專利名稱：西他列汀的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
〔0001〕 本發(fā)明涉及用于制備對(duì)映體富集的13-氨基酸衍生物，例如-氨基酯以用于合 成對(duì)映體富集的生物活性分子如西他列汀((^)和西他列汀二氫磷酸鹽((^)的新方法。本 發(fā)明還涉及包括這樣的生物活性分子的藥物組合物和此類組合物的用途。
背景技術(shù)：
〔0002〕
權(quán)利要求
1.一種用于制備西他列汀、或其藥用鹽的方法，所述方法包括用酸拆分劑拆分外消旋 β-氨基酸、或其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是酯或酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯或芳烷基酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是C1至C6烷基酯或芐基酯或取代的芐基酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是C1至C6烷基酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是甲基酯或乙基酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述氨基酸衍生物是甲基酯。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述β-氨基酸是3-氨基-4-(2，4， 5-三氟苯基)丁酸或其衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述衍生物是酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述酯是3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述拆分劑是扁桃酸、酒石酸、樟腦-10-磺酸、樟腦-3-磺酸、3-溴-樟腦-9-磺酸、2-酮基-古洛糖酸、α -甲氧基苯乙酸、 2-硝基苯胺基酒石酸、蘋果酸、2-苯氧基丙酸、N-乙酰亮氨酸、Ν_(α -甲基芐基)琥珀酰胺酸、Ν_( α -甲基芐基)鄰氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二 -0-亞異丙基-2-氧代-L-古洛糖酸、 2-羥基-4-異丙烯基-1-甲基-環(huán)己烷-1-磺酸、或它們的衍生物的對(duì)映體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述拆分劑是扁桃酸的對(duì)映體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述拆分劑是(R)-(-)_扁桃酸或(S)-(+)_扁桃酸。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，包括以下步驟(a)用酸拆分劑，優(yōu)選(R)-(-)_扁桃酸或其衍生物，處理外消旋氨基酸、或其衍生物，以獲得對(duì)映體富集的鹽；(b)可選地使所述對(duì)映體富集的鹽結(jié)晶；和(c)將在步驟(a)或(b)中獲得的所述對(duì)映體富集的鹽溶解或懸浮在有機(jī)溶劑或水或它們的混合物中，并且用堿調(diào)節(jié)所述溶液或懸浮液的PH，以獲得對(duì)映體富集的β -氨基酸或其衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，步驟(c)中使用的所述堿選自有機(jī)堿、無機(jī)堿或它們的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，步驟(c)中使用的所述堿是有機(jī)堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述有機(jī)堿是胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述胺選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、環(huán)己胺、或它們的混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，步驟(c)中使用的所述堿是無機(jī)堿。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述無機(jī)堿是銨、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、或它們的混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述金屬氫氧化物是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，和/或其中所述金屬碳酸鹽是碳酸鈉、碳酸鋰或碳酸鈣。
23.根據(jù)權(quán)利要求15至22任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(a)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，可選地在水的存在下進(jìn)行。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑或它們的混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是醇、酮、醚、烷烴、環(huán)烷烴、甲酰胺、乙酸酯、鹵代溶劑或它們的混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是醇。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中，所述醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-戊醇、3-戊醇、4-戊烯-2-醇、1，6-己二醇、1-己醇、5-己烯-1-醇、 甘油、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇或它們的混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述醇是異丙醇。
29.根據(jù)權(quán)利要求23至觀中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(a)中使用的所述溶劑是包含醇和至少0. 至20%的水的混合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中，所述混合物是醇和0.5%至5%的水。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述西他列汀的鹽是二氫磷酸鹽。
32.(Z)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_烯酸甲酯。
33.(3RS)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。
34.(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。
35.一種用于制備西他列汀、或其藥用鹽的方法，其中，所述方法涉及根據(jù)權(quán)利要求32 至34中任一項(xiàng)所述的化合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述西他列汀的鹽是二氫磷酸鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至31、35或36中任一項(xiàng)所述的方法制備的西他列汀或其藥用鹽。
38.具有99%或更高(如通過手性HPLC測(cè)量的)對(duì)映體純度的西他列汀或其藥用鹽。
39.具有99%或更高(如通過HPLC測(cè)量的)化學(xué)純度的西他列汀或其藥用鹽。
40.包含根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的西他列汀或其藥用鹽的藥物組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的西他列汀或其藥用鹽、或根據(jù)權(quán)利要求40 所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防二肽基肽酶-IV的抑制劑對(duì)其有效的疾病或病癥的藥物中的用途。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途，用于治療或預(yù)防糖尿病、高血糖、胰島素抵抗、肥胖或高血壓。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，用于治療或預(yù)防2型糖尿病。
44.根據(jù)權(quán)利要求41至43中任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述西他列汀或其藥用鹽與一種或多種其他活性藥物成分聯(lián)用。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中，所述其他活性成分分別給藥或以相同的藥物組合物給藥。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的用途，其中，所述其他活性成分選自胰島素敏化劑如格列酮類(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮和羅西格列酮)；非諾貝酸衍生物(如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)；雙胍類(如二甲雙胍和苯乙雙胍)；磺脲類(如格列吡嗪)；或它們的混合物。
47.一種治療或預(yù)防二肽基肽酶-IV的抑制劑對(duì)其有效的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的西他列汀或其藥用鹽、或治療或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物組合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，用于治療或預(yù)防糖尿病、高血糖、胰島素抵抗、肥胖、 或高血壓。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，用于治療或預(yù)防2型糖尿病。
50.根據(jù)權(quán)利要求47至49中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述西他列汀或其藥用鹽與一種或多種其他活性藥物成分聯(lián)用。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述其他活性成分分別給藥或以相同的藥物組合物給藥。
52.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的方法，其中，所述其他活性成分選自胰島素敏化劑如格列酮類(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮和羅西格列酮)；非諾貝酸衍生物(如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)；雙胍類(如二甲雙胍和苯乙雙胍)；磺脲類(如格列吡嗪)；或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備對(duì)映體富集的β-氨基酸衍生物如β-氨基酯以合成對(duì)映體富集的生物活性分子如西他列汀的新方法。關(guān)鍵步驟涉及用扁桃酸拆分外消旋物。
文檔編號(hào)C07C227/34GK102574856SQ201080031317
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月11日
發(fā)明者普里揚(yáng)卡·博斯勒, 維納亞克·戈文德·戈雷, 蘇雷什·辛德, 馬赫什庫(kù)馬·加達(dá)卡爾 申請(qǐng)人:基因里克斯(英國(guó))有限公司