專利名稱：1,3-二氫-1-氧-2h-異吲哚類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類1，3- 二氫-I-氧-2//-異吲哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和在制備預(yù)防或/和治療各種因整合素α ν β 3 介導(dǎo)所引起的癥狀或疾病藥物中的用途，包括但不限于腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長、實體瘤生長、 血管新生、視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、平滑肌細(xì)胞移行、和動脈粥樣硬化等。
背景技術(shù)：
血管新生(angiogenesis)是指從已存在的血管床中產(chǎn)生新生血管系統(tǒng)的過程，在正常生理情況下，血管生成被嚴(yán)格控制于某些短暫的、特定的生理過程，如生殖、發(fā)育過程和傷口愈合過程等，而存續(xù)的血管生成是某些病變，如腫瘤組織的惡性生長、視網(wǎng)膜病變、 黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等的特性。研究表明，腫瘤誘導(dǎo)的血管新生與腫瘤細(xì)胞的增殖、 侵潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，新生血管不僅為腫瘤細(xì)胞的惡性生長提供充足的營養(yǎng)物質(zhì)，而且還為腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移提供了通路，因此，抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管新生，減少或阻斷腫瘤組織的血液供應(yīng)而將腫瘤細(xì)胞“餓死”，是防治腫瘤轉(zhuǎn)移的有效途徑。該饑餓療法與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物相比，由于抗血管新生藥物是通過減少或阻斷腫瘤組織的血液供應(yīng)而使腫瘤細(xì)胞增殖周期延長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死而起作用，而不是直接殺死腫瘤細(xì)胞，因此，這類藥物對正常細(xì)胞無明顯毒副作用，表現(xiàn)出較好的腫瘤靶向性；并且該療法可克服傳統(tǒng)化療藥物治療過程中的抗藥性問題，而抗藥性是目前化療治療手段失敗的重要原因之一。最近研究表明，腫瘤誘導(dǎo)的血管新生和腫瘤的轉(zhuǎn)移與整合素(Integrins)的作用密切相關(guān)。整合素屬細(xì)胞表面粘附分子家族，由α和β兩個亞基通過非共價鍵連接而成的異源二聚體跨膜糖蛋白。迄今為止共發(fā)現(xiàn)了 20多種整合素亞型，不同的亞型具有不同的細(xì)胞特性與粘附特性，它們通過介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的粘附以及參與細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而對細(xì)胞的粘附、增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等起重要調(diào)控作用，其中整合素ανβ3在腫瘤生長、局部浸潤、轉(zhuǎn)移，特別是腫瘤誘導(dǎo)的血管生成等過程中起重要作用。整合素ανβ3是由a JP β3兩個亞基組成，分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分， 其中αν亞基有1018個氨基酸殘基，分子量125kD，β 3亞基有762個氨基酸殘基，分子量 105kD ;對整合素α νβ 3胞外區(qū)及其與配體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)研究表明，其胞外區(qū)由12個結(jié)構(gòu)域組成，其中α與β亞基的N末端部分組裝成一個卵形的“頭”，從“頭”延伸出兩條幾乎平行的“尾巴”;配體的結(jié)合發(fā)生在α和β亞基的接觸區(qū)，配體結(jié)合區(qū)主要包括α亞基的β -propeller結(jié)構(gòu)域和β亞基的β Α結(jié)構(gòu)域，并且需二價陽離子的參與，陽離子在配體結(jié)合中不僅與配體的酸性基團(tuán)作用介導(dǎo)配體與α νβ 3的結(jié)合，還能穩(wěn)定α νβ 3的配體結(jié)合表面。整合素ct νβ 3的內(nèi)源性配基為細(xì)胞外基質(zhì)成分(如纖連蛋白(fibronectin)、層連蛋白(laminin)、透明質(zhì)粘連蛋白(vitronectin)和血小板反應(yīng)素(thromobospondin)等) 中含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰(Arg-Gly-Asp，RGD, I)三肽的序列，并對細(xì)胞外基質(zhì)成分的識別具有選擇性，當(dāng)α νβ 3與基質(zhì)成分中的RGD結(jié)合后，通過絲裂原激活的蛋白激酶途徑使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化和遷移，促進(jìn)管腔形成而成為新生血管。實驗證明，使用外源性含RGD的序列肽或類似物，可抑制腫瘤細(xì)胞的粘附與遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤血管新生，最終導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制，甚至腫瘤消退。由于整合素ανβ3在正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞和絕大多數(shù)正常器官系統(tǒng)上很少表達(dá)，只是在受到血管生長因子(angiogenic growth factors)刺激下激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞、激活的破骨細(xì)胞和侵襲性的腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)；并且新生血管內(nèi)皮細(xì)胞屬于遺傳穩(wěn)定的非惡性細(xì)胞,其表面的ανβ3受體沒發(fā)生突變，在與抑制劑作用過程中不會產(chǎn)生耐藥性問題；另外，ανβ3受體位于細(xì)胞表面，直接與血液接觸，藥物易于到達(dá)靶點；因此，整合素ανβ3是設(shè)計高效、高選擇性的抗血管新生和抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物較理想的靶標(biāo)。尋找整合素α ν β 3抑制劑，對于發(fā)現(xiàn)抗血管新生和抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物具有重要意義，還能用于治療因新生血管過度增生所導(dǎo)致的腫瘤生長、實體瘤生長、視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、平滑肌細(xì)胞移行、和動脈粥樣硬化等常見病癥。
權(quán)利要求
1.一類具有如下通式(I)的1，3-二氫-I-氧-2//-異吲哚類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的1，3-二氫-I-氧-W-異吲哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于分子中存在手性碳時，化合物為消旋體或光學(xué)活性體。
3.如權(quán)利要求1-2任一項所述的1，3-二氫-I-氧-2/7-異吲哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的鹽為1，3- 二氫-I-氧-2H-異吲哚類化合物(I)與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬岬柠}。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的1，3-二氫-I-氧-W-異吲哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述化合物選自如下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽3- (6- (3-胍基苯甲酰胺基)-I-氧異吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，3- (6- (4-胍基苯甲酰胺基)-I-氧異吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基] 苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[6-[4-[ (4，5- 二氫-\Η_咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3- (3，5- 二氯苯基)-3- [6- (3-胍基苯甲酰胺基)-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5_ 二氯苯基)-3-[6-(4_胍基苯甲酰胺基)-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5- 二氯苯基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5-二氯苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚_2_基]丙酸，3- [6- (2-胍基乙酰胺基)-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- [6- (3-胍基丙酰胺基)_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-[1_氧-6-[3-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基] 異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[I-氧_6-[4-[ (1，4，5，6-四氫嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-(3，5- 二氯苯基)-3-[1_氧_6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5- 二氯苯基)-3_[I-氧-6-[4-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]2丙酸，3- (3，5- 二氯苯基)-3-[I-氧-6-[3-[ (5-氟_1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯基)-3_[I-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-羥基_1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基)-3-[6-[3-[(4，5_ 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基)-3_[I-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]丙酸，3- (4-甲氧基苯基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基)-3-[1-氧-6-[3-[(5-氟-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯基氧_6-[3-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基] 丙酸，3-(4-溴苯基)-3-[I-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯基)-3-[6-[3-[(4，5_ 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯基)-3_[I-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]丙酸，3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-甲氧基-3-硝基苯基)-3- [I-氧-6- [3- [ (1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-二甲胺基-3-硝基苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基] 丙酸，3- (4- 二甲胺基-3-硝基苯基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基] 苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (3，4- 二氯苯基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二氯苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基] 苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4_ 二甲氧基苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (2-呋喃基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2-噻吩基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (3-噻吩基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-4-基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-4-基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\ -咪唑_2_基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基)-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-IH-咪唑_2_基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-\H_咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氫苯并呋喃-4-基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2，3- 二氫苯并呋喃-4-基)-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氫苯并呋喃-5-基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-XH-咪唑_2_基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸。
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述的1，3-二氫-I-氧-2Η-異Π引哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于所述化合物的制備方法包括如下步驟=(A)以2-甲?；?5-硝基苯甲酸(4)和β-丙氨酸甲酯類衍生物(5)為起始原料，在合適溶劑中經(jīng)還原、環(huán)合得3-(6-硝基-I-氧異吲哚-2-基)丙酸甲酯(6); (B)所得中間體(6) 經(jīng)化學(xué)還原或催化氫化還原將硝基還原為氨基，得3-(6-氨基-I-氧異吲哚-2-基)丙酸甲酯(7) ;(C)中間體(7)與含胍基的羧酸類化合物(8)在縮合劑存在條件下縮合，得 1，3-二氫-I-氧-2/7-異吲哚甲酯類化合物(9) ；(D) (9)經(jīng)堿水解、酸中和，得1，3-二氫-I-氧-2H-異吲哚類化合物(I)。
6.如權(quán)利要求5所述的1，3-二氫-I-氧-2H-異吲哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于步驟(A)中，反應(yīng)所用溶劑為(V8脂肪醇、二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、Cu脂肪酸、CV6脂肪酸與CV6 脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯或乙腈； 所用還原劑為KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN ;2_甲?；?5-硝基苯甲酸(4)、β -丙氨酸甲酯類衍生物(5)和還原劑的摩爾投料比為I. O :1. 0 5· O :0. 5 5. O ;反應(yīng)溫度為-20°C 120。。; 反應(yīng)時間為30分鐘 Tl小時；在步驟(B)中，用化學(xué)還原法時，反應(yīng)所用溶劑為=C^C6脂肪醇、四氫呋喃、乙醚、CV6 脂肪酸、CV6脂肪酸與Cu脂肪醇所形成酯、苯、甲苯、1，4- 二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、濃度為1%_36%的鹽酸水溶液、濃度為1%_30%的氯化銨水溶液、或上述溶劑的混合物；所用還原劑為鋅粉、鐵粉或二氯化錫；化合物(6)與還原劑的摩爾投料比為I. O :1. (Γ10. O ;反應(yīng)溫度為0°C "150°C ;還原反應(yīng)時間為O. 5^72小時；用催化氫化還原時，反應(yīng)所用溶劑為=CV8脂肪醇、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、CV6脂肪酸、Ch6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、苯、甲苯、二甲苯或乙腈；所用催化劑為l°/T30%Pd-C、19T30% Pd (OH) 2-C、Raney-Ni ;化合物(6)與催化劑的質(zhì)量比為 I. O :0. 01 I. O ;反應(yīng)壓力為常壓 10. O MPa ;反應(yīng)溫度為室溫 150。。;反應(yīng)時間為I 48小時。
7.如權(quán)利要求5所述的1，3-二氫-I-氧-2//-異吲哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于步驟(C)中，反應(yīng)所用溶劑為吡啶、水、C^8脂肪醇、A 二甲基甲酰胺、c3_8脂肪酮、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、Ch6脂肪酸、 CV6脂肪酸與Cu脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 鄰二氯苯或乙腈，反應(yīng)可在上述單一溶劑中進(jìn)行，也可在上述混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為I :0. Γ10 ;所用縮合劑為辦-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、二環(huán)己基碳二亞胺、I-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽；化合物(7): 化合物(8):縮合劑的摩爾投料比為I. O :1. 0 4· 5 :1. 0 4· 5 ;縮合反應(yīng)溫度為(Tl30°C;縮合反應(yīng)時間為30分鐘 2小時；在步驟(D)中，水解所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、 堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽；堿與化合物(9)的摩爾投料比為I. (Γ5. O: I. O ;水解反應(yīng)溫度為室溫 150。。;水解時間為O. 5 24小時。
8.—種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1-4任一項所述的 1，3- 二氫-I-氧-2H-異吲哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
10.如權(quán)利要求1-4任一項所述的1，3-二氫-I-氧-W-異吲哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或/和治療各種因整合素α νβ 3介導(dǎo)所引起的腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長、實體瘤生長、血管新生、視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、平滑肌細(xì)胞移行、 和動脈粥樣硬化癥狀或疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了1,3-二氫-1-氧-2H-異吲哚類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽，還公開了該類化合物的制備方法，及其在制備預(yù)防或/和治療各種因整合素αvβ3介導(dǎo)所引起的腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長、實體瘤生長、血管新生、視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、平滑肌細(xì)胞移行、和動脈粥樣硬化癥狀或疾病藥物中的用途。
文檔編號C07D401/14GK102603610SQ20121003818
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月21日
發(fā)明者吳成龍, 鄧勇, 金曉董, 黃志雄 申請人:四川大學(xué)