專利名稱：一種西他列汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種西他列汀的的制備方法。
背景技術(shù)：
西他列汀為一種二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑類藥物，作用特點是在刺激胰島素分泌的同時，能減輕饑餓感，而且不會使體重增加，也不會發(fā)生低血糖和水腫現(xiàn)象，適合血糖控制不好且經(jīng)常發(fā)生低血糖的糖尿病患者使用。2006年10月17日默克公司宣布美國食品藥品管理局已批準磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)。該藥成為美國市場迄今為止僅有的用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑類藥物。西他列汀的化學名為(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8_四氫-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]_4_(2，4，5-三氟苯基)丁 -I-酮(CAS NO 486460-32-6)，其化學結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種西他列汀的制備方法，其特征在于包括如下反應步驟 (1)甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)丙酯的制備將3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪的鹽酸鹽與丙二酸甲酯酰氯在常溫條件進行縮合反應，得到的產(chǎn)物甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)丙酯，反應式如下
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于還包括步驟(7):將步驟(6)制備得到的西他列汀與磷酸成鹽，得到西他列汀磷酸鹽，反應式如下
3.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(I)所述3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌嗪的鹽酸鹽與丙二酸甲酯酰氯的摩爾比為1:1-3。
4.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)所述甲基3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)丙酯與·2,4, 5-三氟苯乙酸摩爾比為1:1-2。
5.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(3)所述甲基3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，2，4-三唑并[4，3_a]吡嗪_7_羰基)-4-(2, 4，5-二氟苯基)丙酯與(S)-苯甘氨酰胺摩爾比為1:1-2。
6.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(4)反應溶劑為四氫呋喃與甲醇的混合溶液。
7.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(4)還原反應選用氫氣為還原齊U，選用催化劑為Ni系列催化劑、鉬系列催化劑、鈀催化劑中的任意一種。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述步驟(4)所述催化劑為無水二氧化鉬。
9.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(6)所述催化劑為Ni系列催化劑、鉬系列催化劑、鈀催化劑中的任意一種。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述步驟(6)所述催化劑為Pd(OH)2/
全文摘要
本發(fā)明提供了一種西他列汀的制備方法以3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過與丙二酸甲酯酰氯在常溫條件進行縮合反應，所得產(chǎn)物與2,4,5-三氟苯乙酸在堿性條件下反應后與(S)-苯甘氨酰胺在常溫條件進行縮合反應，得到的產(chǎn)物經(jīng)過還原劑還原，加熱回流脫去酯基后，再與氫化還原試劑反應，得到西他列汀。本發(fā)明制備方法的成本低，收率高，易于操作，所用試劑均為常規(guī)試劑，后處理簡單，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D487/04GK102627648SQ201210108469
公開日2012年8月8日 申請日期2012年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月14日
發(fā)明者劉一超, 王俊華, 王巧玲, 王秀云 申請人:江蘇施美康藥業(yè)有限公司