專利名稱：頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及ー種頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢替安(Cefotiam Hydrochloride),為半合成的第二代頭孢菌素。對革蘭氏陽性菌的作用與第一代頭孢類藥物難分高低，而對革蘭氏陰性菌的抗菌范圍要比第一代頭孢類藥物作用機(jī)制好，對流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷白氏菌、奇異變形桿菌等作用較強(qiáng)，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。目前文獻(xiàn)未見報導(dǎo)有制備方法，制得的頭孢替安鹽酸鹽粗品 単一雜質(zhì)含量在0.3%以下。V

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是針對現(xiàn)有制備方法存在的問題，提出ー種方法簡單、成本低廉且純度較高的頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是提供ー種頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，具體反應(yīng)步驟為(I)以2-氨基噻唑基-4-こ酸鹽酸鹽為原料，與vilsmeier試劑反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得2-氨基噻唑基-4-こ酰氯鹽酸鹽晶體；(反應(yīng)方程式如式I )((2)以2-氨基噻唑基-4-こ酰氯鹽酸鹽晶體和3-〔〔〔(N，N)-ニ甲基-氨基-こ基-四氮唑-I-基〕硫〕甲基〕8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸為原料在堿性含水有機(jī)溶劑中反應(yīng)，經(jīng)活性炭脫色，精密過濾，濾液中加丙酮至頭孢替安析出，攪拌，養(yǎng)晶，過濾，得頭孢替安鹽酸鹽粗品。所述的vilsmeier試劑在有機(jī)溶劑中，惰性氣體保護(hù)下配制。所述的有機(jī)溶劑為ニ氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、こ腈、苯或甲苯中的ー種或幾種混
ム
ロ o所述的惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤?。步驟(I)中所述的反應(yīng)溫度為0 10°C，且反應(yīng)過程是在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，所述惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤狻Ｋ龅木苓^濾孔徑在0. I ii m 100 ii m之間。步驟(2)中所述的頭孢替安析出后，攪拌轉(zhuǎn)速控制在0 135r/min。所述的養(yǎng)精時間為0.5 4h。所述的養(yǎng)精時間為0.5 2. 5h。步驟(2)中所述的堿性含水有機(jī)溶劑為こ腈或丙酮或ニ氯甲烷等和水按質(zhì)量比I: I 3:1混合后加入1/40 1/20質(zhì)量的三こ胺或三正丁胺。其化學(xué)反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.一種頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)以2-氨基噻唑基-4-乙酸鹽酸鹽為原料，與vilsmeier試劑反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得2-氨基噻唑基-4-乙酰氯鹽酸鹽晶體，其中2-氨基噻唑基-4-乙酸鹽酸鹽與vilsmeier試劑的摩爾比為1:2-1:5 ； (2)以2-氨基噻唑基-4-乙酰氯鹽酸鹽晶體和3-〔〔〔(N，N)- 二甲基-氨基-乙基-四氮唑-I-基〕硫〕甲基〕8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸為原料在堿性含水有機(jī)溶劑中反應(yīng)，經(jīng)活性炭脫色，精密過濾，濾液中加丙酮至頭孢替安析出，攪拌，養(yǎng)晶，過濾，得頭孢替安鹽酸鹽粗品，其中2-氨基噻唑基-4-乙酰氯鹽酸鹽晶體、3-〔〔〔(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-I-基〕硫〕甲基〕8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸與堿性含水有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:3-1:6。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，其特征在于所述的vilsmeier試劑在有機(jī)溶劑中,惰性氣體保護(hù)下配制。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、苯或甲苯中的一種或幾種混合，所述的惰性氣體為氮?dú)饣騃S氣。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的反應(yīng)溫度為0 10°C，且反應(yīng)過程是在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，所述惰性氣體為氮?dú)饣騃S氣。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，其特征在于所述的精密過濾孔徑在0. I u m ~ 100 ii m之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的頭孢替安析出后，攪拌轉(zhuǎn)速控制在0 135r/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，其特征在于所述的養(yǎng)晶時間為0. 5 4h。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，其特征在于所述的養(yǎng)晶時間為0. 5 2. 5h。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的堿性含水有機(jī)溶劑為乙腈或丙酮或二氯甲烷等和水按質(zhì)量比I: I 3:1混合后加入1/40 1/20質(zhì)量的三乙胺或三正丁胺。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物抗生素領(lǐng)域，具體涉及一種高純度頭孢替安鹽酸鹽粗品的制備方法，包括以下步驟(1)以ATA-HCl和vilsmeier試劑為原料制備ATC-HCl；(2)堿性含水有機(jī)溶劑中，7-DMT和ATC-HCl反應(yīng)，精密過濾后，加入丙酮，養(yǎng)晶，得到頭孢替安粗品。本發(fā)明采用了精密過濾技術(shù)，提高了粗品的純度，降低雜質(zhì)含量，且方法簡單，成本低廉。
文檔編號C07D501/36GK102850381SQ201210382868
公開日2013年1月2日 申請日期2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月10日
發(fā)明者侯樂偉, 遲朝輝, 鄭庚修, 李佳, 朱沖, 陰華棟, 尹鵬 申請人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司