專利名稱：二芳基吡唑苯胺類化合物的制備及其在結(jié)腸癌治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二芳基吡唑苯胺類化合物及其制備方法與抗腫瘤藥物。
背景技術(shù)：
癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，臨床治愈率很低。幾乎所有的癌癥都是由于細(xì)胞的異常增殖引起的，與調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)基因、蛋白的突變和失活密切相關(guān)。因此阻斷異常的細(xì)胞增殖對于腫瘤的治療是一種非常重要的手段。
Aurora激酶是有絲分裂中重要的調(diào)控激酶，與細(xì)胞的正常生長、增殖密切相關(guān)。 Aurora主要有三個家族成員:Aurora_A、Aurora-B和Aurora-C,其中Aurora-A最為重要， Aurora-A蛋白的異常高表達(dá)，會導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生，所以Aurora-A激酶已成為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。
目前有很多小分子Aurora-A激酶抑制劑，其中吡唑環(huán)是重要的骨架結(jié)構(gòu)，在最早合成并處于二期臨床研究的Aurora-A激酶抑制劑藥物VX-680就包含吡唑骨架，吡唑環(huán)上的氮原子可以和Aurora-A激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)有氫鍵作用，從而抑制Aurora-A激酶活性。苯胺是一種具有抗腫瘤、抗炎和抗菌廣譜藥物活性的結(jié)構(gòu)，苯胺中的苯環(huán)能和Aimm1-A激酶 ATP結(jié)合位點(diǎn)疏水作用和π -Cation作用，同 時仲胺中的氮原子也增加化合物與Aurora-A 的氫鍵作用。綜上所述，本文中我們設(shè)計合成了一系列未經(jīng)報道的二芳基吡唑苯胺類化合物，這些新化合物，可能體現(xiàn)出吡唑環(huán)和苯胺在Aimm1-A激酶抑制和抗癌中的協(xié)同性。我們測試了這批化合物的生物活性，并發(fā)現(xiàn)其對人源宮頸癌HCT116細(xì)胞具有良好的抑制作用，且能抑制Aurora-A激酶活性，引起細(xì)胞凋亡。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新型二芳基吡唑苯胺類化合物以及它們的制備方法與用途。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
1.二芳基吡唑苯胺類化合物，其特征是它有如下通式:
權(quán)利要求
1.二芳基吡唑苯胺類化合物，其特征是它有如
2.一種制備上述的二芳基吡唑苯胺類衍生物的方法，它由下列步驟組成:步驟1.將取代基苯乙酮(20mmol)、鹽酸苯肼(25mmol)、無水乙酸鈉(40mmol)分別溶于乙醇，磁力攪拌，50-60°C反應(yīng)4h(TLC點(diǎn)板檢測反應(yīng))。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液旋干，乙酸乙酯和水萃取2-3次，旋干乙酸乙酯層，得到黃色固體。步驟2.先將DMF (8ml)和POCl3 (6ml)混合冰浴15min，然后將步驟I產(chǎn)物溶于3ml DMF 滴加至上述混合液中，恢復(fù)常溫繼續(xù)攪拌30min，至70-80°C反應(yīng)5h，冷卻至常溫后，倒入冰水中，用50% NaOH調(diào)PH至7-8，抽濾并水洗3遍，烘干后得固體。步驟3.將步驟2所得產(chǎn)物溶于丙酮(30ml)，然后將亞氯酸鈉(30mmol)和氨基磺酸 (35mmol)的混合水溶液(50ml)滴加至上述混合液中，常溫下反應(yīng)5h,反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液旋干，用乙酸乙酯分別和飽和硫代硫酸鈉、水各萃取2次，旋干乙酸乙酯層，得到白色固體。步驟4.將步驟3得到的白色固體,取Immol溶于氯化亞砜(Iml),磁力攪拌,70-80°C 油浴反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢后將氯化亞砜旋干，溶于二氯甲烷中(2ml)。將不同取代基的苯胺 (Immol) > DMAP (1.5mmol)和 K2CO3 (4mmol)加入上述混合液，磁力攪拌，40_50°C反應(yīng) 6h (TLC 檢測反應(yīng)進(jìn)行程度)。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液旋干，用乙酸乙酯和水、飽和NaCl和飽和K2CO3 各萃取2次，旋干乙酸乙酯層，用甲醇重結(jié)晶，得到純凈的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二芳基吡唑苯胺類衍生物的制備方法。
4.權(quán)利要求1所 述的二芳基吡唑苯胺類在結(jié)腸癌治療中的應(yīng)用。
全文摘要
二芳基吡唑苯胺類化合物，其特征是它有如下通式R1為4-氯、硝基、甲基、甲氧基。R2為4-溴、氯、甲氧基、氧乙基。本發(fā)明的二芳基吡唑苯胺類衍生物抑制HCT116增殖的作用。因此本發(fā)明的吡唑啉衍生物可做潛在的抗結(jié)腸癌藥物。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號C07D231/14GK103254133SQ20121003791
公開日2013年8月21日 申請日期2012年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月20日
發(fā)明者朱海亮, 盧翔, 李蹊, 楊先輝 申請人:南京大學(xué)