專利名稱：一種苯并噻唑類化合物、其中間體、制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種苯并噻唑類化合物、其中間體、制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病(AD)是癡呆最常見的原因，其特點是逐步償失認知功能和逐步增加行為障礙。這種漸進的，不可逆轉(zhuǎn)的大腦功能紊亂影響了千百萬人的生命，并在世界范圍內(nèi)造成一場毀滅性的健康負擔(dān)。在過去二十年來，在破譯的發(fā)病機制及開發(fā)新的治療方法已取得重大進展。AD的病理特征包括β淀粉樣蛋白的神經(jīng)斑塊和超磷酸化tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)。最近發(fā)展治療AD藥物的方向是控制淀粉蛋白的產(chǎn)生，聚集，和在大腦中的沉積，以及加速淀粉樣蛋白從大腦中的代謝。非侵入性檢測淀粉樣蛋白在大腦中的沉積已經(jīng)被用來開發(fā)抗淀粉樣蛋白的治療方案。直接在AD患者體內(nèi)對淀粉樣蛋白顯像對AD的早期診斷及治療方案的制定和評估有用。為此，適用于在體內(nèi)給人類大腦淀粉樣蛋白沉積顯像的化合物，已經(jīng)進行了大規(guī)模的研發(fā).在這些化合物中有針對Aβ的單克隆抗體，但這些都不被大腦吸收。含Αβ多肽-腐胺-釓的共合物注入Αβ淀粉樣蛋白過度表達的轉(zhuǎn)基因小鼠身上，已經(jīng)在MRI上觀察到鼠腦中淀粉樣蛋白。淀粉樣蛋白沉積，也可以用易于進入大腦的小分子，以非侵入性方式進行成影和定量分析。小分子給淀粉樣蛋白成像是迄今最成功的方法。最有希望給淀粉樣蛋白成像的一些化合物都是剛果紅，硫黃素，二苯乙烯和FDDNP的衍生物。剛果紅和硫黃素的衍生物已經(jīng)用在AD病人腦組織切片和轉(zhuǎn)基因小鼠腦組織切片的染色上。目前正在進行人體臨床試驗做F18的兩個化合物是Eli Lilly公司的Florbetapir和GE公司的Flutemetamol.這兩個成像劑都沒有碳-11標記做的PIB所顯示的動力學(xué)范圍.該發(fā)明所期望解決的問題就是開發(fā)動力學(xué)范圍超過PIB的氟-18標顯影劑.對AD癥的有效管理方法就是，診斷，監(jiān)測，治療和預(yù)防這種疾病.一個本發(fā)明的目的就是要提供具有對淀粉樣蛋白高度選擇性，低背景噪音，同時更好的進入大腦，提高標記效率，高特異性標記淀粉樣的顯像劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的苯并噻唑類化合物、其中間體及其制備方法。本發(fā)明的苯并噻唑類化合物為正電子斷層掃描劑，可用于對老年凝呆癥的提前診斷，及對藥物療效的跟蹤。因此本發(fā)明涉及一種如式I所示的苯并噻唑類化合物，
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的苯并噻唑類化合物；其中，R1是H、C1 C6烷基、C6 C12芳基、或鹵素取代的C1 C7烷基；或者R1和Y聯(lián)結(jié)形成C2-C3的碳鏈或者硫代的C1 C3的碳鏈；R2是H、C1 C6烷基、鹵素取代的C1 C6烷基、C1 C3烷氧基取代的C1 C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、氟取代的C1 C6烷基、-(CH2CH2O)nH、- (CH2CH2O)nCH3 或 C6 C12 芳基；X 和 Y 獨立的是 CH 或 N ;Z，為 F 或 F18, η 為 1-7。
2.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑類化合物，其特征在于=R1中，所述的鹵素為F。
3.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑類化合物，其特征在于=R1中，所述的C1-C6烷基為甲基或乙基等。
4.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑類化合物，其特征在于=R1中，所述的鹵素取代的C1 C7烷基，為氟取代的C1-C6烷基，其中的C1-C6烷基為甲基或乙基等。
5.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑類化合物，其特征在于R2中，所述的C1-C6烷基為甲基或乙基等。
6.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑類化合物，其特征在于當R2是羥基取代的C1-C6烷基時，所述的羥基取代的C1-C6烷基為單羥基取代的C1-C6烷基，或者兩個羥基取代的異丙基。
7.如權(quán)利要求1 6所述的苯并噻唑類化合物，其特征在于所述的化合物I中 R1 為 H，Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH3 ；或者，R1 為 H，Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH2CH2OH ；或者，R1 為 H，Y 為 CH，X 為 N，R2 為(CH2CH2O)nH, η 為 2 或 3 ；或者，R1 為 H，Y 為 CH，X 為 N, R2 為 CH2F ；或者，R1 為 H，Y 為 CH，X 為 N, R2 為 CH2CH2F ；或者，R1 為 H，Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH2CH2CH2OH ；或者，R1 為 H，Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH(CH2OH)2 ；或者，R1 為 H，Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH2CH2OCH3 ；或者，R1 為 H，Y 為 CH，X 為 N，R2 為(CH2CH2O)nCH3, η 為 2 或 3 ；或者，R1 為 CH3, Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH3 ；或者，R1 為 CH3, Y 為 CH, X 為 N，R2 為 CH2CH2OH ；或者，R1 為 CH3, Y 為 CH，X 為 N，R2 為(CH2CH2O)nH, η 為 2 或 3 ；或者，R1 為 CH3, Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH2F ；或者，R1 為 CH3, Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH2CH2F ；或者，R1 為 CH3, Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH2CH2CH2OH ；或者，R1 為 CH3, Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH(CH2OH)2 ；或者，R1 為 CH3, Y 為 CH，X 為 N，R2 為 CH2CH2OCH3 ；或者，R1 為 CH3, Y 為 CH，X 為 N，R2 為(CH2CH2O)nCH3, η 為 2 或 3。
8.如權(quán)利要求1 7任一項所述的化合物I的制備方法，其包含下列步驟將化合物 II進行脫去氨基的叔丁氧羰基保護基的反應(yīng)，即可；
9.制備權(quán)利要求1 7任一項所述的化合物I的以下任一中間體化合物
10.如權(quán)利要求1 7任一項所述的化合物I作為正電子斷層掃描劑的應(yīng)用，化合物I 中，Z，為 F18。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式I所示的苯并噻唑類化合物，其中，R1是H、C1～C6烷基、C6～C12芳基、或鹵素取代的C1～C7烷基；或者R1和Y聯(lián)結(jié)形成C2-C3的碳鏈或者硫代的C1～C3的碳鏈；R2是H、C1～C6烷基、鹵素取代的C1～C6烷基、C1～C3烷氧基取代的C1～C6烷基、羥基取代的C1-C6烷基、氟取代的C1～C6烷基、-(CH2CH2O)nH、-(CH2CH2O)nCH3或C6～C12芳基；X和Y獨立的是CH或N；Z’為F或F18，n為1-7。本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法、中間體和應(yīng)用。本發(fā)明的苯并噻唑類化合物為正電子斷層掃描劑，可用于對老年凝呆癥的提前診斷，及對藥物療效的跟蹤。
文檔編號C07D277/68GK102532119SQ201110407438
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月8日
發(fā)明者蔡勇全, 蔡玲玲 申請人:上海如絮生物科技有限公司