專利名稱：二碳酸二叔丁酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基酸保護劑制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種二碳酸二叔丁酯的制備方法。
背景技術(shù)：
二碳酸二叔丁酯(以下簡稱DiBoc)是一種重要的氨基酸保護劑，在多肽合成中起著重要作用。DiBoc具有價格低，反應(yīng)活性好，后處理簡單等優(yōu)點，反應(yīng)副產(chǎn)物為二氧化碳與叔丁醇，不會造成新的污染。因此，在氨基酸、蛋白質(zhì)、多肽合成中被廣泛應(yīng)用。文獻指導(dǎo)的DiBoc工業(yè)化制備主要采用醇鈉法。其反應(yīng)式如下日本專利JP平4-356445公開了一種DiBoc的合成方法，采用酸丁醇鈉為原料，正己烷為溶劑，引入0)2后，加入1，4_ 二偶氮環(huán)辛烷(DABCO)為催化劑，引入光氣反應(yīng)，再經(jīng)酸洗，堿洗脫溶劑得到產(chǎn)品。該方法使用價格昂貴的DABCO為催化劑，又用危險性大的光氣為原料，工業(yè)化前途不理想，并且收率僅72%左右。中國專利200610117788公開了另一種合成DiBoc的方法，采用叔丁醇鈉為原料，以甲苯或庚烷為溶劑，引入(X)2后，補加叔丁醇或THF降低料液粘度，加入有機堿催化劑和冠醚界面催化劑后，以液體雙光氣溶于甲苯中滴入反應(yīng)。反應(yīng)后經(jīng)酸洗，堿洗水洗有機相后，脫溶得到DiBoc產(chǎn)品。該方法雖然指導(dǎo)收率達到76-89%，但使用昂貴的冠醚催化劑，并且加入的水溶性溶劑叔丁醇和THF需大量水洗才能從有機相中洗凈。工藝操作復(fù)雜，廢水量大，工業(yè)化生產(chǎn)有較大困難。

發(fā)明內(nèi)容
從經(jīng)濟性、環(huán)保性的考慮，如何克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點，尋找一種更好的DiBoc生產(chǎn)制備方法，是本發(fā)明的目的。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案二碳酸二叔丁酯的制備方法，由如下步驟構(gòu)成將叔丁醇鈉與正己烷投入反應(yīng)釜中，在N2氣保護下升溫至溶解完全，然后攪拌冷卻至O 50°C，向反應(yīng)釜中通入二氧化碳至飽和后，向反應(yīng)液中加入三元催化劑，控制反應(yīng)釜內(nèi)的溫度在-12°C 20°C范圍內(nèi)，每隔0. 5小時，分10批次向反應(yīng)釜內(nèi)投入固體光氣，投入結(jié)束后再反應(yīng)3小時，反應(yīng)完成后加水洗滌，常壓蒸去正己烷溶劑，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°c以下進行結(jié)晶，結(jié)晶充分后，離心分離母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇鈉與正己烷的重量比為1 5 10 ；所述的固體光氣與叔丁醇鈉的重量比為0.3 0.8 1.0；所述的加入水量與叔丁醇鈉的重量比為1.8 3. O 1.0。所述的三元催化劑為固體酸、有機堿、和界面催化劑是混合物；所述的固體酸催化劑的加入量與叔丁醇鈉重量比為0.001 0.01 1.0；所述的有機堿的加入量與叔丁醇鈉重量比為0.001 0.01 1.0；所述的界面催化劑加入量與叔丁醇的重量比為0.001 0.01 1.0。
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所述的固體酸催化劑為將一種或幾種路易斯酸溶解于C2-C4醇中后，再向其內(nèi)加入催化劑載體。所述的有機堿選用卩比啶、二乙烯三胺、三乙烯四胺、多乙酚多胺、DMF、NNNN-四甲基乙二胺、NNNN-四乙基乙二胺、三乙胺、三丁胺中的至少一種。所述的界面催化劑選用四乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、十四烷基
三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、雙辛基二甲基氯化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基溴化銨中的至少一種。所述的路易斯酸選用無水三氯化鋁、四氯化鈦或者三氟化硼乙醚二絡(luò)合物中的一種。所述的C2-C4醇選用乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇，叔丁醇中的一種。所述的催化劑載體選用硅膠、活性碳、沸石或活性白土中的一種。所述的有機堿優(yōu)選用二乙烯三胺、NNNN-四甲基乙二胺中的至少一種。所述的界面催化劑優(yōu)選四丁基溴化銨，十四烷基三甲基氯化銨中的至少一種。上述技術(shù)方案中，由于本發(fā)明采用的由固體酸、有機堿、界面催劑混合組成的三元催化劑，使得二碳酸二叔丁酯的收率達到80 90%，同時，洗滌水用量少，操作方便，從而能更經(jīng)濟、更環(huán)保、更方便地進行DiBoc的工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明有益效果為使用了一種三元催化劑制備二碳酸二叔丁酯，避免使用價格昂貴的DABCO的催化劑，本技術(shù)方案采用的三元催化體系價廉、易得，催化反應(yīng)收率高，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物雜質(zhì)少易純化分離，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，且產(chǎn)生廢水量少，生產(chǎn)成本低，易工業(yè)
化生產(chǎn)。
具體實施方案下面通過具體實施例，對本發(fā)明做詳細的描述。實施例1二碳酸二叔丁酯的制備方法，由如下步驟構(gòu)成將叔丁醇鈉與正己烷投入反應(yīng)釜中，在N2氣保護下升溫至溶解完全，然后攪拌冷卻至5°C，向反應(yīng)釜中通入二氧化碳至飽和后，向反應(yīng)液中加入三元催化劑，控制反應(yīng)釜內(nèi)的溫度在_12°C范圍內(nèi)，每隔0. 5小時，分10批次向反應(yīng)釜內(nèi)投入固體光氣，投入結(jié)束后再反應(yīng)3小時，反應(yīng)完成后加水洗滌，常壓蒸去正己烷溶劑，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下進行結(jié)晶，結(jié)晶充分后，離心分離母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇鈉與正己烷的重量比為1 6.8;所述的固體光氣與叔丁醇鈉的重量比為0.5 1.0；所述的加入水量與叔丁醇鈉的重量比為2.2 1.0；所述的三元催化劑為固體酸、有機堿、和界面催化劑是混合物；其中固體酸催化劑為將無水三氯化鋁溶解于乙醇中后，再向其內(nèi)加入活性炭作為載體；所述的固體酸催化劑的加入量與叔丁醇鈉重量比為0.003 1.0；其中有機堿為二乙烯三胺，其加入量與叔丁醇鈉重量比為0. 003 1.0；其中界面催化劑為四丁基溴化銨，其加入量與叔丁醇的重量比為0. 003 1. 0。上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯產(chǎn)品^5kg，含量99. 5%，收率85.0%。
實施例2二碳酸二叔丁酯的制備方法，由如下步驟構(gòu)成將叔丁醇鈉與正己烷投入反應(yīng)釜中，在N2氣保護下升溫至溶解完全，然后攪拌冷卻至10°c，向反應(yīng)釜中通入二氧化碳至飽和后，向反應(yīng)液中加入三元催化劑，控制反應(yīng)釜內(nèi)的溫度在0°c范圍內(nèi)，每隔0. 5小時，分10批次向反應(yīng)釜內(nèi)投入固體光氣，投入結(jié)束后再反應(yīng)3小時，反應(yīng)完成后加水洗滌，常壓蒸去正己烷溶劑，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下進行結(jié)晶，結(jié)晶充分后，離心分離母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇鈉與正己烷的重量比為1 7.2;所述的固體光氣與叔丁醇鈉的重量比為0.6 1.0；所述的加入水量與叔丁醇鈉的重量比為2.3 1.0；所述的三元催化劑為固體酸、有機堿、和界面催化劑是混合物；其中固體酸催化劑為將四氯化鈦溶解于叔丁醇中后，再向其內(nèi)加入硅膠作為載體；所述的固體酸催化劑的加入量與叔丁醇鈉重量比為0.006 1.0；其中有機堿為NNNN-四甲基乙二胺，其加入量與叔丁醇鈉重量比為0. 006 :1.0;其中界面催化劑為十四烷基三甲基氯化銨，其加入量與叔丁醇的重量比為0.006 1.00上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯產(chǎn)品270kg，含量99.4%，收率86. 5%。實施例3二碳酸二叔丁酯的制備方法，由如下步驟構(gòu)成將叔丁醇鈉與正己烷投入反應(yīng)釜中，在N2氣保護下升溫至溶解完全，然后攪拌冷卻至15°C，向反應(yīng)釜中通入二氧化碳至飽和后，向反應(yīng)液中加入三元催化劑，控制反應(yīng)釜內(nèi)的溫度在20°C范圍內(nèi)，每隔0.5小時，分10批次向反應(yīng)釜內(nèi)投入固體光氣，投入結(jié)束后再反應(yīng)3小時，反應(yīng)完成后加水洗滌，常壓蒸去正己烷溶劑，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下進行結(jié)晶，結(jié)晶充分后，離心分離母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇鈉與正己烷的重量比為1 7;所述的固體光氣與叔丁醇鈉的重量比為0.57 1.0；所述的加入水量與叔丁醇鈉的重量比為2.5 1.0；所述的三元催化劑為固體酸、有機堿、和界面催化劑是混合物；其中固體酸催化劑為將三氟化硼乙醚二絡(luò)合溶解于叔丁醇中后，再向其內(nèi)加入硅膠作為載體；所述的固體酸催化劑的加入量與叔丁醇鈉重量比為0.004 1.0；其中有機堿為多乙酚多胺，其加入量與異丙醇鈉重量比為0. 005 1.0；其中界面催化劑為雙辛基二甲基氯化銨，其加入量與叔丁醇的重量比為0.003 1. O0上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯產(chǎn)品^8kg，含量99. 5%，收率85.9%。實施例4二碳酸二叔丁酯的制備方法，由如下步驟構(gòu)成將叔丁醇鈉與正己烷投入反應(yīng)釜中，在隊氣保護下升溫至溶解完全，然后攪拌冷卻至8°C，向反應(yīng)釜中通入二氧化碳至飽和后，向反應(yīng)液中加入三元催化劑，控制反應(yīng)釜內(nèi)的溫度在10°c范圍內(nèi)，每隔0.5小時，分10批次向反應(yīng)釜內(nèi)投入固體光氣，投入結(jié)束后再反應(yīng)3小時，反應(yīng)完成后加水洗滌，常壓蒸去正己烷溶劑，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下進行結(jié)晶，結(jié)晶充分后，離心分離母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇鈉與正己烷的重量比為1 6.9;所述的固體光氣與叔丁醇鈉的重量比為0.59 1.0；所述的加入水量與叔丁醇鈉的重量比為2.4 1.0；所述的三元催化劑為固體酸、有機堿、和界面催化劑是混合物；其中固體酸催化劑為將無水三氯化鋁溶解于丙醇中后，再向其內(nèi)加入硅膠作為載體；所述的固體酸催化劑的加入量與叔丁醇鈉重量比為0.003 1.0；其中有機堿為DMF，其加入量與異丙醇鈉重量比為0. 006 1. 0 ；其中界面催化劑為芐基三甲基氯化銨，其加入量與叔丁醇的重量比為0.005 1. O0上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯產(chǎn)品^Okg,含量99.6%，收率90.0%。
權(quán)利要求
1.二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于，由如下步驟構(gòu)成將叔丁醇鈉與正己烷投入反應(yīng)釜中，在隊氣保護下升溫至溶解完全，然后攪拌冷卻至0 50°C，向反應(yīng)釜中通入二氧化碳至飽和后，向反應(yīng)液中加入三元催化劑，控制反應(yīng)釜內(nèi)的溫度在-12°C 20°C范圍內(nèi)，每隔0. 5小時，分10批次向反應(yīng)釜內(nèi)投入固體光氣，投入結(jié)束后再反應(yīng)3小時，反應(yīng)完成后加水洗滌，常壓蒸去正己烷溶劑，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0°C以下進行結(jié)晶，結(jié)晶充分后，離心分離母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；所述的叔丁醇鈉與正己烷的重量比為1 5 10 ；所述的固體光氣與叔丁醇鈉的重量比為0.3 0.8 1.0；所述的加入水量與叔丁醇鈉的重量比為1.8 3.0 1.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于所述的三元催化劑為固體酸、有機堿、和界面催化劑是混合物；所述的固體酸催化劑的加入量與叔丁醇鈉重量比為0. 001 0. 01 1.0 ；所述的有機堿的加入量與叔丁醇鈉重量比為0.001 0.01 1.0；所述的界面催化劑加入量與叔丁醇的重量比為0.001 0.01 1.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的固體酸催化劑為將一種或幾種路易斯酸溶解于C2-C4醇中后，再向其內(nèi)加入催化劑載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的有機堿選用卩比啶、二乙烯三胺、三乙烯四胺、多乙酚多胺、DMF、NNNN-四甲基乙二胺、NNNN-四乙基乙二胺、三乙胺、三丁胺中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的界面催化劑選用四乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、雙辛基二甲基氯化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基溴化銨中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于所述的路易斯酸選用無水三氯化鋁、四氯化鈦或者三氟化硼乙醚二絡(luò)合物中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于所述的C2-C4醇選用乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇，叔丁醇中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于所述的催化劑載體選用硅膠、活性碳、沸石或活性白土中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的有機堿優(yōu)選用二乙烯三胺、NNNN-四甲基乙二胺中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的二碳酸二叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的界面催化劑優(yōu)選四丁基溴化銨，十四烷基三甲基氯化銨中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種二碳酸二叔丁酯的制備方法，由如下步驟構(gòu)成將叔丁醇鈉與正己烷投入反應(yīng)釜中，在N2氣保護下升溫至溶解完全，然后攪拌冷卻至0～50℃，向反應(yīng)釜中通入二氧化碳至飽和后，向反應(yīng)液中加入三元催化劑，控制反應(yīng)釜內(nèi)的溫度在-12℃～20℃范圍內(nèi)，每隔0.5小時，分10批次向反應(yīng)釜內(nèi)投入固體光氣，投入結(jié)束后再反應(yīng)3小時，反應(yīng)完成后加水洗滌，常壓蒸去正己烷溶劑，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0℃以下進行結(jié)晶，結(jié)晶充分后，離心分離母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯。
文檔編號C07C69/96GK102557952SQ201210013100
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者王玉琴, 詹玉俊 申請人:常州吉恩化工有限公司