專利名稱：手性膦硫脲化合物、合成方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型手性膦硫脲化合物、合成方法及其該化合物在不對稱催化的Baylis-Hillman反應(yīng)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
Baylis-Hillman反應(yīng)，由Baylis和Hillman于1972年首次在一篇專利中報(bào)道(Baylis，A.B.；Hillman，M.E.D.Ger.Offen.，1972，2,155,113；Chem.Abstr.1972，77，34174q；Hillman，M.E.D.；Baylis，A.B.U.S.Patent，1973，3,743,669)。它是指活化烯的α位和含有缺電子sp2型的親電試劑在催化劑如叔胺的作用下形成碳碳鍵的反應(yīng)(Ciganek，E.Org.React.1997，51，201-350)。Baylis-Hillman反應(yīng)具有以下特點(diǎn)1)、反應(yīng)原料廉價(jià)易得。如醛和丙烯酸酯等原料在工業(yè)上都是大規(guī)模生產(chǎn)的；2)、該反應(yīng)具有原子經(jīng)濟(jì)性。從反應(yīng)式也可看到，Baylis-Hillman反應(yīng)原料的所有原子都轉(zhuǎn)化成了最終產(chǎn)物；3)、反應(yīng)生成的產(chǎn)物具有多個(gè)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)。如醛與丙烯酸酯反應(yīng)，生成的產(chǎn)物同時(shí)具有酯基，烯基以及羥基等官能團(tuán)；4)、反應(yīng)的催化劑是具有較強(qiáng)親核性的有機(jī)試劑，從而可以避免通常的不對稱催化反應(yīng)中可能用到的金屬離子。一般該反應(yīng)用DABCO催化，在某些反應(yīng)體系中也可能用到三價(jià)膦催化；5)、反應(yīng)條件溫和，一般的反應(yīng)只要在室溫下攪拌即可，如使用DABCO催化都不需要無水無氧，屬于反應(yīng)條件比較友好的反應(yīng)。因此，從理論上講，無論在實(shí)驗(yàn)室的有機(jī)合成還是在化學(xué)工業(yè)中，Baylis-Hillman反應(yīng)都有遠(yuǎn)大的應(yīng)用前景(Basavaiah，D.；Raoand，P.D.；Hyma，R.S.Tetrahedron，1996，52，8001-8062；Basavaiah，D.；Rao，A.J.；Satyanarayana，T.Chem.Rev.2003，103，811-892)。
但是，到目前為止，Baylis-Hillman反應(yīng)在實(shí)際中的應(yīng)用卻非常有限，一個(gè)主要原因是對許多底物而言，反應(yīng)速度太慢，轉(zhuǎn)化率低。至于Baylis-Hillman反應(yīng)產(chǎn)物的立體選擇性控制問題，到目前為止，有效催化不對稱Baylis-Hillman反應(yīng)的方法還沒成熟，能進(jìn)行高不對稱誘導(dǎo)的催化劑很少。正因如此，不對稱催化的Baylis-Hillman反應(yīng)引起了越來越多化學(xué)家的興趣(Iwabuchi，Y.；Nakatani，M.；Yokoyama，N.；Hatakeyama，S.J.Am.Chem.Soc.1999，121，10219-10220；Shi，M.；Xu，Y.-M.Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，4507-4510；Shi，M.；Chen，L.-H.；Li，C.-Q.J.Am.Chem.Soc.2005，127，3790-3800；Matsui，K.；Takizawa，S.；Sasai，H.J.Am.Chem.Soc.2005，127，3680-3681)。
用于不對稱Baylis-Hillman反應(yīng)的手性催化劑主要是指手性胺和手性膦兩大類化合物。文獻(xiàn)報(bào)道的成功用于不對稱催化的Baylis-Hillman反應(yīng)的手性催化劑具有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是催化劑含有一個(gè)親核性的基團(tuán)以及一個(gè)含活潑氫的基團(tuán)。這里含活潑氫的基團(tuán)主要是酚羥基以及硫脲等(Wang，J.；Li，H.；Yu，X.；Zu，L.；Wang，W.Org.Lett.2005，7，4293-4296)。但是對于手性膦硫脲化合物的合成以及其在不對稱催化的Baylis-Hillman反應(yīng)中的應(yīng)用還沒有文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種基于聯(lián)萘骨架的手性膦硫脲化合物；本發(fā)明目的還提供一種上述的手性膦硫脲化合物的合成方法；本發(fā)明另一目的是提供一種上述手性膦硫脲化合物在不對稱催化的Baylis-Hillman反應(yīng)中的應(yīng)用。
本發(fā)明目的手性膦硫脲化合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)式 其中，Ar可以是苯基或R1或和R2取代的苯基，所述的R1或R2取代基是C1～4的烷氧基、鹵素、硝基或全氟C1～4的烷基等。
典型的手性膦硫脲化合物是Ar為苯基(1)、對氯苯基(2)、對甲氧基苯基(3)、對硝基苯基(4)或3，5-二全氟甲基苯基(5)等。
本發(fā)明的手性膦硫脲化合物可以參考已知化合物(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘〔(R)-2-Amino-2’-diphenylphosphino-1，1’-binaphthyl〕(Sumi，K.；Ikariya，T.；Noyori，R.Can.J.Chem.2000，78，697-703)和芳香基異硫腈酸酯的一步反應(yīng)制得。
具體地說，本發(fā)明的方法是在有機(jī)溶劑中和60℃～回流溫度下，(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘與分子式為ArNCS的芳香基異硫腈酸酯反應(yīng)40～150小時(shí)獲得所述的手性膦硫脲化合物，其中，(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘與所述的芳香基異硫腈酸酯的摩爾比為1∶1～1∶1.5，Ar可以是苯基或R1或和R2取代的苯基，所述的R1或R2取代基是C1～4的烷氧基、鹵素、硝基或全氟C1～4的烷基等。所述的有機(jī)溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4-對氧六環(huán)、乙腈、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺或上述溶劑的混合溶劑。
本發(fā)明的催化劑可用于催化反應(yīng)式2所示的Baylis-Hillman反應(yīng)，如在有機(jī)溶劑中和室溫下，采用本發(fā)明的催化劑催化R4基乙烯基酮和R3取代的磺酰亞胺反應(yīng)5～100小時(shí)，所述的催化劑、R4基乙烯基酮和R3取代的磺酰亞胺的摩爾比為0.05～0.15∶1.5～2.0∶1，反應(yīng)式如下 其中R3可以是C1～12烷基、C1～12烷基苯基、鹵代苯基、C1～6的烷氧苯基、硝基取代的苯基、芐基或苯乙烯基等，R4可以是C1～12烷基、氫、苯基、C1～6的烷氧基或苯氧基。
本發(fā)明的催化劑催化甲基乙烯基酮和磺酰亞胺的Baylis-Hillman反應(yīng)。采用Ar為苯基的化合物作為催化劑1對溶劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果如表1所示
表1催化反應(yīng)條件的優(yōu)化


a)分離產(chǎn)率。
通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)二氯甲烷是最好的溶劑，可以給出97％的產(chǎn)率以及91％的ee值，在該條件下，其它幾種催化劑結(jié)果明顯不如催化劑1。
在該反應(yīng)條件下，其它幾種磺酰亞胺也可以和甲基乙烯基酮反應(yīng)以優(yōu)秀的產(chǎn)率和ee值得到相應(yīng)的Baylis-Hillman產(chǎn)物，同時(shí)該催化劑也可以催化丙烯醛、乙基乙烯基酮、苯基乙烯基酮、丙烯酸甲酯以及丙烯酸苯酯和磺酰亞胺的Baylis-Hillman反應(yīng)，結(jié)果如表2所示。產(chǎn)物的絕對構(gòu)型是通過與已知化合物旋光以及HPLC譜圖的比較得出的。
表2底物的拓展


a)分離產(chǎn)率。
本發(fā)明的方法簡便，而且，手性膦硫脲化合物在不對稱催化的Baylis-Hillman反應(yīng)中可以用作催化劑，通過以上的高立體選擇性碳-碳鍵形成反應(yīng)，為在手性藥物合成中的關(guān)鍵手性中間體的制備提供了技術(shù)保證。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1將手性膦化合物(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘(453mg，1mmol)加入反應(yīng)管中，抽換氣，充氬氣后加入四氫呋喃(2mL)，再加入苯基異硫腈酸酯(144μL，1.2mmol)，然后將反應(yīng)管置于70℃油浴中。72小時(shí)后終止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋后，轉(zhuǎn)移至燒瓶中旋干。硅膠柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚＝1/20-1/10)，得到白色固體425mg，為催化劑1，產(chǎn)率72％。Ar為苯基的催化劑1白色固體，mp.122-124℃，[α]D20+193.2(c1.00，CHCl3).IR(KBr)v3339，3164，3053，2924，1594，1533，1497，1433，1329，1309，1265，1238，1187，817，743，696，cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ6.58(2H，d，J＝5.4Hz)，6.70(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89-7.39(18H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93(2H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz).31P NMR(121.45MHz，CDCl3，85％H3PO4)δ-12.9.MS(MALDI)m/e 589(M++1).HRMS(MALDI)，C39H30N2PS+1計(jì)算值589.1862；實(shí)測值589.1880.
實(shí)施例2將手性膦化合物(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘(227mg，0.5mmol)以及4-氯苯基異硫腈酸酯(102mg，0.6mmol)加入反應(yīng)管中，抽換氣，充氬氣后加入四氫呋喃(1mL)，然后將反應(yīng)管置于70℃油浴中。100小時(shí)后終止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋后，轉(zhuǎn)移至燒瓶中旋干。硅膠柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚＝1/20-1/10)，得到無色固體274mg，獲得Ar為4-氯的催化劑2，產(chǎn)率88％。催化劑2無色固體，mp.132-134℃，[α]D20+210.9(c1.00，CHCl3).IR(KBr)v3351，3053，1588，1479，1392，1267，1235，1181，744，696，cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ6.65(2H，d，J＝5.1Hz)，6.74(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89-7.61(19H，m)，7.83(2H，d，J＝8.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz).31PNMR(121.45MHz，CDCl3，85％H3PO4)δ-13.0.MS(MALDI)m/e623(M++1).HRMS(MALDI)，C39H29ClN2PS+1計(jì)算值623.1472；實(shí)測值623.1463.
實(shí)施例3將手性膦化合物(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘(227mg，0.5mmol)加入反應(yīng)管中，抽換氣，充氬氣后加入四氫呋喃(1mL)，再加入4-甲氧基苯基異硫腈酸酯(83μL，0.6mmol)，然后將反應(yīng)管置于70℃油浴中。80小時(shí)后終止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋后，轉(zhuǎn)移至燒瓶中旋干。硅膠柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚＝1/20-1/10)，得到無色固體248mg，獲得Ar為4-甲氧基的催化劑3，產(chǎn)率80％。催化劑3白色固體，mp.128-130℃，[α]D20+221.9(c1.00，CHCl3).IR(KBr)v3343，3051，1586，1480，1394，1267，1237，1181，747，695，cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ3.75(3H，s)，6.57(2H，d，J＝5.7Hz)，6.69(1H，d，J＝8.1Hz)，6.79-7.52(19H，m)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz).31PNMR(121.45MHz，CDCl3，85％H3PO4)δ-13.1.MS(MALDI)m/e 619(M++1).HRMS(MALDI)，C40H32N2PS+1計(jì)算值619.1968；實(shí)測值619.1973.
實(shí)施例4將手性膦化合物(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘(227mg，0.5mmol)以及4-硝基苯基異硫腈酸酯(108mg，0.6mmol)加入反應(yīng)管中，抽換氣，充氬氣后加入四氫呋喃(1mL)，然后將反應(yīng)管置于70℃油浴中。40小時(shí)后終止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋后，轉(zhuǎn)移至燒瓶中旋干。硅膠柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚＝1/15-1/8)，得到無色固體247mg，獲得Ar為4-硝基的催化劑4，產(chǎn)率78％。催化劑4淡黃色固體，mp.146-148℃，[α]D20+231.9(c1.00，CHCl3).IR(KBr)v3361，3033，1601，1586，1481，1398，1261，1239，1181，746，697，cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ6.69(2H，d，J＝5.1Hz)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，6.91-7.59(19H，m)，7.83(2H，d，J＝8.1Hz)，8.22(2H，d，J＝8.1Hz).31PNMR(121.45MHz，CDCl3，85％H3PO4)δ-12.9.MS(MALDI)m/e 634(M++1).HRMS(MALDI)，C39H29N3O2PS+1計(jì)算值634.1713；實(shí)測值634.1701.
實(shí)施例5將手性膦化合物(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘(113mg，0.25mmol)加入反應(yīng)管中，抽換氣，充氬氣后加入四氫呋喃(1mL)，再加入3，5-二三氟甲基苯基異硫腈酸酯(55μL，0.3mmol)，然后將反應(yīng)管置于70℃油浴中。150小時(shí)后終止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋后，轉(zhuǎn)移至燒瓶中旋干。硅膠柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚＝1/20-1/10)，得到無色固體170mg，獲得Ar為4-硝基苯基的催化劑5，產(chǎn)率94％。催化劑5無色固體，mp.90-92℃，[α]D20+363.9(c1.00，CHCl3).IR(KBr)v3358，3053，1534，1478，1382，1278，1252，1178，1133，742，696，cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97-7.30(13H，m)，7.38(1H，d，J＝3.9Hz，NH)，7.39-7.56(4H，m)，7.62(2H，s)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.95(3H，m)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，d，J＝3.9Hz，NH).31P NMR(121.45MHz，CDCl3，85％H3PO4)δ-12.9.MS(ESI)m/e725(M++1).HRMS(ESI)，C41H28N2F6PS+1計(jì)算值725.1609；實(shí)測值725.1617.
實(shí)施例6
在反應(yīng)管中加入苯甲醛的磺酰亞胺(65mg，0.25mmol)，催化劑1(15mg，0.025mmol)，抽換氣后充如氬氣，向體系中加入二氯甲烷1mL，然后加入甲基乙烯基酮(42μL，0.5mmol)，室溫?cái)嚢?0小時(shí)后停止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋后，轉(zhuǎn)移至燒瓶中旋干。硅膠柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得到白色固體80mg，產(chǎn)率97％。化合物數(shù)據(jù)a white solid，mp106-110℃.[α]D20+35.3(c1.0，CHCl3).1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ2.16(3H，s，Me)，2.42(3H，s，Me)，5.26(1H，d，J＝8.6Hz)，5.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.10(1H，s)，6.11(1H，s)，7.11(2H，m，Ar)，7.20-7.27(5H，m，Ar)，7.66(2H，d，J＝8.1Hz，Ar).該氫譜數(shù)據(jù)與已知數(shù)據(jù)一致(Shi，M.；Xu，Y.-M.Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，4507-4510)。HPLCAD柱；λ＝254nm；淋洗己烷/異丙醇＝80/20；流速0.7mL/min；tmajor＝11.5min，tminor＝13.0min；ee％＝91％.
實(shí)施例7在反應(yīng)管中加入苯甲醛的磺酰亞胺(65mg，0.25mmol)，催化劑1(15mg，0.025mmol)，抽換氣后充如氬氣，向體系中加入二氯甲烷1mL，然后加入甲基丙烯酸甲酯(44μL，0.5mmol)，室溫?cái)嚢?0小時(shí)后停止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋后，轉(zhuǎn)移至燒瓶中旋干。硅膠柱層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得到白色固體61mg，產(chǎn)率71％。化合物數(shù)據(jù)a white solid，mp71-75℃.[α]D20+17.2(c1.00，CHCl3).1H NMR(CDCl3，TMS，300MHz)δ2.41(3H，s，Me)，3.61(3H，s，Me)，5.25(1H，d，J＝9.1Hz，NH)，5.72(1H，d，J＝9.1Hz)，5.79(1H，s)，6.20(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz，Ar)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz，Ar).該氫譜數(shù)據(jù)與已知數(shù)據(jù)一致(Shi，M.；Xu，Y.-M.；Shi，Y.-L.Chem.Eur.J.2005，11，1794-1802)。HPLCAD柱；λ＝254nm；淋洗己烷/異丙醇＝80/20；流速0.7mL/min；tmajor＝10.6min，tminor＝12.3min；ee％＝77％.
權(quán)利要求
1.一種手性膦硫脲化合物，其具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，Ar是苯基或R1或和R2取代的苯基，所述的R1或R2取代基是C1～4的烷氧基、鹵素、硝基或全氟C1～4的烷基。
2.一種如權(quán)利要求1所述的手性膦硫脲化合物的合成方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和60℃～回流溫度下，(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘與分子式為ArNCS的異硫腈酸酯反應(yīng)40～150小時(shí)，(R)-2-氨基2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)二萘與所述的芳香基異硫腈酸酯的摩爾比為1∶1～1∶1.5，Ar如權(quán)利要求1所述。
3.一種如權(quán)利要求1所述的手性膦硫脲化合物的應(yīng)用，其特征是該化合物用于Baylis-Hillman的不對稱催化反應(yīng)中的催化劑。
4.如權(quán)利要求3所述的手性膦硫脲化合物的應(yīng)用，其特征是所述的不對稱催化反應(yīng)用于制備如下的結(jié)構(gòu)式的化合物 其中，R3是C1-12烷基、C1～12烷基苯基、鹵代苯基、C1～6的烷氧苯基、硝基取代的苯基、芐基或苯乙烯基；R4是C1～12烷基、氫、苯基、C1～6的烷氧基或苯氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型手性膦硫脲化合物、合成方法和用途，該化合物具有如右的結(jié)構(gòu)式，該化合物適用于不對稱催化的Baylis－Hillman反應(yīng)中的催化劑。在室溫條件下該化合物催化磺酰亞胺和各種活化烯烴的Baylis－Hillman反應(yīng)取得了優(yōu)秀的收率以及ee值。
文檔編號(hào)B01J31/02GK1948320SQ20061011818
公開日2007年4月18日 申請日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日
發(fā)明者時(shí)永靈, 施敏 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所