專(zhuān)利名稱(chēng)：一種合成利伐沙班中間體4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成，更具體地涉及ー種合成抗凝血藥物利伐沙班中間體，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉_3_酮的新方法。
背景技術(shù)：
利伐沙班(Rivaroxaban),化學(xué)名稱(chēng)為5_ 氯 _N-({(5S)-2_ 氧代 _3-[4-(3_ 氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-惡唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式(I)如下
權(quán)利要求
1.一種合成利伐沙班中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法，包括以下步驟 (1)化合物I和化合物2在鋰化物的存在下于惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到化合物3； (2)化合物3在鹽酸或者氯化氫作用下于反應(yīng)溶劑中進(jìn)行脫酯基反應(yīng)，得到化合物4，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉_3_酮； 其反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成利伐沙班中間體4-{4- [ (5S) -5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法，其特征在于步驟(I)所述的鋰化物選自甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰和叔丁醇鋰中的一種，優(yōu)選為叔丁醇鋰。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成利伐沙班中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法，其特征在于步驟(I)所述的惰性溶齊U選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)和甲苯中的一種或幾種，優(yōu)選為四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的合成利伐沙班中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法，其特征在于步驟(I)的反應(yīng)溫度為(T30°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成利伐沙班中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法，其特征在于步驟(2)所述的惰性溶劑選自醇類(lèi)、酮類(lèi)、醚類(lèi)、鹵代烷烴和水中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成利伐沙班中間體4-{4-[ (5S) -5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法，其特征在于所述醚類(lèi)為四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚；所述醇類(lèi)為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇；所述酮類(lèi)為丙酮、環(huán)己酮或丁酮；所述鹵代烷烴為二氯甲烷或氯仿。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或5所述的合成利伐沙班中間體4-{4- [ (5S) -5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法，其特征在于步驟(2)的反應(yīng)溫度為(TlOO°C，優(yōu)選為 20 30°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成利伐沙班中間體4-{4- [ (5S) -5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法，其特征在于所述化合物3，其結(jié)構(gòu)式為
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種合成利伐沙班中間體，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮的新方法，包括如下步驟:化合物1和化合物2在鋰化物的存在下于惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到化合物3，然后經(jīng)鹽酸或者氯化氫作用下進(jìn)行脫酯基反應(yīng)，得到化合物4，即4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮。本發(fā)明提供的新方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、便于純化、生產(chǎn)成本低廉，對(duì)環(huán)境友好且適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D413/10GK102827154SQ20111015882
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2011年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月14日
發(fā)明者資春鵬, 黃魯寧, 張席妮 申請(qǐng)人:上海科勝藥物研發(fā)有限公司