一種利伐沙班及其中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種利伐沙班及其中間體的合成方法，由式（04）化合物環(huán)合得到式（I）所示利伐沙班中間體，再由利伐沙班中間體和式（II）化合物環(huán)氧開環(huán)并碳酸酯化直接制備利伐沙班，優(yōu)選式（04）化合物由（S）-環(huán)氧氯丙烷為起始原料，開環(huán)反應后，與式（02）化合物發(fā)生?；磻玫剑?。上述合成方法所用的原料及試劑均廉價易得，且無毒對環(huán)境友好，各合成步驟均可在溫和的條件下進行，反應時間較短，尤其式（04）化合物催化環(huán)合制備式（I）化合物反應時間縮短至5-8h，而且大大降低了生產(chǎn)成本，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種利伐沙班及其中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學合成領(lǐng)域，涉及一種利伐沙班及其中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班，(Rivaroxaban,商品名Xarelto),是拜耳公司開發(fā)的口服抗血栓藥物，已于2008年9月15日和10月I日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準。美國市場由強生公司負責開發(fā)，并于2011年在美國上市，在中國2009年6月18日利伐沙班正式上市銷售，商品名為拜瑞妥。
[0003]利伐沙班是全球第一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。通過直接抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。臨床上用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的抗凝藥物，以預防靜脈血栓形成(VTE)。利伐沙班片是唯一的一種療效始終優(yōu)于依諾肝素的新型口服抗凝藥，日服一次，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者應連續(xù)服用12天，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者應連續(xù)服用35天。此藥物還有預防房顫患者中風的預防和其它臨床疾病的潛力。利伐沙班已在全球100多個國家獲得批準，并由拜耳公司在超過75個國家成功上市。
[0004]名稱:利伐沙班
[0005]英文名:Rivaroxaban
[0006]化學名:5_氯-N- (((5S)-2_氧代-3- (4_ (3_氧代嗎啉_4_基)苯基)_1，3_噁唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
[0007]化學結(jié)構(gòu):
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述利伐沙班中間體的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，由式(04)化合物環(huán)合得到:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所還的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，由式(04)化合物環(huán)合制備式(I)化合物是在有機溶劑、催化劑及縛酸劑存在條件下進行的，反應溫度為20-900C ;所述有機溶劑為含有2-20個碳原子的醚、酮、腈、酯和5-16個碳原子的烷烴中的一種或多種的混合物；所述催化劑為碘化鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述催化劑為碘化鉀、碘化鈉、四丁基碘化銨、芐基三乙基碘化胺中的一種或多種；所述縛酸劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，式(04)化合物由式(02)化合物和式(03)化合物發(fā)生?；磻玫?
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，由式(02)化合物和式(03)化合物發(fā)生?；磻苽涫?04)化合物的步驟為:將式(03)化合物溶于反應溶劑后，滴加至式(02)化合物的水溶液中，在縛酸劑存在下發(fā)生酰化反應得到式(04)化合物，反應溫度為0-50°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，式(02)化合物由式(01)化合物發(fā)生開環(huán)反應制得:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，式(01)化合物在氨水和苯甲醛存在下發(fā)生開環(huán)反應，直接用鹽酸水解席夫堿中間體得到式(02)化合物。
8.一種利伐沙班的合成方法，其特征在于，采用權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的利伐沙班中間體的合成方法制備式(I)化合物，式(I)化合物和式(II)化合物在催化劑及反應溶劑存在下環(huán)氧開環(huán)并碳酸酯化直接制備利伐沙班，利伐沙班結(jié)構(gòu)式如式(III)所示:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，由式(I)化合物和式(II)化合物制備利伐沙班所使用的催化劑為三氯化釔，所使用的反應溶劑為芳烴類溶劑和鹵代烷烴類溶劑中的一種或多種的混合物，反應溫度為10-100°c。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，由式(I)化合物和式(II)化合物制備利伐沙班所使用的催化劑為無水三氯化釔，所使用的反應溶劑為無水溶劑。
【文檔編號】C07D409/12GK103819468SQ201310651751
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2013年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月5日
【發(fā)明者】徐少軍, 張毅, 肖金華, 陳劍平 申請人:浙江天宇藥業(yè)股份有限公司