專利名稱：2-甲氧基-5-溴苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涉及有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種醫(yī)藥中間體2-甲氧基-5-溴苯胺的制備方法。
背景技術(shù)：
2-甲氧基-5-溴苯胺作為一種重要的醫(yī)藥中間體用途非常廣泛，如可以合成1) 具有抗月中瘤的康普瑞丁磷酸二鈉。{Francisco Lara-Ochoa, Georgina Espinosa-Perez. A new synthesis of combretastatins A~4 and AVE-8062A[J], Tetrahedron Letters 2007，48(39): 7洲7_7似們；2)聯(lián)苯胼酯，它是很廣的除草劑、聚合物和天然產(chǎn)品，被美國環(huán)境保護局指定為“減少風(fēng)險”的農(nóng)藥。(Joshiaki Kitamura, Ai Sakurai, Hironao Sajiki, et al. Heterogeneous Pd/C~catalyzed 1 igand-free Suzuki-Miyaura coupling reaction using aryl boron ic esters [J]. Tetrahedron 2007， 63 (43): 10596-10602) ；3)取代吡咯并嘧啶衍生物，它可以用來治療與蛋白酶失調(diào)相關(guān)等疾病，如癌^￡。QCaruso Michele, Beria Italo, Brasca Maria Gabriella, et al. Substituted pyrrolo-pyrimidine derivatives，procrss for their preparation and their use as kinase inhibitors[P]. WO: 2009040399，湖你-似-似);4)喹惡啉衍生物，它可以用來治療疾病，特別是通過活性Janus酪氨酸激酶介導(dǎo)來治療疾病。(X^i^mclwi· Mai^ Furet Pascal, Vangrevelinghe Eric, et al. Quinoxaline derivatives as inhibitors of the tyrosine kinase activity of janus kinases[P], WO: 2008148867，2008-12-11)。 由此可見，2-甲氧基-5-溴苯胺的應(yīng)用非常廣泛，但是目前相關(guān)合成方法的報道較少，且都不太適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，開發(fā)一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條合成2-甲氧基-5-溴苯胺的方法及工藝，以滿足工業(yè)生
產(chǎn)需要。本發(fā)明方法以鄰氟硝基苯為原料，經(jīng)過溴代、醚化、還原反應(yīng)三步精加工合成而得到醫(yī)藥中間體2-甲氧基-5-溴苯胺。本方法包含如下反應(yīng)方程式
權(quán)利要求
1.2-甲氧基-5-溴苯胺的制備方法，其特征在于按照下述步驟進行(1)溴代反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入鄰氟硝基苯、溶劑；其中所用的溶劑與鄰氟硝基苯的質(zhì)量比值范圍為0. 0 10. 0:1，攪拌下分批加入NBS，其中NBS與鄰氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1.0 2.0:1 ；加入NBS時，控制溫度范圍0-40 °C ；反應(yīng)結(jié)束后倒入H2O中，分出有機層，水層用C2H4Cl2萃取，合并有機層；水洗有機層，無水Na2SO4干燥，抽濾；旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑，得淡黃色液體2-氟5-溴硝基苯；其中所述的溶劑為H3P04、C2H4Cl2或CH3COOH ；(2)醚化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入溶劑CH30H、制備的底物2-氟5-溴硝基苯和醚化試劑，加熱至20 70 ！反應(yīng)，其中所述的醚化試劑為CH3ONa或CH3OK,醚化試劑與底物的物質(zhì)的量的比值范圍為1. 0 5. 0:1，其中底物與溶劑的質(zhì)量的比值為1. 0:1. 0 4. 0，反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入水中，攪拌，靜置，抽濾；用CH3COOCH2CH3重結(jié)晶得到淡黃色固體2-甲氧基-5-溴硝基苯；(3)還原反應(yīng)向容器中加入底物2-甲氧基-5-溴硝基苯、Na2S、H20，在0 100°〇攪拌反應(yīng)；其中Na2S與底物2-甲氧基-5-溴硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1. 0 5. 0:1， H2O與底物的質(zhì)量的比值為1.0 6. 0:1，Na2S分批加入，加完后保溫至反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后倒入水中，分出有機層，水層用C2H4Cl2萃取，減壓蒸餾，用CH3COOCH2CH3重結(jié)晶得到棕黃色固體2-甲氧基-5-溴苯胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基-5-溴苯胺的制備方法，其特征在于其中步驟(1) 中所述的溶劑為CH3COOH,其中CH3COOH與鄰氟硝基苯的質(zhì)量范圍為2. 0 4. 0:1 ；其中NBS 與鄰氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1.0 1. 1:1 ；加入NBS時，控制溫度優(yōu)選溫度范圍 0-20 °C，最佳溫度范圍0-10 °C反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基-5-溴苯胺的制備方法，其特征在于其中步驟(2) 中優(yōu)選溫度范圍為20 50 °C，最佳溫度范圍為30 40 ！反應(yīng)，其中所述的醚化試劑為 CH3ONa, CH3ONa與底物的物質(zhì)的量的比值范圍為2.0 4.0:1 ；其中底物與溶劑的質(zhì)量的最佳比值范圍為1. 0:2. 0 3. 0，H2O與底物的質(zhì)量的比值為3. 0 5. 0:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基-5-溴苯胺的制備方法，其特征在于其中步驟(3) 中優(yōu)選溫度范圍為50 100 °C，最佳溫度范圍為60 90 °C下攪拌反應(yīng)；其中Na2S與底物2-甲氧基-5-溴硝基苯的物質(zhì)的量的最佳比值范圍為3. 0 5. 0:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及涉及有機合成領(lǐng)域，尤其涉及2-甲氧基-5-溴苯胺的制備方法，以鄰氟硝基苯為原料，經(jīng)過溴代、醚化、還原反應(yīng)三步精加工合成而得到醫(yī)藥中間體2-甲氧基-5-溴苯胺。2-甲氧基-5-溴苯胺是一種重要的精細化工中間體，在醫(yī)藥行業(yè)具有廣泛的用途,目前相關(guān)合成方法的報道較少，且都不太適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明涉及一種2-甲氧基-5-溴苯胺的制備方法。該方法以鄰氟硝基苯為原料，經(jīng)過溴代、醚化、還原反應(yīng)三步精加工合成而得到醫(yī)藥中間體2-甲氧基-5-溴苯胺，過程總收率達67.7%。本發(fā)明的方法原料廉價，反應(yīng)條件溫和，開辟了一條合成2-甲氧基-5-溴苯胺的工藝。
文檔編號C07C213/02GK102276482SQ201110089718
公開日2011年12月14日 申請日期2011年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月11日
發(fā)明者丁明杰, 卿鵬程, 牛紀勝, 董燕敏, 陳興權(quán) 申請人:常州大學(xué)