專利名稱：(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種莫西沙星的側(cè)鏈(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法。
背景技術(shù)：
莫西沙星(moxifloxacin,式I),化學(xué)名為1-環(huán)丙基_6氟-1, 4_ 二氫-7- [ (4as, 7as)-八氫-6H-吡咯并[3，5_b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，系由德國(guó)Bayer公司研發(fā)的氟諾酮類抗菌藥，臨床用其鹽酸鹽。本品特點(diǎn)是治療呼吸道感染較好的藥物之一。式II是莫西沙星的側(cè)鏈，即合成莫西沙星的關(guān)鍵中間體。
權(quán)利要求
1.一種利用(R)-2-苯基甘氨醇為手性誘導(dǎo)試劑來對(duì)映選擇性合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于所述方法包括以(R)-2-苯基甘氨醇為原料，通過一步Michael加成同時(shí)酯交換合成中間體2，中間體2再與丙烯酰氯縮合構(gòu)建雙環(huán)中間體3，接著經(jīng)過氫化還原高立體選擇性的獲得中間體 4 ;中間體4與芐胺或者對(duì)甲氧基芐胺一步胺酯交換得到中間體5，然后用堿來水解中間體 5得到中間體6，接著經(jīng)過脫水來關(guān)環(huán)得到中間體化合物7，中間體化合物7還原得到中間體化合物8，中間體化合物8脫除氮上保護(hù)基得到最終產(chǎn)物II，即(S，S)-八氫-6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶；其反應(yīng)路線如下所示，其中所述的化合物5-8中R為芐基或?qū)籽趸S基。
2.如權(quán)利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中水解中間體5時(shí)使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或碳酸鉀。
3.如權(quán)利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中水解中間體5時(shí)使用的溶劑為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、丙酮或乙腈。
4.如權(quán)利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中中間體6脫水關(guān)環(huán)中使用的脫水試劑為醋酸酐或醋酸鋰。
5.如權(quán)利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中將中間體7還原成中間體8中使用的還原體系為四氫鋁鋰、硼氫化鈉/碘或者硼氫化鈉/四氯化鈦。
6.如權(quán)利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中中間體8脫除氮上保護(hù)基生成化合物II中使用的催化劑為醋酸/鈀碳、三氟醋酸 /鈀碳或者氫氧化鈀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利用(R)-2-苯基甘氨醇為手性誘導(dǎo)試劑，對(duì)映選擇性的合成(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其包括以(R)-2-苯基甘氨醇為原料，通過一步Michael加成同時(shí)酯交換合成中間體2，再與丙烯酰氯縮合構(gòu)建雙環(huán)中間體3，接著經(jīng)過氫化還原高立體選擇性的獲得中間體4;其特點(diǎn)在于操作簡(jiǎn)單，立體選擇性好，收率高。中間體4與芐胺一步胺酯交換得到中間體5，然后水解得到中間體6，接著經(jīng)過關(guān)環(huán)，還原，脫除氮上保護(hù)基得到最終產(chǎn)物II。本發(fā)明的制備方法相比與傳統(tǒng)的方法，由于不需要高壓氫化還原吡啶環(huán)，不需要拆分等特點(diǎn)，因此操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高達(dá)20%-30%，成本低，安全可靠，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK103030638SQ20121049657
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月29日
發(fā)明者唐卓, 李光勛 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所