對(duì)淀粉狀蛋白具有親和性的新化合物的制作方法
【專利摘要】[課題]本發(fā)明提供一種作為靶向淀粉狀蛋白的圖像診斷探針有效的化合物和含有該化合物的阿爾茨海默病診斷劑。[解決手段]本發(fā)明提供下述式（1）（式中，R1為放射性鹵素取代基，A1和A2各自獨(dú)立地為CH或N）表示的化合物或其鹽和含有下述式所表示的化合物或其鹽的阿爾茨海默病診斷劑。該化合物和該阿爾茨海默病診斷劑在給藥后轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)，顯示出向沉積在腦內(nèi)的淀粉狀蛋白的良好的蓄積性。
【專利說(shuō)明】對(duì)淀粉狀蛋白具有親和性的新化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于診斷腦退行性疾病的化合物。更具體地，本發(fā)明涉及在阿爾茨海默病和其他與淀粉狀蛋白蓄積有關(guān)的疾病的診斷中用于在病灶位點(diǎn)檢測(cè)淀粉狀蛋白的化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]由被稱作淀粉狀蛋白的纖維狀蛋白質(zhì)在體內(nèi)各種器官或組織中沉積而引發(fā)的疾病統(tǒng)稱為淀粉樣變性病。淀粉樣變性病的共同特征是，富含β_折疊結(jié)構(gòu)的被稱作淀粉狀蛋白的纖維狀蛋白質(zhì)在各種器官中系統(tǒng)性地或在位點(diǎn)局部性地沉積，以至于在器官或組織中觸發(fā)了功能異常。
[0003]阿爾茨海默病(以下稱作AD)是一種典型的淀粉樣變性病，已知它是一種導(dǎo)致癡呆的疾病。隨著淀粉狀蛋白在腦中的沉淀累積，該疾病是致命性的，因此，據(jù)稱，這是一種與其他淀粉樣變性病相比更受社會(huì)關(guān)注的疾病。近年來(lái)，老齡化社會(huì)的發(fā)達(dá)國(guó)家的AD患者數(shù)量急劇增加，導(dǎo)致了社會(huì)問(wèn)題。
[0004]從病理組織學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，AD的特征在于在腦中的三種病理檢查發(fā)現(xiàn)，即老年斑(senile plaques)的發(fā)展,神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles)的形成和廣泛的神經(jīng)元丟失。老年斑具有主要由淀粉狀蛋白組成的結(jié)構(gòu)，據(jù)稱其在AD發(fā)病的最初階段是很明顯的，因此，在臨床癥狀出現(xiàn) 的約10年或以上前在腦中就會(huì)發(fā)現(xiàn)這種病理學(xué)現(xiàn)象。
[0005]診斷AD，包括在CT和MRI等圖像診斷的輔助組合下，進(jìn)行各種認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)(例如，長(zhǎng)谷川癡呆量表(Hasegawa scale)，ADAS-JCog和MMSE)。但是，基于這些認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)的方法在發(fā)病初期階段中診斷靈敏度較低，此外，存在診斷結(jié)果易受個(gè)體的先天認(rèn)知功能影響的問(wèn)題。當(dāng)前，當(dāng)AD患者仍然在世時(shí)，實(shí)際上不可能進(jìn)行AD的確診，因?yàn)榇_診需要對(duì)疾病部進(jìn)行活組織檢查(非專利文獻(xiàn)I)。
[0006]同時(shí)，一份報(bào)告指出，構(gòu)成老年斑的淀粉狀蛋白是淀粉狀β蛋白(以下稱為Αβ )的凝集物。同時(shí)，很多研究報(bào)告指出，Αβ凝集物形成了導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞毒性的β-折疊結(jié)構(gòu)。基于這些發(fā)現(xiàn)，提出了所謂“淀粉狀蛋白聯(lián)鎖反應(yīng)假說(shuō)”，它提出Αβ的腦部沉淀引發(fā)了下游現(xiàn)象，即神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成和神經(jīng)元丟失(非專利文獻(xiàn)2)。
[0007]基于這些事實(shí)，近年來(lái)試圖用與淀粉狀蛋白具有高度親和性的化合物作為標(biāo)記物進(jìn)行AD的體內(nèi)檢測(cè)。
[0008]用于這樣的腦內(nèi)淀粉狀蛋白的圖像診斷的探針大多是疏水性的低分子量化合物，其與淀粉狀蛋白具有高度的親和性，且腦轉(zhuǎn)移性很高，并且用各種放射性核素例如nC、18F和123I等標(biāo)記。例如，報(bào)道了以下化合物，11C或放射性鹵素標(biāo)記的化合物包括:各種硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4’ -(N，N- 二甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下稱作TZDM^P 6-羥基-2-[4’-(N-甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下稱作6-0H-BTA-1)(專利文獻(xiàn)1，非專利文獻(xiàn)3)，均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4’-羥基均二苯乙烯(以下稱作SB-13)和(E)-4-二甲基氨基-4’-碘代均二苯乙烯(以下稱作m-1-SB)(專利文獻(xiàn)2，非專利文獻(xiàn)4，非專利文獻(xiàn)5)，苯并噁唑衍生物例如6-碘-2-[4’ -(N，N- 二甲基氨基)苯基]苯并噁唑(以下稱作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并噁唑(非專利文獻(xiàn)6，非專利文獻(xiàn)7)，DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2_氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亞乙基)丙二腈(以下稱作FDDNP)(專利文獻(xiàn)4，非專利文獻(xiàn)8)，和咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4’-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶(以下稱作IMPY)(專利文獻(xiàn)3，非專利文獻(xiàn)9)等；以及，將在咪唑并吡啶-苯基上通過(guò)碳鍵合含氮5元芳族雜環(huán)基而成的化合物用放射性鹵素等進(jìn)行標(biāo)記的化合物(專利文獻(xiàn)5，專利文獻(xiàn)6)。此外，對(duì)這些圖像診斷用探針的一部分，已經(jīng)進(jìn)行了人體圖像研究，并且報(bào)道了與正常人相t匕，在AD患者的腦中有顯著的放射性蓄積(非專利文獻(xiàn)10，非專利文獻(xiàn)11，非專利文獻(xiàn)12，非專利文獻(xiàn)13)。
[0009]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0010]專利文獻(xiàn)
[0011]專利文獻(xiàn)1:日本特表2004-506723號(hào)公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)2:日本特表2005-504055號(hào)公報(bào)
[0013]專利文獻(xiàn)3:日本特表2005-512945號(hào)公報(bào)
[0014]專利文獻(xiàn)4:日本特表2002-523383號(hào)公報(bào)
[0015]專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公開(kāi)第2007/063946號(hào)小冊(cè)子
[0016]專利文獻(xiàn)6:國(guó)際公開(kāi)第2010/128595號(hào)小冊(cè)子
[0017]非專利文獻(xiàn)
[0018]非專利文獻(xiàn)1: J.A.Hardy&G.A.Higgins, “Alzheimer，s Disease: The AmyloidCascade Hypohesis.”，Science，1992，256，p.184-185
[0019]非專利文獻(xiàn)2: G.McKhann 等人，“Clinical diagnosis of Alzheimer’sdisease:Report of the NINCDS—ADRDA Work Group under the auspices of Departmentof Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease.”，Neurology,1984，34，p.939-944
[0020]非專利文獻(xiàn)3: Ζ.-P.Zhuang 等人，“Radioiodinated Styrylbenzenes andThioflavins as Probes for Amyloid Aggregates.”，J.Med.Chem.，2001，44，p.1905-1914
[0021]非專利文獻(xiàn)4:Masahiro Ono 等人，“ llC-labeled stilbene derivatives asA β -aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.”，NuclearMedicine and Biology，2003，30，p.565-571
[0022]非專利文獻(xiàn)5:H.F.Kung 等人，“Novel Stilbenes as Probes for amyloidplaques.”，J.American Chemical Society，2001，123，p.12740-12741
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[0030]非專利文獻(xiàn)13: Christopher M.Clark 等人，“ Imaging Amyloid with 1123IMPYSPECT，，, Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, 2006,2，Sup.1，S342

【發(fā)明內(nèi)容】

[0031]發(fā)明要解決的課題
[0032]如上所述，公開(kāi)了各種化合物可以作為以淀粉狀蛋白為對(duì)象的圖像診斷的探針，并探索了其臨床用途。但是，`迄今為止仍然不存在確認(rèn)具有耐受臨床使用的性能的化合物。另外，考慮到廣泛的臨床應(yīng)用，則期望開(kāi)發(fā)出不僅用PET核素、而且在用SPECT核素標(biāo)記的情況下均具有充分的診斷性能的化合物。
[0033]本發(fā)明正是鑒于上述情況而完成的，其目的在于提供一種作為以淀粉狀蛋白為靶標(biāo)的圖像診斷探針有效的新化合物及含有該化合物的阿爾茨海默病診斷劑。
[0034]解決課題的手段
[0035]本發(fā)明人等反復(fù)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用在咪唑并吡啶-苯基骨架的苯基的4’ -位碳上經(jīng)由該含氮雜環(huán)的氮原子鍵合該5元含氮雜環(huán)而得的化合物，可得到具有充分的診斷性能的淀粉樣變性病的診斷劑，至此完成了本發(fā)明。
[0036]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供下述式(I)表示的化合物或其鹽及含有下式(I)表
示的化合物或其鹽的阿爾茨海默病診斷劑，
[0037]
【權(quán)利要求】
1.下述式(I)表示的化合物或其鹽，
2.權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其中，R1選自18F、76Br、1231、1241、125I和13110
3.下述式(2)表示的化合物或其鹽，
4.阿爾茨海默病診斷劑，含有下述式(I)表示的化合物，
5.權(quán)利要求4所述的阿爾茨海默病診斷劑，其中，R1選自18F、76Br、1231、1241、125I和131L
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK103534253SQ201280023320
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月20日
【發(fā)明者】奧村侑紀(jì), 真矢啟史, 正山祥生, 大西崇子 申請(qǐng)人:日本醫(yī)事物理股份有限公司