專利名稱：3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2,1,0]己烷的實(shí)用合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷的實(shí)用合成方法。
背景技術(shù)：
3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷是有機(jī)合成中一個(gè)比較重要的中間體， 它通過催化氫化能得到3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷.3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷的衍生物是很好的DP IV抑制劑，而DP IV抑制劑是很好的癌癥和代謝疾病的治療藥物 (W02007054577). 近年來，通過把3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷和一些特定的結(jié)構(gòu)相連從而尋求一些活性好的篩選藥物，是藥物化學(xué)界的熱點(diǎn)之一，這樣的研究文獻(xiàn)專利也層出不窮 (J. M. C.，2005, 48，5009; W0200433451 ;W0201045212;US200947252 等。目前，3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷的合成，主要是通過氯乙酸甲酯與丙烯酸甲酯通過縮合生成順式的環(huán)丙二酸二甲酯，然后經(jīng)水解，分子內(nèi)縮合，還原等反應(yīng)合成(Tetrahedron，1994，50，10431; Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2005，15，2093)?，F(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)
1、氯乙酸甲酯與丙烯酸甲酯縮合，順式的環(huán)丙二酸二甲酯的收率只有39%或更低，致使總收率偏低；2、中間需要高溫(180°C以上)，致使操作不便，也不符合節(jié)能要求。3、 后處理麻煩，中間多步需要柱層析，不適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)。4、中間所用試劑昂貴，成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明開發(fā)一種3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷的合成方法，避免既有路線成本高，收率低，操作復(fù)雜，后處理麻煩，不適合大規(guī)模生產(chǎn)等缺點(diǎn)。技術(shù)方案
本發(fā)明中3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷的合成工藝是以衣康酸二甲酯為原料經(jīng)與芐胺縮合得到酯，還原得到醇，和甲烷磺酸酰氯生成甲烷磺酸酰酯，然后與六甲基二硅烷胺基鋰反應(yīng)得到相應(yīng)的3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷-2-酮，最后經(jīng)氫化鋰鋁還原的到3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷。具體方案如下
3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1,0]己烷的實(shí)用合成方法，其特征在于如下步驟實(shí)現(xiàn) 第一步為衣康酸二甲酯1摩爾份數(shù)與1摩爾份數(shù)芐胺反應(yīng)，獲得N-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯，反應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為攪拌過夜；
第二步反應(yīng)為N-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯1摩爾份數(shù)與還原劑2摩爾份數(shù)反應(yīng)，得到N-芐基-4-羥甲基吡咯烷-2-酮，反應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)；
第三步反應(yīng)為N-芐基-4-羥甲基吡咯烷-2-酮1摩爾數(shù)與甲磺酰試劑1. 5摩爾數(shù)、縛酸劑3摩爾數(shù)，得到N-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯，反應(yīng)溫度為0°C，反應(yīng)時(shí)間為半小時(shí)；
第四步N-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯1摩爾份數(shù)與LiHMDS 1. 1摩爾份
3制備方法的介紹
上述工藝中，第一步為縮合，反應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為攪拌過夜.第二步反應(yīng)為酯的還原，還原劑為硼氫化鈉，反應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí).第三步反應(yīng)為醇的甲磺?；?，甲磺酰試劑為甲烷磺酰氯，縛酸劑為三乙胺，反應(yīng)溫度為0V’反應(yīng)時(shí)間為半小時(shí).第四步反應(yīng)為分子內(nèi)取代關(guān)環(huán)，所用試劑為LiHMDS，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為_15°C ^-20°C，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘.最后一步反應(yīng)為內(nèi)酰胺的還原，所用還原劑為氫化鋰鋁，溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為加熱回流，反應(yīng)時(shí)間為過夜。有益效果
本發(fā)明解決了現(xiàn)有文獻(xiàn)工藝中收率低，操作復(fù)雜，后處理困難，不易放大等缺點(diǎn)，提供了一種以衣康酸二甲酯為原料，合成路線簡潔，工藝選擇合理，原料成本低，原料簡單易得，操作和后處理方便，總收率高，易于放大，可進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)的3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷的合成方法。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。實(shí)施例權(quán)利要求
1.3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷的實(shí)用合成方法，其特征在于如下步驟實(shí)現(xiàn)第一步為衣康酸二甲酯1摩爾份數(shù)與1摩爾份數(shù)芐胺反應(yīng)，獲得N-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯，反應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為攪拌過夜；第二步反應(yīng)為N-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯1摩爾份數(shù)與還原劑2摩爾份數(shù)反應(yīng)，得到N-芐基-4-羥甲基吡咯烷-2-酮，反應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)；第三步反應(yīng)為N-芐基-4-羥甲基吡咯烷-2-酮1摩爾數(shù)與甲磺酰試劑1. 5摩爾數(shù)、縛酸劑3摩爾數(shù)，得到N-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯，反應(yīng)溫度為0°C，反應(yīng)時(shí)間為半小時(shí)；第四步N-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲醇甲磺酸酯1摩爾份數(shù)與LiHMDS 1. 1摩爾份數(shù)反應(yīng)，得到3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷-2-酮，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-15°C -20°C，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘；第五步反應(yīng)為3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷-2-酮1摩爾份數(shù)與還原劑3摩爾份數(shù)反應(yīng)，得到產(chǎn)物；溶劑為四氫呋喃，加熱回流，反應(yīng)時(shí)間為過夜。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2，1，0]己烷的實(shí)用合成方法，其特征在于第二步中所述的還原劑為硼氫化鈉；第三步中所述的甲磺酰試劑為甲烷磺酰氯，縛酸劑為三乙胺；第五步反應(yīng)所用還原劑為氫化鋰鋁。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2,1,0]己烷的實(shí)用合成方法。本發(fā)明中3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2,1,0]己烷的合成工藝是以衣康酸二甲酯為原料經(jīng)與芐胺縮合得到酯,還原得到醇,和甲烷磺酸酰氯生成甲烷磺酸酰酯,然后與六甲基二硅烷胺基鋰反應(yīng)得到相應(yīng)的3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2,1,0]己烷-2-酮,最后經(jīng)氫化鋰鋁還原的到3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2,1,0]己烷。本發(fā)明解決了現(xiàn)有文獻(xiàn)工藝中收率低,操作復(fù)雜,后處理困難,不易放大等缺點(diǎn),提供了一種以衣康酸二甲酯為原料,合成路線簡潔,工藝選擇合理,原料成本低,原料簡單易得,操作和后處理方便,總收率高,易于放大,可進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)的3-芐基-3-氮雜二環(huán)[2,1,0]己烷的合成方法。
文檔編號(hào)C07D209/52GK102432525SQ20111031976
公開日2012年5月2日 申請日期2011年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月20日
發(fā)明者左兵, 徐衛(wèi)良, 徐煒政 申請人:蘇州康潤醫(yī)藥有限公司