gòu)體。
18.如權(quán)利要求15所述的環(huán)肽,其中Xaa2和Xaa6中的每一個(gè)是Cys、D-Cys>Pen或者D-Pen0
19.如權(quán)利要求15所述的環(huán)肽，其中Xaa1是一個(gè)具有一個(gè)側(cè)鏈的氨基酸，所述側(cè)鏈包含一個(gè)直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或者雜芳基。
20.如權(quán)利要求15所述的環(huán)肽，其中Xaa7是一個(gè)具有一個(gè)包含至少一個(gè)芳基或雜芳基的側(cè)鏈的氨基酸，任選地用一個(gè)或多個(gè)環(huán)取代基取代，當(dāng)一個(gè)或多個(gè)取代基存在時(shí)，是相同或不同的并且獨(dú)立地是羥基、鹵素、磺酰胺、烷基、-O-烷基、芳基或者-O-芳基。
21.如權(quán)利要求15所述的環(huán)肽，其中該N末端基團(tuán)是一個(gè)C1至C17?；鶊F(tuán)，其中該C1至C17包含一個(gè)直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基或者烷基芳基，一個(gè)直鏈或支鏈C1至C17烷基、芳基、雜芳基、烯烴、烯基或者芳烷基鏈，或者一個(gè)N-酰化直鏈或支鏈C1至C17烷基、芳基、雜芳基、烯烴、鏈烯基或者芳烷基鏈。
22.如權(quán)利要求15所述的環(huán)肽，其中Y是羥基，酰胺，或者一個(gè)用一至兩個(gè)直鏈或支鏈C1至C17烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基、烯烴、鏈烯基或者芳烷基鏈取代的酰胺。
23.如權(quán)利要求15所述的環(huán)肽，其中 Xaa4是D-Phe，任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C10)烷基鹵、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫、芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、單取代的氨基、雙取代的氨基、羥基、羧基和烷氧基-羰基。
Xaa5是一個(gè)Arg、Lys> Orn> Dab或者Dap的L-或D-異構(gòu)體；以及 Xaa7是一個(gè)Trp、Nal I或者Nal 2的L-或D-異構(gòu)體。
24.如權(quán)利要求23所述的環(huán)肽，其中Xaa3是His的L-或D-異構(gòu)體。
25.如權(quán)利要求23所述的環(huán)肽，其中Z是一個(gè)C1至C7的?；鶊F(tuán)并且Xaa1是Nle的L-或D-異構(gòu)體。
全文摘要
具有下式的黑皮質(zhì)素受體特異性環(huán)肽其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如說明書中所定義，包含上式(I)所述肽或其鹽的組合物和配制品，及預(yù)防、減輕或治療黑皮質(zhì)素-1受體介導(dǎo)或反應(yīng)的疾病、適應(yīng)癥、病癥和綜合征的方法。
文檔編號(hào)C07K7/50GK102725305SQ201080060434
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日
發(fā)明者施亦群, 楊煒 申請人:帕拉丁科技公司