專利名稱：N,n’-二取代二苯基硫脲類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤相關(guān)的藥物領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有通式I的、具有抗腫瘤性能的二苯基硫脲類化合物及其制備方法、藥物組合物及用途。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類生命的常見(jiàn)病和多發(fā)病，其死亡率僅次于心血管疾病而位居第二。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年腫瘤死亡總數(shù)達(dá)700萬(wàn)人，我國(guó)每年死于腫瘤的患者100多萬(wàn)人，并呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。WHO最近宣稱，到2020年全世界腫瘤發(fā)病率將是現(xiàn)在的2倍。目前我國(guó)臨床上傳統(tǒng)治療惡性腫瘤的藥物有烷化劑類(如環(huán)磷酰胺)、抗代謝類(如5-氟脲嘧啶、 培美曲塞)、抗生素類(如伊達(dá)比星)、植物藥(如羥基喜樹(shù)堿)等。它們?cè)谂R床上治療效果明顯，但缺點(diǎn)在于特異性低、選擇性差，導(dǎo)致明顯的毒副作用，易產(chǎn)生嚴(yán)重的腫瘤多藥耐藥現(xiàn)象。
隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，當(dāng)今抗腫瘤藥物的研究正在從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，向針對(duì)特定靶點(diǎn)和作用機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展。蛋白酪氨酸激酶是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點(diǎn)之一(黃敏，丁健，抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)，中國(guó)處方藥，2006，12 (57)，10-15)，目前有超過(guò)20個(gè)分屬不同家族的受體和非受體酪氨酸激酶被作為靶標(biāo)進(jìn)行抗腫瘤藥物篩選，已經(jīng)有多個(gè)酪氨酸激酶抑制劑藥物上市和進(jìn)入臨床研究。 隨著對(duì)腫瘤病灶部位分子水平研究的深入，發(fā)現(xiàn)了許多新的治療靶點(diǎn)，新型的多靶點(diǎn)小分子抗腫瘤藥物逐漸被開(kāi)發(fā)成功，開(kāi)辟了腫瘤治療的新途徑。多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑 (RTKIs)的抗腫瘤機(jī)制通常包括抑制新生血管生成、對(duì)腫瘤細(xì)胞存活和增殖時(shí)造成的多個(gè)酪氨酸激酶受體異常水平進(jìn)行調(diào)控，是目前腫瘤治療藥物的發(fā)展方向。
目前已上市應(yīng)用于臨床的有索拉非尼(sorafenib)、尼羅替尼(nilotinib)、 舒尼替尼(sun itinib)、凡德他尼(vandetanib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼 (Iapatinib)、依馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、和埃羅替尼(erlotinib), 正處于臨床研究中的有瓦他拉尼(vatalanib)、坦度替尼(tandutinib)、阿西替尼 (axitinib)、諾拉替尼(Neratinib)和 pazopanib 等。
我們?cè)谘芯扛黝惱野彼峒っ妇w結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一類二苯基硫脲類化合物，與多個(gè)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)具有良好的匹配模式，經(jīng)體外細(xì)胞株篩選，所設(shè)計(jì)的化合物具有較好的抗腫瘤活性。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有酪氨酸激酶多靶點(diǎn)抑制作用的新型結(jié)構(gòu)的一類化合物，包括具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可以接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物，及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的，對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽其中，R1 選自以下的組H1C1-Ci^A 烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，0CF3、NO2, CN, R2O, SO2NH2, NHSO2R3, NR4R5, CONR6R7, COOR8, R9CO 以及它們的二取代或三取代的基團(tuán)，其中 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 分別為 H 或 C1-C8 的燒基；或
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中，R1選自以下的組H, C1-C4 的烷基，F(xiàn)，Cl，CF3, OCF3, CN, R2O, NHSO2R3, NR4R5, CONR6R7, COOR8, R9CO 以及它們的二取代或三取代的基團(tuán)，其中R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, R9分別為H或C1-C4的烷基； 或
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，選自以下化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中所述藥學(xué)上可以接受的鹽選自(1)有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的堿式鹽所述的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來(lái)酸，苯甲酸，水楊酸，苯乙酸和杏仁酸；(2)含陽(yáng)離子的無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的酸式鹽所述陽(yáng)離子選自堿金屬陽(yáng)離子，堿土金屬陽(yáng)離子，銨離子，脂族取代的銨離子和芳族取代的銨離子。
5.合成權(quán)利要求1-4所述的通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽的方法，包括以下步驟(1)化合物II在三乙烯二胺存在下與二硫化碳加成得到化合物III，化合物III在固體光氣存在下，脫去硫化氫得到化合物IV ；(2)2-吡啶甲酸在DMF存在下與氯化亞砜反應(yīng)得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，接著和甲醇反應(yīng)得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯；4_氯-2-吡啶甲酸甲酯與有機(jī)胺或其衍生物HL反應(yīng)得到化合物V, L如前所述為
6.權(quán)利要求1-4之一所述的通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
7.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-4之一所述的通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及載體或賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑包括注射用水針、注射用粉針及小輸液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有通式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽其中，R1選自以下的組H,C1-C8的烷基，F(xiàn)，CI，Br，I，CF3,OCF3、NO2,CN,R2O,SO2NH2,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它們的二取代或三取代的基團(tuán)，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分別為H或C1-C8的烷基；L=NHR10，NHOR11，NR12R13，其中R10，R11，R12,R13分別為H或C1-C8的烷基、環(huán)烷基、芳基。本發(fā)明所述式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽具有對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株的抑制作用，可作為有效成分用于制備腫瘤方面的治療藥物。
文檔編號(hào)C07D213/81GK102993093SQ20121037179
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月27日
發(fā)明者姚建文, 何作鵬, 陳靜, 孔祥凱, 王成鵬, 張國(guó)營(yíng) 申請(qǐng)人:煙臺(tái)大學(xué)