專利名稱：：含2,5-二氫吡咯的肽脫甲?；敢种苿┘昂铣煞椒?br>技術領域：
：含2,5-二氫吡咯的肽脫甲?；敢种苿┘昂铣煞椒ǎ婕耙环N肽脫甲?；?PDF)抑制劑，進一步涉及該抑制劑的制備工藝。屬于抗生素系抗菌藥物
技術領域：
。
背景技術：
：抗生素系指在高稀釋度下對一些特異微生物如細菌、真菌、立克次體、支原體、衣原體和病毒等有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物(次級代謝物)。1929年英國學者弗萊明首先在抗生素中發(fā)現(xiàn)了青霉素。1940年，弗洛利(Florey)和錢恩(Chain)在弗萊明發(fā)現(xiàn)的基礎上，發(fā)明了可供人體注射用的青霉素。1944年，Waksman分離出鏈霉素，令人們興奮的是這種抗生素對結核桿菌有很強的抵抗作用，使結核病不再是絕癥。此后，氯霉素(1947年)、新霉素(1949年)、土霉素(1950年)、紅霉素(1952年)、四環(huán)素(1953年)以及1959年-1961年以后出現(xiàn)的半合成頭孢菌素(先鋒霉素)和80年代后期，人工合成的喹諾酮類抗菌藥物(如吡哌酸、氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等)迅速發(fā)展并廣泛用于臨床各種感染。現(xiàn)在，抗生素已成為藥物市場的生力軍，占據(jù)著藥物市場的大半壁江山。目前全球抗感染藥物市場銷售額約占藥品銷售額的15%左右,位居全球藥品市場銷售額的第二位。但是大部分細菌都對已有的抗生素產(chǎn)生耐藥性。人體細胞和病菌合成蛋白的過程基本類似，兩者的起始物均為甲硫氨酸，但兩者有一個最大的區(qū)別相對人體細胞，病菌合成蛋白需要先對甲硫氨酸進行甲酰化，最后又通過肽脫甲?；高M行脫甲?；倜摮齆端甲硫氨酸從而完成合成蛋白質(zhì)的過程，人體細胞則沒有甲?；?脫甲?；倪^程。鑒于兩者的這一區(qū)別，一種含F(xiàn)e(II)的金屬蛋白酶的肽脫甲?；?PDF)的抑制劑通過與Fe(II)發(fā)生螯合作用，從而達到使肽脫甲?；甘Щ畹淖饔?，抑制肽脫甲?；傅拿摷柞；饔?，使得細菌無法脫除N端甲硫氨酸，進而選擇性的抑制了病菌的蛋白合成，而不影響人體細胞的蛋白合成過程。肽脫甲酰基酶抑制劑是一種近幾年發(fā)展起來的一類抗菌藥物，這一類藥物與已知的抗生素藥物作用機制不同，因而能殺除那些對己有抗生素有耐藥性的細菌，為抗菌藥物的發(fā)展丌辟了一條新道路，具有很好的發(fā)展前景。人們最早發(fā)現(xiàn)的肽脫甲?；敢种苿┦且环N天然產(chǎn)物放線酰胺素actinonin(1)，這種物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)具有很好的體外抑制肽脫甲?；富钚约翱咕钚?，然而，這種天然產(chǎn)物并不具有體內(nèi)的抗菌活性，因而無法應用為抗菌藥物。肽脫甲?；?PDF)是一種脫甲酰基的金屬蛋白酶，在細菌合成蛋白的過程中起著關鍵性的作用，肽脫甲?；?PDF)抑制劑通過抑制PDF在這一過程中的脫甲酰基的作用，從而起到抑制細菌合成蛋白的過程。因此，這種全新作用機制的PDF抑制劑提供了一種全新的抗生治療可能，而且不會影響到真核生物的新陳代謝。就目前的研究情況來看，細菌對PDF抑制劑產(chǎn)生耐藥性發(fā)生的機率很小。至今為止，已經(jīng)有BB-83698和LBM-415兩種PDF抑制劑進入了二期臨床。2001年10月，由BritishBiotech公司開發(fā)出的肽脫甲?；敢种苿〣B83698(II)進入一期臨床，現(xiàn)在，該產(chǎn)品已進入二期臨床測試。2003年10月，由Vicuron公司開發(fā)的肽脫甲?；敢种苿㎜BM415(III)進入一期臨床，現(xiàn)在也已進入二期臨床測試。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種肽脫甲?；敢种苿?，它是一種抗菌藥物，用它能殺除那些對已有抗生素有耐藥性的細菌，本發(fā)明的另一目的是公開該抑制劑的工藝。為達上述目的，本發(fā)明使肽脫甲?；敢种苿┖?,5-二氫吡咯結構，該含有2,5-二氫吡咯的肽脫甲酰基酶抑制劑具有以下結構，式中R,為垸基；R2為H或烷基；R3為烷基或芳香基或雜環(huán)。本發(fā)明的含2,5-二氫吡咯的肽脫甲?；敢种苿┑姆肿恿渴墙橛?00500;可溶于二氯甲烷，甲醇，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜；室溫微溶于甲苯、苯、乙醚，加熱微溶解水，不溶于石油醚。本發(fā)明的含2，5-二氫吡咯的肽脫甲?；敢种苿?，經(jīng)DRX500型核磁共振儀確定氫譜(1HNMR)。采用氘代氯仿為溶劑，重復周期2秒，掃描次數(shù)32次，結果表明產(chǎn)物的結構為是一種含2，5-二氫吡咯的甲酰羥胺衍生物的肽脫甲酰基酶抑制劑。本發(fā)明的含2,5-二氫吡咯的肽脫甲?；敢种苿┑闹苽涔に嚢ㄏ劝凑瘴墨IOrganicProcessResearch&Development2006,10,78-93的方法從丙二酸二乙酯(1)出發(fā)，經(jīng)歩驟a到歩驟d合成得到(48)-3-(2-亞甲基己?；?-4-芐基-2-噁唑垸酮(5)。然后按照文獻JournalofMedicinalChemistry,2006,49,2063-2076的方法從N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(6)出發(fā)，經(jīng)步驟e和步驟f合成得到對甲氧基芐基羥胺(8)。再按照文獻Tetrahedron:Asymmetry,1998,9,47-53的方法，從N-叔丁氧羰基-(411)-羥基七-脯氨酸甲酯(12)出發(fā)，經(jīng)步驟j和步驟k合成得到2，5-二氫吡咯-l，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)。其特征是步驟g,(4S)-3-((2R)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙?；?-4-芐基-2-噁唑垸酮(9)的合成在氮氣保護下，將(4S)-3-(2-亞甲基己?；?-4-芐基-2-噁唑垸酮(5)和對甲氧基芐基羥胺(8)以1:2.38摩爾比稱取后混合，升溫至50度，反應24hr，反應完全后，降至室溫；經(jīng)純化處理后，得無色油狀物(4S)-3-((2R)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙酰基)-4-芐基-2-噁唑烷酮(9);步驟h，(2R)-2-((4-甲氧基芐氧氨基)甲基)己酸(10)的合成將(4S)-3-((2R)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙?；?-4-芐基-2-噁唑烷酮(9):四氫呋喃水=1:33:34摩爾比混合，冷卻至0度，緩慢加入30%雙氧水和氫氧化鋰水=1:46摩爾比組成溶液，(4S)-3-((2R)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙?；?-4-芐基-2-噁唑垸酮(9):H202:LiOH=l:2.31:1.16摩爾比；冰浴下攪拌反應lhr，向體系中加入亞硫酸鈉溶液，升至室溫反應30min，經(jīng)純化處理后得淺黃色油狀產(chǎn)物(2R)-2-((4-甲氧基節(jié)氧氨基)甲基)己酸(10);步驟i,(2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(ll)的合成氮氣保護下將醋酐(Ac20):HCOOH:無水四氫呋喃=1:5:30摩爾比混合，升溫至50'C反應2hr,再冷卻至0度，再緩慢向上述體系中滴加步驟h的產(chǎn)物(2R)-2-((4-甲氧基芐氧氨基)甲基)己酸(10)和四氫呋喃按1-60摩爾比組成的溶液，控制滴加速度，30min內(nèi)滴完，反應30min;將溶劑旋干，經(jīng)純化處理后得淺黃色油狀產(chǎn)物(2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(ll);上述產(chǎn)物(10):醋酐HCOOH=h20:IOO摩爾比;步驟l，(2S)-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(15)的合成將2，5-二氫吡咯-l，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)和二氯甲垸以1:40摩爾比混合，冰浴，滴加三氟醋酸，化合物(14):三氟醋酸=1:16.6摩爾比；滴加完室溫反應30mins，反應液旋干，以三乙胺調(diào)PH=7~8;粗產(chǎn)物(2S-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(15)直接投入下一步；步驟m，(2S)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(16)的合成先將l-羥基苯并三唑(HOBT)和l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)以1:l摩爾比量取，然后氮氣保護下，加入(2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(ll)和無水二氯甲垸按l:20摩爾比組成的溶液，再加入N-甲基嗎啉(NMM)，再加入(2S)-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(15)的粗產(chǎn)物和無水二氯甲烷按l:20摩爾比組成的溶液，HOBT:EDCI:NMM:化合物(ll):化合物(15)=1.1:l丄2.2:1.0:l.O摩爾比，室溫攪拌過夜反應18h，經(jīng)純化處理后得到產(chǎn)物(2S)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(16);步驟n，(2S)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-羧酸(17)的合成將步驟m得到的產(chǎn)物(16)和1,4-二氧六環(huán)溶解以1:50摩爾比混合，再加入氫氧化鋰和水以l:250摩爾比組成的溶液，化合物(16):氫氧化鋰=1:1.1摩爾比，室溫反應lh，反應液以乙酸乙酯萃取一次，水相以檸檬酸飽和水溶液調(diào)PH=4~5，再以乙酸乙酯萃取兩次，有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得產(chǎn)物(28)-1-((211)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-羧酸(17);步驟o，(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(18)的合成氮氣保護下，加入步驟n得到的產(chǎn)物(17)和無水四氫呋喃按l:50摩爾比組成的溶液，冰浴至0。C，加入無水三乙胺，滴加氯甲酸乙酯，升至室溫反應lh，加入2-氨基-5-氟吡啶和無水四氫呋喃按1:20摩爾比組成的溶液，上述產(chǎn)物(17):無水三乙胺氯甲酸乙酯2-氨基-5-氟吡啶=1:1:1:1.2摩爾比；室溫反應過夜，反應液旋干，加入乙酸乙酯稀釋，以飽和檸檬酸水溶液洗一次，再以飽和碳酸鈉洗滌一次，有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得到產(chǎn)物(28)-1^-(5-氟-2-吡啶)-1-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(18);步驟p，(2S)-N-(5-氟-l-氧-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(19)的合成步驟o得到的產(chǎn)物(18)和乙酸乙酯以1:75摩爾比混合，再加入尿素過氧化氫絡合物，分三批加入鄰苯二甲酸酐，室溫反應過夜，反應液以亞硫酸鈉的水溶液淬滅，分液，有機相再以飽和碳酸鈉的水溶液洗滌一次，有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得到產(chǎn)物(2S)-N-(5-氟-l-氧-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(19)，上述產(chǎn)物(18):尿素過氧化氫絡合物鄰苯二甲酸酐=1:3:3摩爾比；步驟q，(28)-1^(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((21^)-2-((甲酰羥氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(20)的合成在步驟p得到的產(chǎn)物(19)和二氯甲烷以l:85摩爾比混合，滴加三氟醋酸，室溫反應lh，反應液旋干，再以二氯甲垸稀釋，以飽和碳酸鈉水溶液調(diào)至水相PH=8~9，分液，水相再以二氯甲垸萃取一次，合并有機相，無水硫酸鈉千燥，抽濾，旋干，粗產(chǎn)物柱層析(二氯甲垸甲醇=50:1)，得終產(chǎn)品(2S)-N-(5-氟-l國氧-2-吡徒)-l-((2R)-2-((甲酰羥氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(20);上述產(chǎn)物(19):三氟醋酸=1:37.5摩爾比。與
背景技術：
相比，本發(fā)明的有益效果為1.由于本發(fā)明的含2，5-二氫吡咯的甲酰羥胺衍生物的肽脫甲?；敢种苿┑碾拿摷柞；?PDF)是一種脫甲?；慕饘俚鞍酌福芤种萍毦铣傻鞍椎倪^程。因此，不光提供了一種全新的抗生治療可能，而且不會影響到真核生物的新陳代謝，同時研究表明細菌對PDF抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機率很小。本發(fā)明的含2,5-二氫吡咯的甲酰羥胺衍生物的肽脫甲?；敢种苿w外抗菌實驗表明，對耐藥菌株如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)和腸球菌的最低抑制濃度(MIC)為0.031~8pg/ml，表現(xiàn)出良好的對耐藥菌的抗菌性能，見表l。表l耐藥菌株最低抑制濃度(MIC)(單位^tg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>對照用的Linezolid是2000年批準上市，由輝瑞公司研發(fā)的利奈唑垸。上述實施例1-4的結構式如下實施例1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>實施例3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>2，
背景技術：
中LBM415的合成，采用芐基羥胺(BnONH2)進行反應，并最終合成得到化合物LBM415，而此芐基羥胺若用于實施例14的合成，在脫除保護基芐基(Bn)的時候2，5-二氫吡咯結構中的碳碳雙鍵也會被還原，所以無法獲得實施例14的產(chǎn)物。本發(fā)明采用對甲氧基芐基羥胺(PMBONH2)替代芐基羥胺(BnONH2)，以TFA/CH2C12條件脫除對甲氧基芐基(PMB)保護基，不會影響到對H2/Pd，C這一還原脫芐條件敏感的基團(如碳碳雙鍵，吡啶環(huán)上的N-O鍵)，從而成功合成得到實施例14。具體實施方式下式為本發(fā)明的實施例1的結構式獲得上述結構式的步驟如下:<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image><image>imageseeoriginaldocumentpage14</image>上述實施例1的各步驟條件如下-a)BuBr,TBAB(四丁基溴化銨)，K2C03;b)NaOH,H2O;c)HCHO(aq),(CH3CH2)2NH,CH3CH2OH;d)(i)4,Et3N,t-BuCOCl(特戊酰氯)，THF,-78。C(ii)BuLi,THF-78°C;e)PMBCl(對甲氧基芐氯),Et3N,DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；f)N2H4.H20,DMF/CH3OHg)50。C，24h;h)LiOH,H202,THF/H20;i)HCOOH，Ac20，THF;j)CH3I，PPh3,DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)；k)DBU(l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^^—碳-7-烯)，甲苯，90。C;l)TFA(三氟醋酸)，CH2C12;m)HOBT(l-羥基苯并三唑)，EDCI(l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)，NMM(N-甲基嗎啉)，CH2Cl2,18h;n)LiOH,二氧六環(huán)/H20;o)ClCOOCH2CH3,Et3N，THF;p)CO(NH2)2'H202(尿素過氧化氫)，鄰苯二甲酸酐；q)TFA/CH2Cl2;步驟a，正丁基丙二酸二乙酯(2)的合成將(316g,1.98mol)市售丙二酸二乙酯(1)，(324g,2.38mol)正溴丁烷(BuBr)，(22g，0.06mol)四丁基溴化銨(TBAB)，(330g,2.38mol)碳酸鉀加入到lL單頸瓶中。加熱至回流，反應18h。停止加熱，加入500ml水，使固體全部溶解。加入200mlEA，分液。有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，再用油泵減壓蒸餾(加裝精餾柱)，得產(chǎn)品正丁基丙二酸二乙酯(2)200g。產(chǎn)率47%。'HNMR(500MHz，CDCb)84.17-4.22(m，4H)，3.30-3.32(m，lH)，1.87-1.92(m，2H)，1.28隱1.40(m，4H)，1.25-1.28(t，/=7Hz，6H)，0.89-0.92(tJ=7Hz，3H).步驟b，正丁基丙二酸(3)的合成將(120g,3mol)NaOH加入到500mL單頸瓶中，加入250ml水溶解。滴加(118g，0.546mol)步驟a的產(chǎn)物(2)。滴加完畢，加熱至回流，攪拌反應至澄清，無油層，約3h。停止加熱，攪拌滴加濃鹽酸至PI^34。(有大量白色固體析出)抽濾，濾液以200ml甲丁醚萃取兩次。再用無水硫酸鈉干燥，旋干，得油狀物，加入500ml石油醚，劇烈攪拌，析出大量白色固體，抽濾，合并兩批固體，共計78g產(chǎn)品正丁基丙二酸(3)。產(chǎn)率卯％。iHNMR(500MHz，CDC13)S7.8511.87(br.s，2H)，3.42-3.46(t力7Hz，1H)，1.94-1.98(m，2H)，1.35-1.41(m,4H)，0.89-0.94(t，/=7Hz，3H).步驟c，2-丁基丙烯酸(4)的合成2L三頸瓶中加入(78g，0.487mol)歩驟b得到的產(chǎn)物(3)，二乙胺(75ml，0.731mol)，質(zhì)量百分比濃度為37。/。的甲醛(78ml,0.974mo1)，1.5L乙醇。加熱至回流，反應16h。將溶劑旋干，加入4mol/L的HCl調(diào)解PH-34。以400ml甲丁醚萃取兩次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，旋干得淺黃色油狀物2-丁基丙烯酸(4)52g。產(chǎn)率84%。iHNMR(500MHz，CDC13)88.1611.98(br.s，lH)，6.29(s，lH)，5.65(s，lH)，ZJO-ZJSCJ-SHzJH),1.46-1.52(m，2H)，1.34-1.4(m，2H)，0.92-0.95(t，/=7Hz，3H).步驟d,(4S)-3-(2-亞甲基己酰基)-4-芐基-2-噁唑垸酮(5)的合成在備有低溫溫度計和氮氣保護的250mL干燥三頸瓶中加入90mL無水THF，再加入(3.9g，30.5mmol)步驟c得到的產(chǎn)物(4)，冷卻至-78度。加入(5.5mL,38.0mmol)三乙胺，再緩慢加入(3.8mL,31.7mmo)l特戊酰氯，控制滴加速度，保持反應體系溫度在-60度以下。反應體系在-78度下反應30min，升至室溫反應2hr，再降溫至-78度，待用。另一250mL單頸瓶，低溫溫度計，氮氣保護。加入90mL無水四氫呋喃，加入(4.9g,27.6mmo1)(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮，冷卻至-78度。滴加13.2mL2.5mol/L正丁基鋰，控制滴加速度，加完升至室溫，反應30min。將第二個反應瓶中的溶液滴加入已經(jīng)冷卻至-78度的一號反應瓶中，滴加完畢后升至室溫，反應過夜。向體系中加入40mLlmol/L的KHCO3溶液淬滅反應。旋蒸除去大部分四氫呋喃，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有機相用50mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得橙色油狀物7.8g，快速柱層析(石油謎:乙酸乙酯=6:1),得無色油狀物，加入石油醚15ml，劇烈攪拌，析出白色固體，抽濾得白色固體(4S)-3-(2-亞甲基己酰基)-4-芐基-2-噁唑烷酮(5)5.5g，產(chǎn)率63%。^NMR(500MHz，CDCl3)87.29(m，5H)，5.40(d，/=7Hz，2H)，4.44(m，lH)，4.22(m，2H)，3.37(m，1H)，2.82(m,1H)，2.39(m，lH),1.43(m，4H)，0.93(m，3H).步驟e，N-((4-甲氧基)苯甲基氧)鄰苯二甲酰亞胺(7)的合成向500ml三頸瓶中加入(26g,0.16mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(6)及(25g，0.16mol)對甲氧基節(jié)氯(PMBCl)。加入(53ml,0.37mol)三乙胺(Et3N)及350mlDMF，得深紅色溶液。加熱至90°C，反應40minslh。TLC監(jiān)測。將反應液倒入到1L冰水中，充分攪拌15mins。抽濾，濾餅以400m冰水洗。所得固體6(TC鼓風干燥過夜，得淺黃色固體N-((4-甲氧基)苯甲基氧)鄰苯二甲酰亞胺(7)30g，產(chǎn)率68%。'HNMR(CDC13，500MHz):87.70-7.73(m，4H)，7.44(d，《/=8.7Hz，2H)，6.87(d，/=8.7Hz，2H)，5.14(s，2H),3.79(s，3H).步驟f，(4-甲氧基)苯甲基羥胺(8)的合成將(30g,0.106mo1)步驟e的產(chǎn)物(7)，140mlDMF及300mlMeOH加入到1L三頸瓶中，得懸濁液。加熱至60°C，全溶得淡黃色溶液，滴加(16ml，0.330mol)N2H4.H20。10mins后，冷至室溫，出現(xiàn)固體，加入100mlH20，得絮狀懸濁液。旋蒸除去MeOH。以150ml乙酸乙酯萃取四次，無水Na2S04干燥，抽濾，旋干得13g淺黃色液體。加入10mlMeOH，滴加6ml濃HC1，析出白色固體，抽濾，以少量乙酸乙酯洗滌，得15gPMBONH2.HCl。所得固體溶于(8.45g,0.08mol)Na2CO3和100ml配制的水溶液，以100ml乙酸乙酯萃取兩次，有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得12.2g無色粘稠液體(4-甲氧基)苯甲基羥胺(8)，產(chǎn)率75%。力NMR(CDC13,500MHz):S7.29-7.30(d，=8.5Hz，2H)，6.89-6.91(d，J=8.5Hz，2H)，5.34(s，2H)，4.62(s，2H)，3.81(s，3H).步驟g，(4S)-3-((2R)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙?；?-4-芐基-2-噁唑烷酮(9)的合成配備有冷凝管的100mL單頸瓶，在氮氣保護。加入(7.8g，27.1mmo1)步驟d得到的產(chǎn)物(5)和(10g，64.6mmo1)歩驟f的產(chǎn)物(8)，升溫至50度，反應24hr。反應完全后，降至室溫，加入32mL乙酸乙酯稀釋，再加入(20.9g，121.1mmo1)對甲苯磺酸溶解于26mL乙酸乙酯溶液，攪拌1.5hr，抽濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗。將有機相旋干，加入185mL甲丁醚，室溫下劇烈攪拌過夜，抽濾，濾餅以少量水飽和的甲丁醚洗，晾干，得白色固體9.6g，加入33mL乙酸乙酯和10mL水溶解，加入(0.81g，7.6mmol)碳酸鈉溶解于15mL水中，攪拌反應15min。分液，水相用15mL乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，用15mL水洗，干燥，抽濾，旋蒸，得無色油狀物(48)-3-((21^)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙?；?-4-芐基-2-噁唑烷酮(9)6.4g。產(chǎn)率58%。iHNMR(CDCb，500MHz):87.23-7.32(m，5H)，7.17隱7.19(d，J-8.5，2H)，6.80-6.82(d，/=8.5，2H)，5.75(br，lH)，4.58-4.63(m，3H)，4.07-4.14(m，3H)，3.70(s，3H)，3.32-3.36(m，lH)，3.12-3.20(m，2H)，2.38-2.43(m，lH)，1.63-1.75(m，lH)，1.35-1.55(m，lH)，1.26-1.31(m，4H)，0.87-0.89(t一7Hz,3H).步驟h，(2R)-2-((4-甲氧基芐氧氨基)甲基)己酸(10)的合成在100mL單頸瓶中，將(4.3g，9.8mmol)歩驟g的產(chǎn)物(9)溶于26mL四氫呋喃和6mL水中，冷卻至0度，緩慢加入(6.9mL，22.6mmol)30。/。雙氧水和9.5mL1.2mo1/1氫氧化鋰溶液，冰浴下攪拌反應lhr。向體系中加入35mL的lmo1/1亞硫酸鈉溶液，升至室溫反應30min。將有機溶劑旋干，水相用10mL乙酸乙酯萃取6次，水相用lmo1/1的鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4，用20mL乙酸乙酯萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾旋蒸，得淺黃色油狀產(chǎn)物(2R)-2-((4-甲氧基節(jié)氧氨基)甲基)己酸(10)lg，產(chǎn)率34%。'HNMR(CDC13，500MHz):87.26-7.28(d，/=7Hz，2H)，6.87-6.88(d，/=7Hz，2H)，4.62國4.68(m，2H)，3.80(s，3H)，3.06-3.14(m，2H)，2.71誦2.72(m，lH),1.66-1.70(m，lH)，1.49國l,53(m，lH)，1.26-1.33(m，4H),0.88-0.91(t，A7Hz,3H).步衝，(2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(ll)的合成500mL單頸瓶，氮氣保護下加入250mL無水四氫呋喃，再加入(10.4mL，108mmol)醋酐和(25mL，540mmol)甲酸，升溫至50度反應2hr，再冷卻至0度。緩慢向上述體系中滴加(1.5g，5.3mmol)步驟h的產(chǎn)物(10)和25mL四氫呋喃組成的溶液，控制滴加速度，30min內(nèi)滴完，反應30min。將溶劑旋干，加入50mL二氯甲垸和50mL水分液，有機相用50mL飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，抽濾旋蒸，得粗產(chǎn)物1.5g。粗產(chǎn)品柱層析純化(展開劑PE:EA=3:1~2:1)，得淺黃色油狀產(chǎn)物PR)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(ll)1.0g。產(chǎn)率60%。'HNMR(CDC13，500MHz):88.09(br，lH)，7.26-7.35(d，/=8.5Hz，2H)，6.88-6.90(dJ=8.5Hz，2H)，4.72-4.76(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.82(m，2H)，2.73隱2.76(m，lH)1.56國1.66(m，lH)1.43-1.53(m，lH)，1.25-1.40(m，4H)，0.87隱0.卯(t一7Hz，3H).步驟j，N-叔丁氧羰基-4-碘-L-脯氨酸甲酯(13)的合成250ml三頸瓶，加入(5.0g，20mmol)N-叔丁氧羰基-(4R)-羥基-L-脯氨酸甲酯(12)，(6.3g，24mmol)三苯基磷(PPh3)，60ml無水四氫呋喃，氮氣保護，滴加(4.9g，24mmol)偶氮二甲酸二異丙脂(DIAD)和20ml無水四氫呋喃組成的溶液，再滴加(3.4g，24mmol)碘甲垸(CH3l)和20ml無水四氫呋喃組成的溶液，室溫反應過夜。反應液旋干，柱層析(石油醚乙酸乙酯=10:1)，得6.5§1^-叔丁氧羰基-4-碘丄-脯氨酸甲酯(13)，產(chǎn)率90%。'HNMR(CDCb，500MHz):84.20，4.28(t^^8Hz，lH)，4.00-4.10(m，2H)，3.72(s，3H)，3.64-3.68(m，lH),2.84-2.88(m，lH)，2.32-2.37(m，lH)，1.40，1.46(s，9H).步驟k，2，5-二氫吡咯-l，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)的合成250ml單頸瓶，加入(8.4g，23.7mmo1)步驟j產(chǎn)物(13)，(4.0ml,26mmol)1，8陽二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H^—碳-7-烯(DBU)，150ml甲苯。加熱至80~90度反應過夜，冷至室溫繼續(xù)攪拌lh使DBU的HI鹽完全析出。抽濾，旋干，柱層析(石油醚乙酸乙酯=30:1)，得產(chǎn)物2，5-二氫吡咯-l，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)3.7g，產(chǎn)率68%。'HNMR(CDC13，500MHz):85，92-5.98(m，lH)，5.69-5.74(m，lH)，4.94-5.03(m，lH)，4.20隱4,30(m,2H)，3.72(s，3H)，1.42，1.47(s，9H).步驟l，(2S)-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(15)的合成100ml單頸瓶，加入(3.7g，16.3mmo1)步驟k得到的產(chǎn)物(14)，使其溶于40ml二氯甲垸，冰浴，滴加(20ml，270mmol)三氟醋酸(TFA)，滴加完室溫反應30mins。反應液旋干，以三乙胺調(diào)PH=7~8。粗產(chǎn)物(2S)-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(15)，直接投入下一步，產(chǎn)率按100%計。步驟m，(2S)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(16)的合成在50ml三頸瓶中加入(0.6g，4.4mmo1)1-羥基苯并三咪(HOBT),(0.84g,4.4mmol)l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI),氮氣保護，加入(1.23g，3.96mmo1)步驟i得到的產(chǎn)物(11)和10ml無水二氯甲烷組成的溶液。加入(0.97ml，8.8mmol)N-甲基嗎啉(NMM),加入由(lg，4.4mmo1)步驟1得到的產(chǎn)物(15)的粗產(chǎn)物和5ml無水二氯甲烷組成的溶液，室溫攪拌過夜反應。反應液以10ml飽和檸檬酸水溶液洗一次，再以10ml飽和碳酸鈉洗滌一次，有機相無水硫酸鈉千燥，抽濾，旋干，得到1.4g產(chǎn)物(2S)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基節(jié)氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(16)，產(chǎn)率85%。^NMR(CDC13，500MHz):87.86，8.07(s，lH)，7.24-7.25(d，^^5Hz，2H)，6.88-6.89(d"=5Hz，2H)，5.88-5.96(m,lH)，5.72-5.82(m，lH)，5.08-5.12(m，lH)，4.64-4.86(m，2H)，4.30-4.40(m，2H)，3.81(s，3H)，3.72(s，3H)，2.81陽3.00(m,lH)，1.60-1.75(m，lH)，1.42-1.58(m，lH)，1.20-1.42(m，4H)，0.89-0.92(t，/=7Hz，3H).步驟ii,(2S)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氫吡咯-2-羧酸(17)的合成50ml單頸瓶中加入(1.4g，3.4mmol)步驟m得到的產(chǎn)物(16)，用15ml的1，4-二氧六環(huán)溶解，再加入(0.14g，3.4mmol)—水合氫氧化鋰的15ml水溶液。室溫反應lh,反應液以20ml乙酸乙酯萃取一次，水相以檸檬酸飽和水溶液調(diào)PH=45，再以20ml乙酸乙酯萃取兩次，有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得1.35g產(chǎn)物(2S)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氫吡咯-2-羧酸(17)，產(chǎn)率100%。iHNMR(CDCb，500MHz):37.89，7.92(s，lH)，7.23-7.24(d，/=7Hz，2H)，6.88-6.89(d，《/=7Hz，2H)，5.89國6.00(m，2H)，5.30-5.33(m，lH)，4.72-4.95(m，2H)，4.30-4.48(m,2H)，3.81(s，3H)，2.90-3.00(m，lH)，1.60-1.75(m，lH)，1.48-1.62(m，lH)，1.20-1.30(m，4H)，0.86-0.89(t，/=7Hz，3H).步驟o，(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(18)的合成50ml三頸瓶，氮氣保護下，加入(1.0g，2.5mmo1)歩驟n得到的產(chǎn)物(17)和10ml無水四氫呋喃組成的溶液，冰浴至O'C，加入(0.36ml，2.5mmol)無水三乙胺，滴加(0.24ml，2.5mmo)氯甲酸乙酯(ClCOOCH2CH3)，升至室溫反應lh。加入(0.34g，3mmol)2-氨基-5-氟吡啶的5ml無水四氫呋喃溶液，室溫反應過夜，反應液旋干，加入15ml乙酸乙酯稀釋，以10ml飽和檸檬酸水溶液洗一次，再以10ml飽和碳酸鈉洗滌一次，有機相無水硫酸鈉千燥，抽濾，旋干，得到1.0g產(chǎn)物(28)-^(5-氟-2-吡啶)-1-((211)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(18)，產(chǎn)率81%。!HNMR(CDC13，500MHz):38.36-8.50(m，lH)，8.14-8.17(m，lH)，7.86-8.07(d，lH),7.37國7.42(m，lH)，7.24-7.25(d,J:5Hz，2H)，6.88-6.89(d,:5Hz，2H)，6.04-6.12(m，lH)，5.95-6.02(m，lH)，5.56-5.62(m，lH)，4，73-4.82(m,lH)，4.43-4.50(m，lH)，3.88誦4.00(m，lH)，3.81(s，3H)，3.41-3.50(m，lH)，3.14-3.23(m，lH)，1.60-1.75(m，lH)，1.42-1.58(m，lH)，1.20-1.42(m，4H)，0.89-0.92(t，/=7Hz，3H).步驟p，(2S)-N-(5-氟-l-氧-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(19)的合成25ml單頸瓶中加入(1.0g，2mmo1)步驟o得到的產(chǎn)物(18)，將其溶于15ml乙酸乙酯，再加入(0.57g，6mmol)尿素過氧化氫絡合物(CO(NH2)2.H202)，分三批加入(0.89g，6mmoI)鄰苯二甲酸酐，室溫反應過夜，反應液以(1.24g，lOmmol)亞硫酸鈉的10ml水溶液淬滅，分液，有機相再以10ml飽和碳酸鈉的水溶液洗滌一次，有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得到0.93g產(chǎn)物(2S)-N-(5-氟-l-氧墨2-吡啶)-1-((211)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(19)，產(chǎn)率90%。iHNMR(CDC13，500MHz):88.36-8.50(m，lH)，8.14-8.17(m，lH)，7.86-8.07(d，lH)，7.24-7.25(d，/=5Hz，2H)，7.10-7.20(m，lH)，6.88-6.89(d,-5Hz，2H)，6.04-6.12(m，lH)，5.95-6.02(m，lH)，5.56-5.62(m，lH),4，73-4.82(m，lH)，4.43-4.50(m，lH)，3.88-4,00(m，lH)，3.81(s，3H)，3.41-3.50(m，lH)，3.14誦3.23(m，lH)，1.60-1.75(m，lH)，1.42國l,58(m，lH)，1.20-1.42(m，4H)，0.89-0.92(t々7Hz，3H).步驟q，(28)-]\-(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((211)-2-((甲酰羥氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(20)的合成25ml單頸瓶中加入(0.93g，1.8mmol)歩驟p得到的產(chǎn)物(19)和10ml二氯甲垸組成的溶液，滴加(5ml，67.5mmol)三氟醋酸(TFA)，滴加完畢室溫反應lh。反應液旋干，再以10ml二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸鈉水溶液調(diào)至水相PH=8~9。分液，水相再以10ml二氯甲烷萃取一次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，粗產(chǎn)物柱層析(二氯甲烷甲醇=50:1)，得0.3g終產(chǎn)品(2S)-N-(5-氟-l-氧-2-吡啶)-1-((211)-2-((甲酰羥氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(20)，產(chǎn)率42%。'HNMR(CDC13,500MHz):810.5(s，lH)，8.36-8.50(m，lH)，8.14-8.17(m，lH)，216.04-6.12(m，lH)，5.95-6.02(m，lH)，5.56-5.62(m，lH)，4，73-4.82(m，lH)，4.43-4.50(m，lH)，3.88-4.00(m，lH)，3.41-3.50(m，lH)，3.14-3.23(m，lH)，1.60-1.75(m，lH)，1.42-1.58(m，lH)，1.20-1.42(m，4H)，0.89-0.92(t，/=7Hz，3H).上述工藝所涉及的所有原料，溶劑均為市售的試劑級。實施例2除了步驟o將原料由2-氨基-5-氟吡啶替換為2-氮基-5甲基噻唑。其他條件不變，得產(chǎn)物(2S)-N-(5-甲基-2-噻唑)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氫吡咯-2-酰胺。然后直接進行步驟q得到終產(chǎn)品(2S)-N-(5-甲基-2-噻挫)-l-((2R)-2-((甲酰羥氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺。其余與實施例1相同。iHNMR(CDC13，500MHz):S7.64(s，lH),5.93-5.97(m，2H)，5.72-5.75(m，lH)，4.95-4.97(m，lH)，4.35-4.38(m，2H)，4.05-4.09(m，lH)，4.35-4.38(m，lH)，3.16-3.19(m，lH)，2.29(s，3H)，1.83-1.85(m，lH)，1.55-1.57(m，lH)，1.40-1.44(m，4H)，0.94-0.97(t，/=7Hz，3H).實施例3除了步驟o將原料由2-氨基-5-氟吡啶替換為對硝基苯胺，其他條件不變，得至1」(28)-1\-(4-硝基苯萄-1-((2議)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺。然后直接進行步驟q得到終產(chǎn)品(2S)-N-(4-硝基苯基)-l-((2R)-2-((甲酰羥氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺。其余與實施例1相同。iHNMR(CDC13，500MHz):S8.09-8.11(d,-10Hz，2H)，7.60-7.62(111^7=10Hz,2H)，6.02-6.04(m，lH)，5.95-5.97(m，lH)，5.53-5.55(m，lH)，4.774.80(m，lH)，4.43-4.46(m，lH)，3.88-3.94(m，lH)，3.40隱3.43(m，lH)，3.18-3.22(m，lH)，1.66-1.70(m，lH)，1.51-1.55(m,lH)，1.25-1.40(m，4H)，0.87國0.卯(t^Z-7Hz，3H).實施例4除了步驟o得到了(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(18)后，不進行步驟p,直接進行步驟q，得到終產(chǎn)品(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-l-((2R)-2-((甲酰羥氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺。其余與實施例l相同。22'HNMR(CDC13，500MHz):89.48(s，lH)，8.19-8.23(m，lH)，8.02-8.05(m，lH)7.67-7.69(m，lH)，7.37-7.41(m，lH)，6.02-6.04(m，lH)，5.96-5.98(m，lH)，5.52-5.54(m，lH)，4.73-4.76(m，lH),4.41-4.44(m，lH)，3.88-3.94(m，lH)，3.41-3.44(m，lH)，3.20-3.23(m，lH)，1.66-1.70(m，lH)，1.51-1.55(m，lH)，1.25-1.40(m，4H)，0.87-0.90(t，/=7Hz，3H).權利要求1.含2，5-二氫吡咯的肽脫甲?；敢种苿?，其特征在于該肽脫甲酰基酶抑制劑具有以下結構，式中R1為烷基；R2為H或烷基；R3為烷基或芳香基或雜環(huán)。2.如權利要求1的含2,5-二氫吡咯的肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法包括先從丙二酸二乙酯(1)出發(fā)，經(jīng)步驟a到步驟d合成得到(4S)-3-(2-亞甲基己酰基)-4-芐基-2-噁唑烷酮(5);然后從N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(6)出發(fā)，經(jīng)步驟e和步驟f合成得到對甲氧基芐基羥胺(8);再從N-叔丁氧羰基-(4R)-羥基-L-脯氨酸甲酯(12)出發(fā)，經(jīng)步驟j和步驟k合成得到2，5-二氫吡咯-l，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14);其特征是步驟g，(4S)-3-((2R)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙?；?-4-芐基-2-噁唑烷酮(9)的合成在氮氣保護下，將(4S)-3-(2-亞甲基己?；?-4-芐基-2-噁唑烷酮(5)和對甲氧基芐基羥胺(8)以1:2.38摩爾比稱取后混合，升溫至50度，反應24hr，反應完全后，降至室溫；經(jīng)純化處理后，得無色油狀物(4S)-3-((2R)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙?；?-4-節(jié)基-2-噁唑烷酮(9);步驟h，(2R)-2-((4-甲氧基芐氧氨基)甲基)己酸(10)的合成將(4S)-3-((2R)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙?；?-4-芐基-2-噁唑烷酮(9):四氫呋喃水=1:33:34摩爾比混合，冷卻至0度，緩慢加入30%雙氧水和氫氧化鋰水=1:46摩爾比組成的溶液，上述(48)-3-((211)-3-對甲氧基芐氧胺基-2-丁基丙?；?-4-芐基-2-噁唑烷酮(9):H202:LiOH-l:2.31:1.16摩爾比；冰浴下攪拌反應lhr，向體系中加入亞硫酸鈉溶液，升至室溫反應30min，經(jīng)純化處理后得淺黃色油狀產(chǎn)物(2R)-2-((4-甲氧基芐氧氨基)甲基)己酸(10);步驟i，(2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(ll)的合成氮氣保護下將醋酐(Ac20):HCOOH:無水四氫呋喃=1:5:30摩爾比混合，升溫至5(TC反應2hr，再冷卻至0度，再緩慢向上述體系中滴加步驟h的產(chǎn)物(2R)-2-((4-甲氧基芐氧氨基)甲基)己酸(10):四氫呋喃=1:60摩爾比組成的溶液，控制滴加速度，30min內(nèi)滴完，反應30min;將溶劑旋干，經(jīng)純化處理后得淺黃色油狀產(chǎn)物(2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(ll);上述產(chǎn)物(10):醋酐HC00H=1:20:IOO摩爾比;步驟l，(2S)-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(15)的合成將已經(jīng)制備好的2，5-二氫吡咯-l，2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯2-甲酯(14)和二氯甲烷以l:40摩爾比混合，冰浴，滴加三氟醋酸，化合物(14):三氟醋酸=1:16.6摩爾比；滴加完室溫反應30mins，反應液旋干，以三乙胺調(diào)PH-78;粗產(chǎn)物(2S-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(15)直接投入下一步；步驟m，(2S)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(16)的合成先將1-羥基苯并三唑(HOBT)和l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)以1:l摩爾比量取，然后氮氣保護下，加入(2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酸(ll)和無水二氯甲垸按1:20摩爾比組成的溶液，再加入N-甲基嗎啉(NMM)，再加入(2S)-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(15)的粗產(chǎn)物和無水二氯甲烷按1:20摩爾比組成的溶液，HOBT:EDCI:NMM:化合物(ll):化合物(15)=1.1:1.1:2.2:1.0:l.O摩爾比，室溫攪拌過夜反應18h，經(jīng)純化處理后得到產(chǎn)物(28)-1-((2尺)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-碳酸甲酯(16);步驟n，(2S)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-羧酸(17)的合成將步驟m得到的產(chǎn)物(16)和1,4-二氧六環(huán)以1:50摩爾比混合，再加入由氫氧化鋰和水以1:250摩爾比混合組成的溶液，化合物(16):氫氧化鋰-h1.1摩爾比，室溫反應lh，及應液以乙酸乙酯萃取一次，水相以檸檬酸飽和水溶液調(diào)PI^45，再以乙酸乙酯萃取兩次，有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得產(chǎn)物(28)-1-((211)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-羧酸(17);步驟o，(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(18)的合成氮氣保護下，加入由步驟n得到的產(chǎn)物(17)和無水四氫呋喃按l:50摩爾比組成的溶液，冰浴至0。C，加入無水三乙胺，滴加氯甲酸乙酯，升至室溫反應lh，加入2-氨基-5-氟吡啶和無水四氫呋喃按1:20摩爾比組成的溶液，上述產(chǎn)物(17):無水三乙胺氯甲酸乙酯2-氨基-5-氟吡啶=1:h1:1.2摩爾比;室溫反應過夜，反應液旋干，加入乙酸乙酯稀釋，以飽和檸檬酸水溶液洗一次，再以飽和碳酸鈉洗滌一次，有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得到產(chǎn)物(2S)-N-(5-氟-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己酰基)-2，5隱二氫吡咯-2-酰胺(18);步驟p,(2S)-N-(5-氟-l-氧-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(19)的合成步驟o得到的產(chǎn)物(18)和乙酸乙酯以1:75摩爾比混合，再加入尿素過氧化氫絡合物，分三批加入鄰苯二甲酸酐，室溫反應過夜，反應液以亞硫酸鈉的水溶液淬滅，分液，有機相再以飽和碳酸鈉的水溶液洗滌一次，有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得到產(chǎn)物(2S)-N-(5-氟-l-氧-2-吡啶)-l-((2R)-2-(((4-甲氧基芐氧基)甲酰氨基)甲基)己?；?-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(19)，上述產(chǎn)物(18):尿素過氧化氫絡合物鄰苯二甲酸酐=1:3:3摩爾比；步驟q，(28)-^(5-氟-1-氧-2-吡啶)-1-((211)-2-((甲酰羥氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(20)的合成將步驟p得到的產(chǎn)物(19)和二氯甲烷以1:85摩爾比混合，滴加三氟醋酸，室溫反應lh，反應液旋干，再以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸鈉水溶液調(diào)至水相PH=8~9，分液，水相再以二氯甲垸萃取一次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，粗產(chǎn)物柱層析(二氯甲烷甲醇=50:1)，得終產(chǎn)品(2S)-N-(5-氟小氧-2-吡啶)-l-((2R)-2-((甲酰羥氨基)甲基)己酰基)-2，5-二氫吡咯-2-酰胺(20);上述產(chǎn)物(19):三氟醋酸=1:37.5摩爾比。全文摘要含2，5-二氫吡咯的肽脫甲酰基酶抑制劑及合成方法，涉及一種肽脫甲酰基酶抑制劑以及制備工藝。該肽脫甲?；敢种苿┚哂幸陨辖Y構，式中R₁為烷基；R₂為H或烷基；R₃為烷基或芳香基或雜環(huán)。本發(fā)明的肽脫甲酰基酶抑制劑可以抑制細菌合成蛋白，進而殺死細菌，產(chǎn)生耐藥性的機率很小，對人體更安全?？捎糜跉⑺缹σ延锌股赜心退幮缘牟≈辏缒图籽跷髁纸瘘S色葡萄球菌(MRSA)，耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)和腸球菌。本發(fā)明的工藝采用了對甲氧基芐基羥胺(PMBONH₂)替代其他工藝的芐基羥胺(BnONH₂)，使得脫除保護基具有更好的化學選擇性，能很好的完成一系列的肽脫甲?；敢种苿┑暮铣伞Ｎ臋n編號C07D401/12GK101584694SQ20091005304公開日2009年11月25日申請日期2009年6月15日優(yōu)先權日2009年6月15日發(fā)明者銘厲,楊琍蘋,段月姣,煒石,胡文浩,宇錢申請人:華東師范大學