專利名稱：西他列汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及西他列汀的制備方法。
背景技術(shù)：
西他列汀是用于治療II型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制劑藥物。它通過提高糖尿病患者自身胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力，在血糖升高時(shí)增加胰島素的分泌，從而控制糖尿病患者的血糖水平。且耐受性好、不增加體重，也不會(huì)到來低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)外的合成西他列汀的方法較多，涉及手性誘導(dǎo)及不對(duì)稱氫化步驟長(zhǎng)短不同，少則四五步，多則十多步。手性誘導(dǎo)及不對(duì)稱氫化其產(chǎn)物光學(xué)純度ee%較低，需要進(jìn)一步純化提高ee%，因而存在資源浪費(fèi)，而化學(xué)拆分法有一半的異構(gòu)體無(wú)法利用，收率低，成本聞
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種西他列汀的制備方法，原料廉價(jià)，生產(chǎn)成本低廉。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種西他列汀的制備方法，包含如下步驟步驟I :2，4，5-三氟苯乙酸與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯反應(yīng)，制得3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；步驟2 :3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯與醋酸胺反應(yīng)，制得3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯；步驟3 :3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯與氫氣反應(yīng)，制得(R)_3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；步驟4 :(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯發(fā)生水解反應(yīng)，得到 (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸；步驟5 : (R) -3-氨基-4- (2，4，5_三氟苯基)丁酸與3_ (三氟甲基)_5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽反應(yīng)，制得西他列汀。優(yōu)選的，所述步驟I的反應(yīng)方程式如下
Ρ φ-ΑθΗ + ΡΧφ-^ΟΟΗ3
FF所述2，4，5-三氟苯乙酸與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯的摩爾比為1:1-1:5。具體的，所述步驟I為
草酰氯加入到Immol 2，4，5_三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，攪拌1_4小時(shí)，將此溶液緩慢滴加到l_5mmol丙二酸環(huán)(亞)異丙酯和l_5mmol 2，4，6-三甲基卩比唳的二氯甲烷的溶液中，-10 30°C下反應(yīng)3-6小時(shí)，加入鹽酸淬滅反應(yīng)，分層，向有機(jī)層加入氫氧化鈉溶液，分層，棄去有機(jī)相，水相用鹽酸酸化，過濾，得到黃色固體，將黃色固體溶于甲醇中，加熱回流3-6小時(shí)，冷卻，得到3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液；優(yōu)選的，所述步驟2的反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.西他列汀的制備方法，其特征在于，包含如下步驟 步驟I :2，4，5-三氟苯乙酸與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯反應(yīng)，制得3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯； 步驟2 :3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯與醋酸胺反應(yīng)，制得3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯； 步驟3 :3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯與氫氣反應(yīng)，制得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯； 步驟4 : (R)-3-氨基-4-(2, 4，5-二氟苯基)丁酸甲酯發(fā)生水解反應(yīng)，得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸； 步驟5 : (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸與3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽反應(yīng)，制得西他列汀。
2.如權(quán)利要求I所述的西他列汀的制備方法，其特征在于所述步驟I中，所述2，4，5-三氟苯乙酸與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯的摩爾比為1:1-1:5。
3.如權(quán)利要求I所述的西他列汀的制備方法，其特征在于所述步驟2中，所述3-氧代-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯與醋酸胺的摩爾比為1:1-1: 5。
4.如權(quán)利要求I所述的西他列汀的制備方法，其特征在于所述步驟3中加入催化劑進(jìn)行反應(yīng)，所述催化劑為[(R)-(-)-2, 2，-雙(3，5_ 二甲基苯基膦聯(lián)萘]二乙酸釕(II)。
5.如權(quán)利要求4所述的西他列汀的制備方法，其特征在于所述3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和催化劑的摩爾比為1:0. 002-1:0. 0001。
6.如權(quán)利要求4或5所述的西他列汀的制備方法，其特征在于，包含如下步驟 草酰氯加入到Immol 2，4，5-三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，攪拌1_4小時(shí)，將此溶液緩慢滴加到l-5mmol丙二酸環(huán)(亞)異丙酯和l_5mmol 2，4，6-三甲基卩比唳的二氯甲燒的溶液中，-1(T30°C下反應(yīng)3-6小時(shí)，加入鹽酸淬滅反應(yīng)，分層，向有機(jī)層加入氫氧化鈉溶液，分層，棄去有機(jī)相，水相用鹽酸酸化，過濾，得到黃色固體，將黃色固體溶于甲醇中，加熱回流3-6小時(shí)，冷卻，得到3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液； 向Immol 3-氧代-4-(2, 4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液加入l_5mmol醋酸胺，加熱回流1-30小時(shí)，冷卻，加壓濃縮，甲醇除盡后加入乙酸乙酯，冷卻，分出醋酸胺漿狀層，水洗，減壓蒸餾乙酸乙酯，待溶液出現(xiàn)混濁后停止?jié)饪s，加入石油醚，冷卻至-1(T30°C，攪拌析晶，過濾，得到3-氨基-4- (2, 4, 5- 二氟苯基)丁烯酸甲酯； 在手套箱中，將I mmol 3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和O.002-0. OOOlmmol催化劑加入小燒杯中，用l_80mL甲醇溶解，將小燒杯放到高壓釜中，拿出手套箱，將高壓釜抽真空充氫氣反復(fù)三次以排除釜中的氮?dú)?，設(shè)定到相應(yīng)反應(yīng)條件氫氣壓力l_40bar、溫度10_60°C、攪拌5_48 h，反應(yīng)完畢后，冷卻到室溫，小心地將高壓釜中的氫氣放出，減壓下除去溶劑，硅膠柱層析，洗脫劑為質(zhì)量比為1:1的正己烷和乙酸乙酯混合液，過濾掉催化劑得到純的(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯； 將lmmol (R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯溶于四氫呋喃的水溶液中，加入水解的堿性試劑，室溫反應(yīng)1-30小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收四氫呋喃溶液，加入甲基叔丁基醚和鹽酸，過濾，得到(R)-3-氨基-4-(2, 4，5-二氟苯基)丁酸；向Immol的(R)-3-氨基-4-(2, 4，5-三氟苯基)丁酸的二氯甲燒溶液加入l_5mmol3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪鹽酸鹽和l-5mmol I-羥基苯并三唑，攪拌10-80分鐘，加入I-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，室溫反應(yīng)1-80小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，分層，棄去水相，加入飽和碳酸鈉溶液，分層，棄去水相，減壓濃縮，待二氯甲烷除盡后加入甲醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)品西他列汀。
7.如權(quán)利要求6所述的西他列汀的制備方法，其特征在于所述水解的堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化韓、氫氧化鋰、氫氧化銫和氫氧化鋇中一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了西他列汀的制備方法，包含如下步驟2,4,5-三氟苯乙酸與丙二酸環(huán)(亞)異丙酯反應(yīng)；3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯與醋酸胺反應(yīng)；3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯與氫氣反應(yīng)；(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯發(fā)生水解反應(yīng)；(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸與3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽反應(yīng)，制得西他列汀。本發(fā)明通過高效催化氫化得到大于90%的EE值；本發(fā)明只需五步制備西他列汀，收率均較高，工藝條件溫和；本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，成本低廉，產(chǎn)品的收率、純度均很高。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102702205SQ20121015072
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月16日
發(fā)明者張松林 申請(qǐng)人:蘇州新凱生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司