用于治療和診斷癌癥的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及檢測得自受試者的樣品中的癌癥的方法。本發(fā)明還提供檢測癌癥的試劑盒和試劑以及治療癌癥的治療劑和方法。
【專利說明】用于治療和診斷癌癥的方法和組合物
[0001]本申請要求2011年8月31日提交的美國臨時申請61/529，500的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請的全部內(nèi)容據(jù)此以引用方式并入。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]【技術(shù)領(lǐng)域】涉及癌癥以及癌癥的診斷和治療。
[0003]發(fā)明背景
[0004]癌癥的早期檢測可影響治療結(jié)果和疾病進(jìn)展。通常，癌癥檢測依賴于得自活組織檢查、X光、CAT掃描、NMR等的診斷信息。這些程序可能是侵入性、耗時而又昂貴的。此外，它們就靈敏性和特異性而言存在局限。在癌癥診斷領(lǐng)域存在對高特異性、高靈敏性、快速、低成本和相對非侵入性的癌癥診斷方法的需要。在下文所述的本發(fā)明的各種實施方案滿足此需要以及在癌癥診斷和治療領(lǐng)域存在的其他需要。
發(fā)明概要
[0005]本公開的實施方案提供癌癥的診斷、預(yù)后和治療方法。其他實施方案提供與癌癥的診斷、預(yù)后和治療相關(guān)的組合物。
[0006]在某些實施方案中，本發(fā)明提供檢測受試者中的癌癥的方法，其包括:a)從受試者獲得樣品；b)將得自受試者的樣品與檢測由癌癥細(xì)胞表達(dá)的一種或多種標(biāo)記物的一種或多種試劑接觸；c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及d)將得自受試者的樣品中的標(biāo)記物表達(dá)水平與非癌性細(xì)胞中的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與非癌性細(xì)胞相比樣品中標(biāo)記物的表達(dá)水平更高表明受試者患有癌癥。
[0007]在某些實施方案中，本發(fā)明提供檢測受試者中的癌癥的方法，其包括:a)從受試者獲得樣品山)將得自受試者的樣品與檢測表I中所列的標(biāo)記物中的至少一種的表達(dá)的一種或多種試劑接觸；c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及d)將得自受試者的樣品中表I所列標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平與非癌性細(xì)胞中表I所列的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與非癌性細(xì)胞相比得自受試者的樣品中表I所列的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平更高表明受試者患有癌癥。
[0008]在一些實施方案中，本發(fā)明提供檢測受試者中的癌癥的方法，其包括:a)從受試者獲得樣品山)將得自受試者的樣品與檢測由選自以下的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)的一種或多種試劑接觸:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56 (C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6 (DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽I (GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3 (SLC35D3)、人染色體2開放閱讀框70 (C2orf 70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a l(COLlOAl)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin-28同源物B (秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12 (巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3 結(jié)合域激酶 I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA 克隆IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分Iq子成分樣4 (C1QL4) mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orfl40)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4(CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3(果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員
2(KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型I (LOC647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11 (溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人ΝΚ2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5 (果蠅屬)(ΝΚΧ2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4 (果蠅屬)(SALL4)、人小核仁RNA C/D框56 (SNORD56)、人CSAG家族成員3A (CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A(FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074(L0C100134331)、人假想蛋白LOC642477轉(zhuǎn)錄變體2 (LOC642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53TG3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2 (LOC729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因子
3(SKALP) (P 13)、人 ΤΡ53 靶蛋白 3(TP53TG3)、人組織蛋白酶 L2 (CTSL2)、人 gremlin I 半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2 (KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白L0C100130082轉(zhuǎn)錄變體2(L0C100130082)、人假想 LOC645682 (LOC645682)、人嗅質(zhì)蛋白 4 (0LFM4)、人一切同源框2 (ONE⑶T2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域I (PPEFl)、人r印rimo樣(RPRML)、人無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員IOA (WNTlOA)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人假想蛋白FLJ22184 (FLJ22184)、人層連蛋白Y 2 (LAMC2)、人促分裂原活化蛋白激酶15 (MAPK15)、人核孔蛋白210kDa(NUP210)、人天冬酰胺連接糖基化I樣(ALGlL)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)y4(GNG4)、人harakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2) # 3 (NFE2L3)、人tet癌基因I (TETl)、人septin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129(C21orfl29)、人鈣蛋白酶12 (CAPN12)、人染色盒同源物8 (Pc類同源物，果蠅屬)(CBX8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5(CGB5)、人緊密連接蛋白9(CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5(CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2(CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6(ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misc_RNA(FLJ39632)、人組蛋白簇 lH3h (HIST1H3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人KIAAl 199 (KIAA1199)、人含LINE-1型轉(zhuǎn)座酶域I (LlTDl)、人UM同源框2 (LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564(L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人一切同源框
2(0NECUT2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒l(wèi)(roXl)、人妊娠特異性β?糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝Α(α I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人`聯(lián)會復(fù)合體蛋白2(SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域66 (WDR66)、人X抗原家族成員 IB (XAGElB)、RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人 cDNA、人 mutS 同源物 5(大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型a l(COLllAl)、人?？康鞍? (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11 (FGFll)、人谷氨酸脫羧酶I (腦，67kDa) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族A12(MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(MMP7)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0Ll/N0P2/Sun域家族成員5 (NSUN5)、人T框I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6 (UGT1A6)、人鋅指蛋白280A (ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U (NMU)、人含SPRY域5 (SPRYD5)、人可變電荷X連鎖2(VCX2)、17000532640995GRN_ES人cDNA5、人假想蛋白L0C651957(L0C651957)、人可變電荷X連鎖3A(VCX3A)、人趨化因子(C-X-C基序)受體
3(CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24(KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(1L8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體2 (TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4 (NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框110 (ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人⑶70分子(⑶70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2(C0X7B2)、人G抗原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a (HIST2H4A)、人a-微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(INA)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6 (KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Mβ成員2(KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(KIAA1688)、人UM同源框8 (LHX8)、人misc_RNA(L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人misc_RNA(L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤抗原家族A6 (MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2(MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3 a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶I (ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin) (MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C(NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B(0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2(P0DXL2)、人朊病毒蛋白2 (復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2 (SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁RNA C/D框3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框 3D (SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i33(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE:74768765或其補(bǔ)體；c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及d)比較非癌性細(xì)胞中由選自以下的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56(C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6(DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽
1(GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3(SLC3?3)、人染色體2開放閱讀框70 (C2orf70)、人鈣粘蛋白EGFLAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a I (COLIOAI)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin_28同源物B (秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12 (巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3結(jié)合域激酶I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141人cDNA克隆IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分Iq子成分樣4 (ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orf 140)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4 (CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3 (果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員2 (KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型I (L0C647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11 (溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人ΝΚ2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5 (果蠅屬)(ΝΚΧ2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4(果蠅屬)(SALL4)、人小核仁 RNA C/D 框 56 (SN0RD56)、人 CSAG 家族成員 3A(CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A(FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074(L0C100134331)、人假想蛋白L0C642477轉(zhuǎn)錄變體2 (L0C642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53TG3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2 (L0C729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因子 3 (SKALP) (PI3)、人 ΤΡ53 靶蛋白 3 (TP53TG3)、人組織蛋白酶 L2 (CTSL2)、人 gremlin I半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2 (KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白L0C100130082轉(zhuǎn)錄變體
2(L0C100130082)、人假想 L0C645682 (L0C645682)、人嗅質(zhì)蛋白 4(0LFM4)、人一切同源框2(0NECUT2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域l(PPEFl)、Ai^primo樣(RPRML)、人無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員IOA (WNTlOA)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人假想蛋白FLJ22184(FLJ22184)、人層連蛋白Y 2 (LAMC2)、人促分裂原活化蛋白激酶15(MAPK15)、人核孔蛋白210kDa(NUP210)、人天冬酰胺連接糖基化I樣(ALGlL)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)y4(GNG4)、人harakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2) # 3 (NFE2L3)、人tet癌基因I (TETl)、人septin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129(C21orfl29)、人鈣蛋白酶12 (CAPN12)、人染色盒同源物8 (Pc類同源物，果蠅屬)(CBX8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5(CGB5)、人緊密連接蛋白9(CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5(CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2(CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6(ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misc_RNA(FLJ39632)、人組蛋白簇 lH3h (HIST1H3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人KIAAl 199 (KIAA1199)、人含LINE-1型轉(zhuǎn)座酶域I (LlTDl)、人UM同源框2 (LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564(L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人一切同源框
2(0NECUT2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒i(roxi)、人妊娠特異性β?糖蛋白I(PSGi)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝Α(α I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2(SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域66 (WDR66)、人X抗原家族成員 IB (XAGElB)、RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人 cDNA、人 mutS 同源物 5 (大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型a l(COLllAl)、人?？康鞍? (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11 (FGFll)、人谷氨酸脫羧酶I (腦，67kDa) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族Al 2 (MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7(基質(zhì)溶解素，子宮)(MMP7)、人NLR家族含pyrin域7(NLRP7)、人N0Ll/N0P2/Sun域家族成員5(NSUN5)、人T框I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6 (UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含SPRY域5 (SPRYD5)、人可變電荷X連鎖2(VCX2)、17000532640995GRN_ES人cDNA5、人假想蛋白L0C651957(L0C651957)、人可變電荷X連鎖3A(VCX3A)、人趨化因子(C-X-C基序)受體
3(CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24(KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體2 (TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4 (NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框110 (ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人⑶70分子(⑶70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2 (C0X7B2)、人G抗原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a (HIST2H4A)、人a-微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(INA)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6 (KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Mβ成員2(KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(KIAA1688)、人UM同源框8 (LHX8)、人misc_RNA(L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人misc_RNA(L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤`抗原家族A6 (MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2(MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3 a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶I (ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin) (MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C(NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B(0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2(P0DXL2)、人朊病毒蛋白
2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2 (SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁RNA C/D框3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框 3D (SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SLNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRIML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i33(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765或其補(bǔ)體，其中與非癌性細(xì)胞相比得自受試者的樣品中由選自以下的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平更高表明受試者患有癌癥:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56(C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6 (DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽I (GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3(SLC35D3)、人染色體2開放閱讀框70 (C2orf70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型α I (C0L10A1)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8(DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin-28同源物B (秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12 (巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人 SH3 結(jié)合域激酶 I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA克隆IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分Iq子成分樣4(ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orfl40)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4(CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3(果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員
2(KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型I (LOC647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11 (溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人ΝΚ2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5(果蠅屬)(ΝΚΧ2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4(果蠅屬)(SALL4)、人小核仁RNA C/D框56 (SNORD56)、人CSAG家族成員3A (CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A(FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074 (L0C100134331)、人假想蛋白LOC642477轉(zhuǎn)錄變體2 (LOC642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53TG3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2 (LOC729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因子
3(SKALP) (Ρ13)、人 ΤΡ53 靶蛋白 3(TP53TG3)、人組織蛋白酶 L2 (CTSL2)、人 gremlinl 半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2 (KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白L0C100130082轉(zhuǎn)錄變體2(L0C100130082)、人假想 LOC645682 (LOC645682)、人嗅質(zhì)蛋白 4 (0LFM4)、人一切同源框2(ONECUT2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域I (PPEFl)、人r印rimo樣(RPRML)、人無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員IOA (WNTlOA)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人假想蛋白FL J2 2184 (FLJ22184)、人層連蛋白gamma2 (LAMC2)、人促分裂原活化蛋白激酶15 (ΜΑΡΚ15)、人核孔蛋白210kDa(NUP210)、人天冬酰胺連接糖基化I樣(ALGlL)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)y4(GNG4)、人harakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2) # 3 (NFE2L3)、人tet癌基因I (TETl)、人septin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129(C21orfl29)、人鈣蛋白酶12 (CAPN12)、人染色盒同源物8 (Pc類同源物，果蠅屬)(CBX8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5 (CGB5)、人緊密連接蛋白9 (CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5(CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2(CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6(ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misc_RNA(FLJ39632)、人組蛋白簇 lH3h (HIST1H3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人KIAAl 199 (KIAA1199)、人含LINE-1型轉(zhuǎn)座酶域I (LlTDl)、人UM同源框2 (LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564(L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人一切同源框
2(0NECUT2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒l(wèi)(roXl)、人妊娠特異性β?糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝Α(α I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2(SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域66 (WDR66)、人X抗原家族成員 IB (XAGElB)、RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人 cDNA、人 mutS 同源物 5 (大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型a l(COLllAl)、人?？康鞍? (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11 (FGFll)、人谷氨酸脫羧酶I (腦，67kDa) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族Al 2 (MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7(基質(zhì)溶解素，子宮)(MMP7)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0Ll/N0P2/Sun域家族成員5 (NSUN5)、人T框I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6 (UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含SPRY域5 (SPRYD5)、人可變電荷X連鎖2(VCX2)、17000532640995GRN_ES人cDNA5、人假想蛋白L0C651957(L0C651957)、人可變電荷X連鎖3A(VCX3A)、人趨化因子(C-X-C基序)受體
3(CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24(KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體2 (TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4 (NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框IlO(ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人⑶70分子(⑶70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2(C0X7B2)、人G抗`原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a (HIST2H4A)、人α-微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(INA)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6 (KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Mβ成員2(KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(KIAA1688)、人UM同源框8 (LHX8)、人misc_RNA(L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人misc_RNA(L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤抗原家族A6 (MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2 (MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3 a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶I (ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin) (MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C(NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B(0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2 (P0DXL2)、人朊病毒蛋白
2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2 (SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁RNA C/D框3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框 3D (SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i33(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765 或其補(bǔ)體。
[0009]在其他實施方案中，本發(fā)明提供檢測受試者中的癌癥的方法，其包括:a)從受試者獲得樣品山)將得自受試者的樣品與檢測由基因GNGT1、C12orf56、⑶L10A1、SLC35D3,snaR-A, SBKl、DSCR8、CELSR3或其補(bǔ)體編碼的一組標(biāo)記物的表達(dá)的一種或多種試劑接觸；
c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及d)將得自受試者的樣品中由基因 GNGTl、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3, snaR-A、SBKl、DSCR8、CELSR3 或其補(bǔ)體編碼的所述一組標(biāo)記物的表達(dá)水平與非癌性細(xì)胞中由基因GNGT1、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3,snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3或其補(bǔ)體編碼的所述一組標(biāo)記物的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與非癌性細(xì)胞相比樣品中由基因 GNGTl、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3, snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3或其補(bǔ)體編碼的所述一組標(biāo)記物的表達(dá)水平更高表明受試者患有癌癥。
[0010]在一些實施方案中，本發(fā)明提供檢測受試者中的癌癥的方法，其包括:a)從受試者獲得樣品山)將得白受試者的樣品與檢測由選自GNGT1、C12orf56、⑶L10A1、SLC35D3,snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3或其補(bǔ)體的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)的一種或多種試劑接觸；c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及d)將得自受試者的樣品中由選自 GNGTl、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3, snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3或其補(bǔ)體的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平與非癌性細(xì)胞中由選自GNGT1、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3, snaR-A、SBKl、DSCR8、CELSR3 或其補(bǔ)體的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與非癌性細(xì)胞相比得自受試者的樣品中由選自GNGTl、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3, snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3 或其補(bǔ)體的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平更高表明受試者患有癌癥。
[0011]在另外的實施方案中，本發(fā)明提供檢測樣品中的癌細(xì)胞的方法，其包括:a)獲得樣品山)將得自a)的樣品與檢測由選自以下的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)的一種或多種試劑接觸:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56(C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6 (DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽1(6如11)、人溶質(zhì)載體家族35成員03(5^:3503)、人染色體2開放閱讀框70 (C2orf70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a l(COLlOAl)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin-28同源物B(秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12 (巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3結(jié)合域激酶
I(SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA 克隆 IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分 Iq子成分樣4 (ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orfl40)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4(CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3 (果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員2 (KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型I (LOC647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11 (溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人ΝΚ2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5 (果蠅屬)(ΝΚΧ2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4 (果蠅屬)(SALL4)、人小核仁RNA C/D框56 (SNORD56)、人CSAG家族成員3A (CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A (FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074(L0C100134331)、人假想蛋白 LOC642477 轉(zhuǎn)錄變體 2 (LOC642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53TG3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2 (LOC729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因子3 (SKALP) (Ρ13)、人ΤΡ53靶蛋白3 (TP53TG3)、人組織蛋白酶L2(CTSL2)、人gremlinl半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2 (KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白 L0C100130082 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C100130082)、人假想 LOC645682 (LOC645682)、人嗅質(zhì)蛋白4(0LFM4)、人一切同源框2(ONECUT2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域I (PPEFl)、人r印rimo樣(RPRM4L)、人無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員IOA (WNTlOA)、人膜聯(lián)蛋白A13(ANXA13)、人假想蛋白FLJ22184 (FLJ22184)、人層連蛋白Y 2 (LAMC2)、人促分裂原活化蛋白激酶15(MAPK15)、人核孔蛋白210kDa(NUP210)、人天冬酰胺連接糖基化I樣(ALGlL)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y 4(GNG4)、人harakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2)樣3(NFE2L3)、人tet癌基因I (TETl)、人septin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129 (C21orfl29)、人鈣蛋白酶12化4?附2)、人染色盒同源物8(?(:類同源物，果蠅屬)化8乂8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5 (CGB5)、人緊密連接蛋白9 (CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5 (CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2(CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6(ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misC_R`NA (FLJ39632)、人組蛋白簇lH3h (HIST1H3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人 KIAA1199 (KIAA1199)、人含 LINE-1 型轉(zhuǎn)座酶域 I (LlTDl)、人 UM 同源框 2(LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564 (L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白 L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想 L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含pyrin域7 (NLRP7)、人一切同源框2 (ONE⑶T2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒I (PDXl)、人妊娠特異性β I糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝AU I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2 (SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域 66(WDR66)、人 X 抗原家族成員 1B(XAGE1B), RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人cDNA、人mutS同源物5(大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型α I (C0L11A1)、人?？康鞍? (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11$6?11)、人谷氨酸脫羧酶1(腦，671^&) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族A12(MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(MMP7)、人NLR家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人 N0Ll/N0P2/Sun 域家族成員 5 (NSUN5)、人 T 框 I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6(UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含SPRY 域 5 (SPRYD5)、人可變電荷 X 連鎖 2 (VCX2)、17000532640995GRN_ES 人 cDNA5、人假想蛋白11^651957(11^651957)、人可變電荷乂連鎖34(￥0乂34)、人趨化因子(C-X-C基序)受體3 (CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24(KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體2 (TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4 (NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框110 (ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人⑶70分子(⑶70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2 (C0X7B2)、人G抗原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a (HIST2H4A)、人α-微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(INA)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6 (KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Mβ成員2(KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(KIAA1688)、人UM同源框8 (LHX8)、人misc_RNA(L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人misc_RNA(L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤抗原家族A6 (MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2(MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3 a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶I (ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin) (MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C(NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B(0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅 屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2(P0DXL2)、人朊病毒蛋白
2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2 (SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁RNA C/D框3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框 3D (SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i33(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765或其補(bǔ)體；c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及
d)將得自a)的樣品中由選自人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56(C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6 (DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽1(6如11)、人溶質(zhì)載體家族35成員03(5^:3503)、人染色體2開放閱讀框70 (C2orf70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a l(COLlOAl)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin-28同源物B(秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12 (巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3結(jié)合域激酶I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA 克隆 IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分 Iq子成分樣4 (ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orfl40)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4 (CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3 (果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員2 (KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型I (L0C647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11 (溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人ΝΚ2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5 (果蠅屬)(ΝΚΧ2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4 (果蠅屬)(SALL4)、人小核仁RNA C/D框56 (SN0RD56)、人CSAG家族成員3A (CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A (FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074 (L0C100134331)、人假想蛋白 L0C642477 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53TG3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2 (L0C729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因子3 (SKALP) (ΡΙ3)、人ΤΡ53靶蛋白3 (TP53TG3)、人組織蛋白酶L2(CTSL2)、人gremlinl半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2 (KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白 L0C100130082 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C100130082)、人假想 L0C645682 (L0C645682)、人嗅質(zhì)蛋白4(0LFM4)、人一切同源框2(0NECUT2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域
I(PPEFl)、人r印rimo樣(RPRML)、人無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員IOA(WNTlOA)、人膜聯(lián)蛋白A13(ANXA13)、人假想蛋白FLJ22184 (FLJ22184)、人層連蛋白Y 2 (LAMC2)、人促分裂原活化蛋白激酶15(MAPK15)、人核孔蛋白210kDa(NUP210)、人天冬酰胺連接糖基化I樣(ALGlL)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)y4(GNG4)、人harakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2)樣3(NFE2L3)、人tet癌基因
I(TETl)、人septin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129(C21orfl29)、人鈣蛋白酶12化4?附2)、人染色盒同源物8(?(:類同源物，果蠅屬)化8乂8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5 (CGB5)、人緊密連接蛋白9 (CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5 (CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2 (CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6 (ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misC_RNA (FLJ39632)、人組蛋白簇lH3h (HIST1H3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人 KIAA1199 (KIAA1199)、人含 LINE-1 型轉(zhuǎn)座酶域 I (LlTDl)、人 UM 同源框 2(LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564 (L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白 L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想 L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含pyrin域7 (NLRP7)、人一切同源框2 (ONE⑶T2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒I (PDXl)、人妊娠特異性β I糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝AU I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2 (SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域 66(WDR66)、人 X 抗原家族成員 IB(XAGElB)、RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人cDNA、人mutS同源物5(大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型a I (C0L11A1)、人?？康鞍? (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11$6?11)、人谷氨酸脫羧酶1(腦，671^&) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族Α12 (MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(ΜΜΡ7)、人NLR家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人 N0Ll/N0P2/Sun 域家族成員 5 (NSUN5)、人 T 框 I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6(UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含SPRY 域 5 (SPRYD5)、人可變電荷 X連鎖 2 (VCX2)、17000532640995GRN_ES 人 cDNA5、人假想蛋白L0C651957 (L0C651957)、人可變電荷X連鎖3A(VCX3A)、人趨化因子(C-X-C基序)受體3 (CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24(KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體
2(TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4 (NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框IlO(ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人CD70分子(CD70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2(C0X7B2)、人G抗原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a (HIST2H4A)、人a-微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(INA)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6 (KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Mβ成員2(KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(KIAA1688)、人UM同源框8 (LHX8)、人misc_RNA(L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人misc_RNA(L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤抗原家族A6 (MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2 (MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3 a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶I (ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)`、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin) (MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C(NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B(0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2(P0DXL2)、人朊病毒蛋白
2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2 (SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁RNA C/D框3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框 3D (SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i3 3(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765或其補(bǔ)體的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平與非癌性細(xì)胞中由選自人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56(C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6(DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽I (GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3 (SLC35D3)、人染色體2開放閱讀框70(C2orf70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a l(COLlOAl)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin_28同源物B(秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12(巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3結(jié)合域激酶I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA 克隆 IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分 Iq 子成分樣4(ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orf 140)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4(CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3 (果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員2 (KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型I (L0C647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11(溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人ΝΚ2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5 (果蠅屬)(ΝΚΧ2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4 (果蠅屬)(SALL4)、人小核仁RNA C/D框56 (SN0RD56)、人CSAG家族成員3A (CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A (FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074(L0C100134331)、人假想蛋白 L0C642477 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53TG3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2 (L0C729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因子3 (SKALP) (ΡΙ3)、人ΤΡ53靶蛋白3 (TP53TG3)、人組織蛋白酶L2(CTSL2)、人gremlinl半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2 (KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白 L0C100130082 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C100130082)、人假想 L0C645682 (L0C645682)、人嗅質(zhì)蛋白4(0LFM4)、人一切同源框2(0NECUT2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域
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I(TETl)、人septin3(SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129 (C21orfl29)、人鈣蛋白酶12化4?附2)、人染色盒同源物8(?(:類同源物，果蠅屬)化8乂8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5 (CGB5)、人緊密連接蛋白9 (CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5 (CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2(CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6(ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misC_RNA (FLJ39632)、人組蛋白簇lH3h(HISTlH3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人 KIAA1199 (KIAA1199)、人含 LINE-1 型轉(zhuǎn)座酶域 I (LlTDl)、人 UM 同源框 2(LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564 (L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白 L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想 L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含pyrin域7 (NLRP7)、人一切同源框2 (ONE⑶T2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒I (PDXl)、人妊娠特異性β I糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝AU I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2 (SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域 66(WDR66)、人 X 抗原家族成員 1B(XAGE1B), RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人cDNA、人mutS同源物5(大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型a I (C0L11A1)、人停靠蛋白7 (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11$6?11)、人谷氨酸脫羧酶1(腦，671^&) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族A12(MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(MMP7)、人NLR家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人 N0Ll/N0P2/Sun 域家族成員 5 (NSUN5)、人 T 框 I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6(UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含SPRY 域 5 (SPRYD5)、人可變電荷 X 連鎖 2 (VCX2)、17000532640995GRN_ES 人 cDNA5、人假想蛋白L0C651957 (L0C651957)、人可變電荷X連鎖3A(VCX3A)、人趨化因子(C-X-C基序)受體
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2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2 (SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁RNA C/D框3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框 3D (SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i33(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765或其補(bǔ)體的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與非癌性細(xì)胞相比樣品中由選自以下的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平更高表明樣品含有癌細(xì)胞:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56 (C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6 (DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽I (GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3 (SLC3OT3)、人染色體2開放閱讀框70 (C2orf70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a l(COLlOAl)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin-28同源物B (秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12 (巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3結(jié)合域激酶
I(SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA 克隆 IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分 Iq子成分樣4 (ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orfl40)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4(CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3 (果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員2 (KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型I (L0C647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11 (溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人ΝΚ2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5 (果蠅屬)(ΝΚΧ2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4 (果蠅屬)(SALL4)、人小核仁RNA C/D框56 (SN0RD56)、人CSAG家族成員3A (CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A (FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074(L0C100134331)、人假想蛋白 L0C642477 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53T`G3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2 (L0C729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因子3 (SKALP) (ΡΙ3)、人ΤΡ53靶蛋白3 (TP53TG3)、人組織蛋白酶L2(CTSL2)、人gremlinl半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2 (KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白 L0C100130082 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C100130082)、人假想 L0C645682 (L0C645682)、人嗅質(zhì)蛋白4(0LFM4)、人一切同源框2(0NECUT2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域
I(PPEFl)、人r印rimo樣(RPRML)、人無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員IOA (WNTlOA)、人膜聯(lián)蛋白A13(ANXA13)、人假想蛋白FLJ22184 (FLJ22184)、人層連蛋白Y 2 (LAMC2)、人促分裂原活化蛋白激酶15(MAPK15)、人核孔蛋白210kDa(NUP210)、人天冬酰胺連接糖基化I樣(ALGlL)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)y4(GNG4)、人harakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2)樣3(NFE2L3)、人tet癌基因
I(TETl)、人septin3(SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129 (C21orfl29)、人鈣蛋白酶12化4?附2)、人染色盒同源物8(?(:類同源物，果蠅屬)化8乂8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5 (CGB5)、人緊密連接蛋白9 (CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5 (CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2 (CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6 (ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misC_RNA (FLJ39632)、人組蛋白簇lH3h (HIST1H3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人 KIAA1199 (KIAA1199)、人含 LINE-1 型轉(zhuǎn)座酶域 I (LlTDl)、人 UM 同源框 2(LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564 (L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白 L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想 L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含pyrin域7 (NLRP7)、人一切同源框2 (ONE⑶T2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒I (PDXl)、人妊娠特異性β I糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝AU I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2 (SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域 66(WDR66)、人 X 抗原家族成員 1B(XAGE1B), RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人cDNA、人mutS同源物5(大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型a I (C0L11A1)、人?？康鞍? (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11$6?11)、人谷氨酸脫羧酶1(腦，671^&) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族A12(MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(MMP7)、人NLR家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人 N0Ll/N0P2/Sun 域家族成員 5 (NSUN5)、人 T 框 I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6(UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含SPRY 域 5 (SPRYD5)、人可變電荷 X 連鎖 2 (VCX2)、17000532640995GRN_ES 人 cDNA5、人假想蛋白L0C651957(L0C651957)、人可變電荷X連鎖3A(VCX3A)、人趨化因子(C-X-C基序)受體
3(CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24(KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體
2(TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4 (NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框110 (ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人CD70分子(CD70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2(C0X7B2)、人G抗原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a (HIST2H4A)、人a-微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(INA)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6 (KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Mβ成員2(KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(KIAA1688)、人UM同源框8 (LHX8)、人misc_RNA(L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人misc_RNA (L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤抗原家族A6 (MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2(MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3 a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶I (ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin) (MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C(NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B(0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2(P0DXL2)、人朊病毒蛋白
2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2 (SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁RNA C/D框3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框 3D (SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i33(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765或其補(bǔ)體。樣品可以為體外樣品或體內(nèi)樣品，或衍生自體內(nèi)樣品。
[0012]在某些實施方案中，本發(fā)明提供檢測樣品中的癌癥的方法，其包括:a)將樣品與檢測選自 SLC35D、NMU, MMP12、MMPI1、MMP7、DSCR8、COL10A, C2orf70、C12orf56、ASCLl、WNT10A、0LFM4、PI3、IL8、EPYC和CXCLlO的標(biāo)記物中的至少一種的表達(dá)的一種或多種試劑接觸；c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及d)將樣品中選自GNGTl、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3、snaR-A、SBKl、DSCR8、CELSR3、SLC35D、NMU, MMP12、MMPI1、MMP7、DSCR8、COLIOA、C2orf70、C12orf56、ASCLl、WNTIOA、0LFM4、PI3、IL8、EPYC和CXCLlO的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平與非癌性細(xì)胞中選自GNGT1、C12orf56、COLIOAUSLC35D3、snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3、SLC35D、NMU、MMP12、MMP11、MMP7、DSCR8、COL10A, C2orf70、C12orf56、ASCLl、WNT10A、0LFM4、PI3、IL8、EPYC 和 CXCLlO 的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與非癌性細(xì)胞相比在樣品中選自GNGT1、C12orf56、COLIOAUSLC35D3、snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3、SLC35D、NMU、MMP12、MMP11、MMP7、DSCR8、C0L10A、C2orf70、C12orf56、ASCLl、WNT10A、0LFM4、PI3、IL8、EPYC 和 CXCLlO 的樣品中的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平更高表明樣品具有癌細(xì)胞。癌細(xì)胞可來自例如肺、膀胱、乳腺、腎和/或胰腺癌。
[0013]至于在前述段落中所述的實施方案，樣品可以為下文所述的任何樣品，例如體液，諸如血液、血清或尿液。樣品可以為細(xì)胞樣品或細(xì)胞樣品的提取物。樣品可以為組織樣品。可從樣品中分離核酸和/或蛋白。諸如RNA的核酸可轉(zhuǎn)錄成cDNA。試劑可以為特異性結(jié)合到由癌細(xì)胞表達(dá)的一種或多種蛋白或由細(xì)胞表達(dá)的一種或多種核酸的一種或多種分子。例如，試劑可以為特異性結(jié)合到由下文確定的標(biāo)記基因之一表達(dá)的蛋白的蛋白，諸如抗體。試劑可以為雜交到由癌細(xì)胞表達(dá)的核酸的一種或多種核酸。由癌細(xì)胞表達(dá)的核酸可以為RNA分子，例如mRNA分子。雜交到由癌細(xì)胞表達(dá)的核酸的核酸分子可以為DNA分子,諸如DNA探針。
[0014]在另外其他實施方案中，本發(fā)明提供可用于從非癌性細(xì)胞中區(qū)分癌細(xì)胞的物質(zhì)組合物，其包含特異性結(jié)合到與非癌細(xì)胞相比在癌細(xì)胞上以較高水平表達(dá)的分子的一種或多種分子。例如，該組合物可包含結(jié)合到與非癌細(xì)胞相比由癌細(xì)胞以較高水平表達(dá)的一種或多種分子的蛋白。又如，該組合物可包含結(jié)合到與非癌細(xì)胞相比由癌細(xì)胞以較高水平表達(dá)的一種或多種分子的核酸。
[0015]在一些實施方案中，本發(fā)明提供包含諸如抗體的蛋白的物質(zhì)組合物，該蛋白特異性結(jié)合到由癌細(xì)胞表達(dá)的分子，該分子選自由表1所列的序列編碼的標(biāo)記物。由癌細(xì)胞表達(dá)的分子可由癌細(xì)胞以比非癌性細(xì)胞所表達(dá)的水平更高的水平表達(dá)。
[0016]在另外的實施方案中，本發(fā)明提供包含諸如多種抗體的多種蛋白的物質(zhì)組合物，這些蛋白特異性結(jié)合到一組由癌細(xì)胞表達(dá)的分子，其中該組標(biāo)記物包括由基因GNGT1、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3, snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3 或其補(bǔ)體編碼的分子。該組標(biāo)記物可按比非癌性細(xì)胞中該組標(biāo)記物的水平更高的水平表達(dá)。[0017]在某些實施方案中，本發(fā)明提供包含諸如抗體的蛋白的物質(zhì)組合物，該蛋白特異性結(jié)合到由癌細(xì)胞表達(dá)的分子，該分子選自由選自以下的基因中的一種或多種編碼的分子:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56(C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6(DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽I (GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3 (SLC35D3)、人染色體2開放閱讀框70 (C2orf70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a l(COLlOAl)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin-28同源物B (秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物QjH^MMEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12 (巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3結(jié)合域激酶I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA 克隆 IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分 Iq 子成分樣4(ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orf 140)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4(CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3 (果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員2(KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型I (L0C647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11 (溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人NK2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5 (果蠅屬)(NKX2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4 (果蠅屬)(SALL4)、人小核仁RNA C/D框56 (SN0RD56)、人CSAG家族成員3A(CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A(FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074 (L0C100134331)、人假想蛋白 L0C642477 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53TG3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2 (L0C729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因子3 (SKALP) (ΡΙ3)、人ΤΡ53靶蛋白3 (TP53TG3)、人組織蛋白酶L2(CTSL2)、人gremlinl半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2(KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白 L0C100130082 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C100130082)、人假想 L0C645682 (L0C645682)、人嗅質(zhì)蛋白4(0LFM4)、人一切同源框2(0NECUT2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域I (PPEFl)、人r印rimo樣(RPRML)、人無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員IOA (WNTlOA)、人膜聯(lián)蛋白A13(ANXA13)、人假想蛋白FLJ22184 (FLJ22184)、人層連蛋白Y 2 (LAMC2)、人促分裂原活化蛋白激酶15(MAPK15)、人核孔蛋白210kDa(NUP210)、人天冬酰胺連接糖基化I樣(ALGlL)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y4(GNG4)、Aharakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2)樣3(NFE2L3)、人tet癌基因I (TETl)、人s印tin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129(C21orfl29)、人鈣蛋白酶12(CAPN12)、人染色盒同源物8 (Pc類同源物，果蠅屬)(CBX8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5(CGB5)、人緊密連接蛋白9(CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因
1(CSAGl)、人CSAG家族成員3B (CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5(CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2 (CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6(ERVK6)、人序列相似性家族133成員 A(FAM133A)、預(yù)測的:人 misc_RNA (FLJ39632)、人組蛋白簇 lH3h (HIST1H3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人 KIAAl 199 (KIAA1199)、人含 LINE-1 型轉(zhuǎn)座酶域 I (LlTDl)、人 LIM同源框2(LHX2)、人假想蛋白L0C100132564(L0C100132564)、人假想L0C400879轉(zhuǎn)錄變體
2(L0C400879)、人假想蛋白 LOC643272 (LOC643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (LOC653297)、人假想 LOC729669 (LOC729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人一切同源框2 (ONECUT2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kex in I型(PCSKI)、人胰腺十二指腸同源盒I(roxi)、人妊娠特異性β?糖蛋白1(PSG1)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝A ( α I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員I (SERPINA1)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2 (SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域66(WDR66)、人 X 抗原家族成員 IB (XAGElB)、RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人 cDNA、AmutS同源物5 (大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa (MTBP)、人膠原XI型α I (C0L11A1)、人停靠蛋白7 (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11$6?11)、人谷氨酸脫羧酶1(腦，671^&) (GADl)、人含HORMA域l(HORMADl)、人黑素瘤抗原家族Α12 (MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(ΜΜΡ7)、人NLR家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人 N0Ll/N0P2/Sun 域家族成員 5 (NSUN5)、人 T 框 I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6(UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U (NMU)、人含 SPRY 域 5(SPRYD5)、人可變電荷 X 連鎖 2 (VCX2)、17000532640995GRN_ES 人 cDNA5、人假想蛋白L0C651957(L0C651957)、人可變電荷X連鎖3A(VCX3A)、人趨化因子(C-X-C基序)受體3(CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24 (KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPMlE)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體2(TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4(NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13(ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框110 (ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人CD70分子(CD70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2(C0X7B2)、人G抗原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子
I(GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a(HIST2H4A)、人α -微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(INA)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6(KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Μβ成員2 (KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(ΚΙΑΑ1688)、人 LIM 同源框 8 (LHX8)、人 misc_RNA (L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白 L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人 misc_RNA(L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤抗原家族A6(MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2(MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3 a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶
I(ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin)(MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7(NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C(NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B (0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2 (P0DXL2)、人朊病毒蛋白2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2(SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁 RNA C/D 框 3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框3D(SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRIML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2 (TRPM2)、人微管蛋白β 3 (TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C (VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765或其補(bǔ)體。由癌細(xì)胞表達(dá)的分子可由癌細(xì)胞以比非癌性細(xì)胞所表達(dá)的水平更高的水平表達(dá)。
[0018]在其他實施方案中，本發(fā)明提供包含核酸的物質(zhì)組合物，該核酸特異性結(jié)合到由癌細(xì)胞表達(dá)的分子，諸如mRNA分子，其中該分子選自由表I所列的基因編碼的標(biāo)記物。由癌細(xì)胞表達(dá)的分子可由癌細(xì)胞以比非癌性細(xì)胞所表達(dá)的水平更高的水平表達(dá)。
[0019]在其他實施方案中，本發(fā)明提供包含核酸的物質(zhì)組合物，該核酸特異性結(jié)合到由癌細(xì)胞表達(dá)的分子，諸如mRNA分子，其中該分子由下文所公開的基因編碼，例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因，或其補(bǔ)體。由癌細(xì)胞表達(dá)的分子可由癌細(xì)胞以比非癌性細(xì)胞所表達(dá)的水平更高的水平表達(dá)。
[0020]在另外其他實施方案中，本發(fā)明提供確定受試者中的癌癥是否進(jìn)展的方法，其包括:a)在第一時間點(diǎn)測量與癌癥相關(guān)的一種或多種標(biāo)記物的表達(dá)水平；b)在第二時間點(diǎn)測量在a)中測量的所述一種或多種標(biāo)記物的表達(dá)水平，其中第二時間點(diǎn)在第一時間點(diǎn)之后；以及c)對在a)和b)中測量的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與a)相比在b)中所述一種或多種標(biāo)記物的表達(dá)水平升高表明受試者的癌癥正在進(jìn)展。
[0021]在一些實施方案中，本發(fā)明提供確定受試者中的癌癥是否進(jìn)展的方法，其包括:a)在第一時間點(diǎn)測量表I中所列的一種或多種標(biāo)記物的表達(dá)水平山)在第二時間點(diǎn)測量在a)中測量的所述一種或多種標(biāo)記物的表達(dá)水平，其中第二時間點(diǎn)在第一時間點(diǎn)之后；以及c)對在a)和b)中測量的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與第一時間點(diǎn)相比在第二時間點(diǎn)所述一種或多種標(biāo)記物的表達(dá)水平升高表明受試者的癌癥正在進(jìn)展。
[0022]在其他實施方案中，本發(fā)明提供確定受試者中的癌癥是否進(jìn)展的方法，其包括:a)在第一時間點(diǎn)測量由選自下文所公開的基因的基因編碼的一種或多種標(biāo)記物的表達(dá)水平，例如下文在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因或其補(bǔ)體；b)在第二時間點(diǎn)測量在a)中測量的所述一種或多種標(biāo)記物的表達(dá)水平，其中第二時間點(diǎn)在第一時間點(diǎn)之后；以及c)對在a)和b)中測量的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與第一時間點(diǎn)相比在第二時間點(diǎn)所述一種或多種標(biāo)記物的表達(dá)水平升高表明受試者的癌癥正在進(jìn)展。[0023]在一些實施方案中，本發(fā)明提供與癌癥相關(guān)的抗原(即，癌相關(guān)多肽)作為診斷性和/或治療性抗體的靶標(biāo)。在一些實施方案中，該抗原可選自由表I所列的基因、其片段編碼的蛋白或由表I所列的基因編碼的蛋白的組合。
[0024]在一些實施方案中，本發(fā)明提供與癌癥相關(guān)的抗原(即，癌相關(guān)多肽)作為診斷性和/或治療性抗體的靶標(biāo)。在一些實施方案中，該抗原可選自由選自下文(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下)所公開的基因、其片段的基因編碼的蛋白，或由選自下文所公開的基因(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因)的基因(或其片段)編碼的蛋白的組合。
[0025]在另外其他實施方案中，本發(fā)明提供引起對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)的方法，其包括將受試者與由癌細(xì)胞表達(dá)的蛋白或蛋白片段接觸，從而引起對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。例如，受試者可通過靜脈內(nèi)或肌內(nèi)接觸蛋白或蛋白片段。
[0026]在另外的實施方案中，本發(fā)明提供引起對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)的方法，其包括將受試者與由選自表I所列的基因的基因編碼的一種或多種蛋白或蛋白片段接觸，從而引起對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。例如，受試者可通過靜脈內(nèi)或肌內(nèi)接觸蛋白或蛋白片段。
[0027]在另外其他實施方案中，本發(fā)明提供引起對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)的方法，其包括將受試者與由選自下文所公開的基因(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)基因”下所公開的基因)的基因編碼的一種或多種蛋白或蛋白片段接觸，從而引起對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。例如，受試者可通過靜脈內(nèi)或肌內(nèi)接觸蛋白或蛋白片段。
[0028]在還有其他實施方案中，本發(fā)明提供檢測樣品中的癌細(xì)胞的試劑盒。該試劑盒可包含檢測下文所公開的任何癌相關(guān)序列的表達(dá)的一種或多種試劑。該試劑盒可包含為例如蛋白和/或核酸的試劑。在一個實施方案中，試劑盒提供多種試劑。這些試劑可能能夠檢測由包括 GNGTl、C12orf56、C0L10AU SLC35D3, snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3 或其補(bǔ)體的基因編碼的一組標(biāo)記物。
[0029]在另外其他實施方案中，本發(fā)明提供檢測樣品中的癌癥的試劑盒，其包含特異性結(jié)合到由基因 SLC3ro、NMU、MMP12、MMPIl、MMP7、DSCR8、C0L10A、C2orf70、C12orf56、ASCLl、WNT10A、0LFM4、PI3、IL8、EPYC和CXCLlO編碼的分子的多種試劑。
[0030]在其他實施方案中，本發(fā)明提供檢測得自受試者的樣品中的癌癥的試劑盒。該試劑盒可包含特異性結(jié)合到由癌細(xì)胞特異性表達(dá)的分子的一種或多種試劑。該試劑盒可包含一個或多個容器和確定樣品是否為癌癥陽性的使用說明。該試劑盒可任選地包含一個或多個多孔板、可檢測的物質(zhì)，諸如染料、放射性標(biāo)記分子、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記分子等。該試劑盒還可以包含陽性對照(例如，一種或多種癌性細(xì)胞；或具體已知量的由癌細(xì)胞表達(dá)的分子)和陰性對照(例如，非癌性組織或細(xì)胞樣品)。
[0031]在一些實施方案中，本發(fā)明提供檢測癌癥的試劑盒，其包含特異性結(jié)合由選自下文所公開的基因(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因)的基因編碼的一種或多種標(biāo)記物的一種或多種試劑。該試劑可以為蛋白，諸如抗體?？蛇x地，該試劑可以為核酸，諸如DNA分子或RNA分子。該試劑盒可包含一個或多個容器和確定樣品是否為癌癥陽性的使用說明。該試劑盒可任選地包含一個或多個多孔板、可檢測的物質(zhì)，諸如染料、放射性標(biāo)記分子、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記分子等。該試劑盒還可以包含陽性對照(例如，一種或多種癌性細(xì)胞；或具體已知量的由癌細(xì)胞表達(dá)的分子)和陰性對照(例如，非癌性組織或細(xì)胞樣品)。例如，試劑盒可以呈ELISA或DNA微陣列的形式。[0032]一些實施方案涉及治療受試者中的癌癥的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯谜{(diào)節(jié)癌相關(guān)蛋白的活性的治療劑，其中癌相關(guān)蛋白由表I所列的基因、其同源物、其組合或其片段編碼。在一些實施方案中，治療劑結(jié)合到癌相關(guān)蛋白。在一些實施方案中，治療劑為抗體。在一些實施方案中，抗體可以為單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，抗體為人源化或人類抗體。
[0033]本文的一些實施方案涉及治療受試者中的癌癥的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯谜{(diào)節(jié)癌相關(guān)蛋白的活性的治療劑，其中癌相關(guān)蛋白由選自下文所公開的基因(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因)和/或其同源物和/或其組合和/或其片段的基因編碼。在一些實施方案中，治療劑結(jié)合到癌相關(guān)蛋白。在一些實施方案中，治療劑為抗體。在一些實施方案中，抗體可以為單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，抗體為人源化或人類抗體。
[0034]在一些實施方案中，治療受試者中的癌癥的方法可包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯谜{(diào)節(jié)選自表I所列的那些、其片段、其同源物和/或其補(bǔ)體的一種或多種基因的表達(dá)的治療劑。
[0035]在一些實施方案中，治療受試者中的癌癥的方法可包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯谜{(diào)節(jié)選自下文所公開的基因(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因)、其片段、其同源物和/或其補(bǔ)體的一種或多種基因的表達(dá)的治療劑。
[0036]在另外的實施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，可包括表I中所列的一種或多種基因、其片段、其同源物和/或其補(bǔ)體的基因敲低。在一些實施方案中，治療癌癥的方法可包括對細(xì)胞進(jìn)行處理以敲低或抑制基因的表達(dá)，該基因編碼選自表I所列的那些、其片段、其同源物和/或其補(bǔ)體的一種或多種基因的mRNA。
[0037]在其他實施方案中，治療癌癥的方法可包括選自下文所公開的基因(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因)的一種或多種基因的基因敲低。在一些實施方案中，治療癌癥的方法可包括對細(xì)胞進(jìn)行處理以敲低或抑制基因的表達(dá)，該基因編碼選自下文所公開的基因(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因)的一種或多種基因的mRNA。
[0038]在另外其他實施方案中，本發(fā)明提供篩選候選藥物的抗癌活性的方法，該方法包括:(a)將表達(dá)選自表I所列的那些的一種或多種癌相關(guān)基因的細(xì)胞與候選藥物接觸；(b)檢測候選藥物對得自a)的細(xì)胞中所述一種或多種癌相關(guān)基因的表達(dá)的影響；以及(C)將不存在候選藥物的情況下在a)中所列的基因中的一種或多種的表達(dá)水平與存在候選藥物的情況下所述一種或多種基因的表達(dá)水平進(jìn)行比較；其中在存在候選藥物的情況下癌相關(guān)基因表達(dá)的降低表明候選藥物具有抗癌活性。
[0039]在另外的實施方案中，本發(fā)明提供篩選候選藥物的抗癌活性的方法，該方法包括:(a)將表達(dá)選自下文所公開的基因(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因)的一種或多種癌相關(guān)基因的細(xì)胞與候選藥物接觸；(b)檢測候選藥物對得自a)的細(xì)胞中所述一種或多種癌相關(guān)基因的表達(dá)的影響；以及(C)將不存在候選藥物的情況下在a)中所列的基因中的一種或多種的表達(dá)水平與存在候選藥物的情況下的表達(dá)水平進(jìn)行比較；其中在存在候選藥物的情況下癌相關(guān)基因表達(dá)的降低表明候選藥物具有抗癌活性。
[0040]在一些實施方案中，本發(fā)明提供受試者中的癌腫瘤的可視化方法，其包括:a)將一種或多種癌相關(guān)蛋白用特異性結(jié)合到癌腫瘤的標(biāo)記分子靶向，其中癌相關(guān)蛋白選自由選自表I所列的那些的一種或多種基因編碼的蛋白；以及b)檢測標(biāo)記分子，其中標(biāo)記分子使受試者中的腫瘤可視化?？梢暬稍隗w內(nèi)或體外進(jìn)行。
[0041]在另外其他實施方案中，本發(fā)明提供受試者中癌腫瘤的可視化方法，其包括:a)將一種或多種結(jié)癌相關(guān)蛋白用特異性結(jié)合到癌腫瘤的標(biāo)記分子靶向，其中癌相關(guān)蛋白選自由選自下文所公開的基因(例如在標(biāo)題“癌相關(guān)序列”下所公開的基因)的一種或多種基因編碼的蛋白；以及b)檢測標(biāo)記分子，其中標(biāo)記分子使受試者中的腫瘤可視化?？梢暬稍隗w內(nèi)或體外進(jìn)行。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0042]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明的實質(zhì)和優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合附圖參考以下詳細(xì)說明，其中:
[0043]圖1顯示了正常細(xì)胞和組織與腫瘤中的GNGTl表達(dá)。
[0044]圖2顯示了正常細(xì)胞和組織與腫瘤中的C12orf56表達(dá)。
[0045]圖3顯示了正常細(xì)胞和組織與腫瘤中的C0L10A1表達(dá)。
[0046]圖4顯示了正常細(xì)胞和組織與腫瘤中的SLC35D3表達(dá)。
[0047]圖5顯示了正常細(xì)胞和組織與腫瘤中的snaR-A表達(dá)。
[0048]圖6顯示了正常細(xì)胞和組織與腫瘤中的SBKl表達(dá)。
[0049]圖7顯示了正常細(xì)胞和組織與腫瘤中的DSCR8表達(dá)。
[0050]圖8顯示了正常細(xì)胞和組織與腫瘤中的CELSR3表達(dá)。
[0051]圖9顯示了正常細(xì)胞和組織與腫瘤中的PPEFl表達(dá)。
[0052]圖10顯示了與正常供體血清相比得自乳腺癌受試者的血清中C0L10A1的血清表達(dá)水平。
[0053]圖11顯示了與正常供體血清相比得自結(jié)腸癌受試者的血清中C0L10A1的血清表達(dá)水平。
[0054]圖12顯示了與正常供體血清相比得自腎癌受試者的血清中C0L10A1的血清表達(dá)水平。
[0055]圖13顯示了與正常供體血清相比得自肺癌受試者的血清中C0L10A1的血清表達(dá)水平。
[0056]圖14顯示了與正常供體血清相比得自膀胱癌受試者的血清中C0L10A1的血清表達(dá)水平。
[0057]圖15顯示了與正常供體血清相比得自乳腺癌受試者的血清中CXCLlO的血清表達(dá)水平。
[0058]圖16顯示了與正常供體血清相比得自乳腺癌受試者的血清中EPYC的血清表達(dá)水平。
[0059]圖17顯示了與正常供體血清相比得自乳腺癌受試者的血清中IL8的血清表達(dá)水平。
[0060]圖18顯示了與正常供體血清相比得自胰腺癌受試者的血清中LAMC2的血清表達(dá)水平。
[0061]圖19顯示了與正常供體血清相比得自結(jié)腸癌受試者的血清中PI3的血清表達(dá)水平。[0062]圖20顯示了與正常供體血清相比得自乳腺癌受試者的血清中MMP7的血清表達(dá)水平。
[0063]圖21顯示了與正常供體血清相比得自結(jié)腸癌受試者的血清中MMP7的血清表達(dá)水平。
[0064]圖22顯示了與正常供體血清相比得自胰腺癌受試者的血清中MMP7的血清表達(dá)水平。
[0065]圖23顯示了與正常供體血清和患有良性腫瘤的受試者相比得自結(jié)腸癌受試者的血清中MMPll的血清表達(dá)水平。
[0066]圖24顯示了與正常供體血清相比得自胰腺癌受試者的血清中MMPll的血清表達(dá)水平。
[0067]圖25顯示了與正常供體血清相比得自乳腺癌受試者的血清中MMPll的血清表達(dá)水平。
[0068]圖26顯示了與正常供體血清相比得自膀胱癌受試者的血清中MMPll的血清表達(dá)水平。
[0069]圖27顯示了與正常供體血清和患有良性乳腺腫瘤的受試者相比得自乳腺癌受試者的血清中MMP12的血清表達(dá)水平。
[0070]圖28顯示了與正常供體血清相比得自結(jié)腸癌受試者的血清中MMP12的血清表達(dá)水平。
[0071]圖29顯示了與正常供體血清相比得自胰腺癌受試者的血清中MMP12的血清表達(dá)水平。
[0072]圖30顯示了與正常供體血清相比得自乳腺癌受試者的血清中NMU的血清表達(dá)水平。
[0073]圖31顯示了與正常供體血清相比得自結(jié)腸癌受試者的血清中NMU的血清表達(dá)水平。
[0074]圖32顯示了與正常供體血清相比得自結(jié)腸癌受試者的血清中0LFM4的血清表達(dá)水平。
[0075]圖33顯示了與正常供體血清相比得自乳腺癌受試者的血清中WNTlOA的血清表達(dá)水平。
[0076]圖34顯示了與正常供體血清相比得自結(jié)腸癌受試者的血清中WNTlOA的血清表達(dá)水平。
[0077]圖35顯示了在多種正常組織和癌組織中AMH_1038的表達(dá)水平。
[0078]圖36顯示了在乳腺腫瘤、鄰近乳腺腫瘤的組織和正常乳腺組織中ASCL1_1095的表達(dá)水平。
[0079]圖37顯示了在多種正常組織和癌組織中C12orf56的表達(dá)水平。
[0080]圖38顯示了在多種正常組織和癌組織中C2orf70_1010的表達(dá)水平。
[0081]圖39顯示了在多種正常組織和癌組織中C0L10A的表達(dá)水平。
[0082]圖40顯示了在多種正常組織和癌組織中C0L10A的表達(dá)水平。
[0083]圖41顯示了在多種正常組織和癌組織中C0L10A的表達(dá)水平。
[0084]圖42顯示了在多種正常組織和癌組織中C0L10A的表達(dá)水平。[0085]圖43顯示了在乳腺腫瘤、鄰近乳腺腫瘤的組織和正常乳腺組織中C0L10A的表達(dá)水平。
[0086]圖44顯示了在乳腺腫瘤、鄰近乳腺腫瘤的組織和正常乳腺組織中DSCR_1066的表達(dá)水平。
[0087]圖45顯示了在多種正常組織和癌組織中DSCR8的表達(dá)水平。
[0088]圖46顯示了在乳腺腫瘤、鄰近乳腺腫瘤的組織和正常乳腺組織中MMPll的表達(dá)水平。
[0089]圖47顯示了在膀胱腫瘤、鄰近乳腺腫瘤的組織和正常膀胱組織中MMP12的表達(dá)水平。
[0090]圖48顯示了在甲狀腺腫瘤、鄰近乳腺腫瘤的組織和正常甲狀腺組織中NMU的表達(dá)水平。
[0091]圖49顯示了結(jié)腸腫瘤和正常結(jié)腸組織中SLC3?的表達(dá)水平。
[0092]圖50顯示了通過免疫組織化學(xué)測量的乳腺腫瘤和正常乳腺組織中POTE的表達(dá)。
[0093]圖51顯示了通過免疫組織化學(xué)測量的乳腺腫瘤和正常乳腺組織中MMPll的表達(dá)。
[0094]圖52顯示了結(jié)腸腫瘤和正常結(jié)腸組織中LlTDl的表達(dá)水平。
[0095]圖53顯示了結(jié)腸腫瘤和正常結(jié)腸組織中AP0BEC1的表達(dá)水平。
1.【具體實施方式】
[0096]在描述本發(fā)明的組合物和方法前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于所述的特定過程、組合物或方法學(xué)，因為它們可以變化。還應(yīng)當(dāng)理解，在說明書中所用的術(shù)語僅是為了描述特定的形式或?qū)嵤┓桨福恢荚谙拗票景l(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍將只由所附權(quán)利要求書限制。除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。雖然類似于或等同于本文所述的那些的任何方法和材料均可用于實踐或檢驗本公開的實施方案，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。本文提及的所有出版物均以引用方式整體并入。本文中的任何信息都不應(yīng)解釋為承認(rèn)本發(fā)明不能因為是在先發(fā)明而先于這些揭示。
[0097]如本文所用，除非上下文另外明確指出，否則單數(shù)形式“一”、“一個/種”和“該/所述”也包括復(fù)數(shù)指代。因此，例如，提及“治療劑”涉及一種或多種治療劑以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其等同形式等等。
[0098]如本文所用，術(shù)語“約”意指與其一起使用的數(shù)值的加或減10%。因此，約50%意指在45%至55%的范圍內(nèi)。
[0099]如本文所用的“試劑”是指特異性結(jié)合到癌相關(guān)序列的分子或由癌相關(guān)序列編碼的分子。試劑的實例包括諸如DNA的核酸分子和諸如抗體的蛋白。試劑可與如下所述的標(biāo)記或可檢測物質(zhì)連接。
[0100]“施用”在結(jié)合治療劑使用時意指直接向靶組織中或上施用治療劑或向患者施用治療劑，該治療劑從而對其靶向的組織產(chǎn)生積極影響。因此，如本文所用，術(shù)語“施用”在結(jié)合治療劑使用時可包括但不限于:向靶組織中或上提供治療劑；通過例如靜脈注射向患者全身提供治療劑，由此治療劑達(dá)到靶組織；向靶組織提供其編碼序列形式的治療劑(例如通過所謂的基因療法技術(shù))?！笆┯谩苯M合物可通過經(jīng)口施用、靜脈注射、腹膜內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、透皮擴(kuò)散或電泳、局部注射、諸如可生物侵蝕的或基于貯存器的植入物的延釋遞送裝置(包括局部植入的延釋裝置)、作為蛋白治療劑或通過基因療法載體作為核酸治療劑、局部施用、或通過與其他已知技術(shù)結(jié)合的任何這些方法實現(xiàn)。此類組合技術(shù)包括但不限于加熱、福射和超聲。
[0101]術(shù)語“擴(kuò)增”用于表示形成擴(kuò)增產(chǎn)物，擴(kuò)增產(chǎn)物可包括例如另外的靶標(biāo)分子、靶標(biāo)類分子或與祀標(biāo)分子互補(bǔ)的分子，這些分子通過在樣品中存在祀標(biāo)分子而形成。在其中革巴標(biāo)為核酸的情形下，擴(kuò)增產(chǎn)物可通過DNA或RNA聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶或其任意組合通過酶法制備。
[0102]如本文所用的術(shù)語“動物”、“患者”或“受試者”包括但不限于人、非人靈長類動物和非人脊椎動物，諸如野生、家養(yǎng)或農(nóng)場動物，包括任何哺乳動物，諸如貓、狗、奶牛、綿羊、豬、馬、兔，嚙齒類動物，諸如小鼠和大鼠。在一些實施方案中，術(shù)語“受試者”、“患者”或“動物”是指雄性。在一些實施方案中，術(shù)語“受試者”、“患者”或“動物”是指雌性。
[0103]如本文所用的術(shù)語“生物來源”是指可得到靶多核苷酸和/或蛋白或肽的來源。來源可以具有如上所述的任何“樣品”形式，包括但不限于細(xì)胞、組織或體液?！安煌纳飦碓础笨芍竿粋€體的不同細(xì)胞/組織/器官，或來自同一物種的不同個體的細(xì)胞/組織/器官，或來自不同物種的細(xì)胞/組織/器官。
[0104]術(shù)語“捕獲試劑”是指能夠結(jié)合要在樣品中進(jìn)行檢測的靶標(biāo)分子或分析物的試劑，例如抗體或抗原結(jié)合蛋白。
[0105]術(shù)語“基因表達(dá)結(jié)果”是指關(guān)于基因或基因產(chǎn)物的表達(dá)的定性和/或定量結(jié)果?；虮磉_(dá)結(jié)果可以是基因、基因編碼的RNA、基因編碼的mRNA、基因編碼的蛋白產(chǎn)物或其任意組合的量或拷貝數(shù)。基因表達(dá)結(jié)果也可對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化或與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較?；虮磉_(dá)結(jié)果可用于例如確定基因在兩個或更多個樣品中是否表達(dá)、過表達(dá)或差異表達(dá)。
[0106]如本文所用的術(shù)語“同源性”是指互補(bǔ)性程度?？梢源嬖诓糠滞葱曰蛲耆葱?。詞語“同一性”可代替詞語“同源性”。至少部分地抑制相同的序列雜交到靶標(biāo)核酸的部分互補(bǔ)的核酸序列稱為“基本上同源的”。完全互補(bǔ)的核酸序列與靶標(biāo)序列的雜交的抑制可使用雜交陣列(Southern或northern印跡、液相雜交等)在低嚴(yán)格性條件下進(jìn)行研究?；旧贤吹男蛄谢螂s交探針在低嚴(yán)格性條件下將競爭并抑制完全同源的序列與靶標(biāo)序列的結(jié)合。這并非是說，低嚴(yán)格性條件使得允許非特異性結(jié)合，因為低嚴(yán)格性條件要求兩種序列彼此之間的結(jié)合為特異性(即，選擇性)的相互作用。不存在非特異性結(jié)合可通過使用第二靶標(biāo)序列加以測試，該序列甚至缺乏部分互補(bǔ)性程度(例如，低于約30%的同源性或同一性)。在不存在非特異性結(jié)合的情況下，基本上同源的序列或探針將不會雜交到第二非互補(bǔ)靶標(biāo)序列。
[0107]如本文所用，術(shù)語“雜交”是指形成氫鍵，它可以是互補(bǔ)核苷或核苷酸堿基之間的Watson_Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氫鍵。例如，腺嘌呤和胸腺卩密唳是通過形成氫鍵而配對的互補(bǔ)核堿基。如本文關(guān)于核酸分子所用的“互補(bǔ)”是指兩個核苷酸之間精確配對的能力。例如，如果位于寡核苷酸某一位置的核苷酸能夠與DNA或RNA分子相同位置的核苷酸形成氫鍵，則可將該寡核苷酸和DNA或RNA視為在該位置彼此互補(bǔ)。當(dāng)每個分子中足夠數(shù)量的相應(yīng)位置被可彼此形成氫鍵的核苷酸占據(jù)時，寡核苷酸和DNA或RNA彼此互補(bǔ)。因此，“可特異性雜交”和“互補(bǔ)”是用于表明足夠程度的互補(bǔ)性或精確配對使得在寡核苷酸和DNA或RNA靶標(biāo)之間形成穩(wěn)定而特異性的結(jié)合的術(shù)語。在本領(lǐng)域中應(yīng)當(dāng)理解，核酸序列不需要與其靶標(biāo)核酸的序列100%互補(bǔ)就可特異性雜交。核酸化合物在以下情況下可特異性雜交:存在分子與靶標(biāo)的結(jié)合并存在足夠的互補(bǔ)性程度以避免分子與非靶標(biāo)序列在需要特異性結(jié)合的條件下非特異性結(jié)合，即，就體內(nèi)測定或治療劑治療而言在生理條件下，以及就體外測定而言在執(zhí)行測定所處的條件下。
[0108]術(shù)語“抑制”包括施用本公開的化合物以防止癥狀的發(fā)生、緩解癥狀或消除疾病、病癥或障礙。術(shù)語“抑制”還可以指降低基因的表達(dá)水平，諸如編碼癌相關(guān)序列的基因?？梢越档蚏NA和/或蛋白的表達(dá)水平。
[0109]術(shù)語“標(biāo)記”和/或可檢測物質(zhì)是指能夠產(chǎn)生表明在測定樣品中存在靶多核苷酸的可檢測信號的組合物。合適的標(biāo)記包括放射性同位素、核苷酸發(fā)色團(tuán)、酶、底物、熒光分子、化學(xué)發(fā)光部分、磁粒、生物發(fā)光部分等。因此，標(biāo)記是能夠由裝置或方法檢測的任意組合物，諸如但不限于光譜、光化學(xué)、生物化學(xué)、免疫化學(xué)、電、光學(xué)、化學(xué)檢測裝置或任何其他合適的裝置。在一些實施方案中，標(biāo)記可無需借助于裝置而在視覺上檢測。術(shù)語“標(biāo)記”用于指代具有可檢測的物理性質(zhì)的任何化學(xué)基團(tuán)或部分或能夠?qū)е禄瘜W(xué)基團(tuán)或部分表現(xiàn)出可檢測的物理性質(zhì)的任何化合物，諸如催化底物轉(zhuǎn)化成可檢測產(chǎn)物的酶。術(shù)語“標(biāo)記”還涵蓋抑制特定物理性質(zhì)的表現(xiàn)的化合物。標(biāo)記也可以是作為結(jié)合對的成員的化合物，其另一個成員具有可檢測的物理性質(zhì)。
[0110]如本文所用，“微陣列”是指在固相載體的表面上形成的例如離散區(qū)的線性或二維陣列，每個離散區(qū)具有限定的區(qū)域。離散區(qū)在微陣列上的密度由要在單一固相載體的表面上檢測的靶多核苷酸的總數(shù)決定，優(yōu)選至少約50個/cm2，更優(yōu)選至少約100個/cm2，甚至更優(yōu)選至少約500個/cm2，還優(yōu)選至少約1，000個/cm2。如本文所用，DNA微陣列是用于鑒定、擴(kuò)增、檢測或克隆靶多核苷酸的置于芯片或其他表面上的寡核苷酸引物的陣列。由于陣列中每一特定組的引物的位置都是已知的，因此可基于目標(biāo)多核苷酸與微陣列中特定位置的結(jié)合而確定它們的種類。
[0111]如本文所用，術(shù)語“天然存在的”是指可以為通常存在于自然界中的形式的序列或結(jié)構(gòu)。“天然存在的”可包括以通常存在于任何動物中的形式的序列。
[0112]如本文所用，在本文使用“核酸”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”或其等同形式意指共價連接在一起的至少兩個核苷酸。在一些實施方案中，寡核苷酸是6、8、10、12、20、30或多達(dá)100個核苷酸的低聚物。在一些實施方案中，寡核苷酸是至少6、8、10、12、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、300、400或500個核苷酸的低聚物?！岸嗪塑账帷被颉肮押塑账帷笨砂―NA、RNA、PNA或通過磷酸二酯鍵和/或任何替代鍵連接的核苷酸的聚合物。
[0113]短語“百分比同源性”、同源性”、“百分比同一性”或同一性”是指存在于兩種或更多種氨基酸或核酸序列的比較中的序列相似性百分比。百分比同一性可例如通過使用MEGALIGN程序(LASERGENE軟件包，DNASTAR)以電子方式測定。MEGALIGN程序可根據(jù)不同的方法在兩個或更多個序列之間形成比對，例如Clustal方法(Higgins，D.G.和P M.Sharp (1988) Gene73: 237-244)。Clustal算法通過檢查所有對之間的距離而將序列分成聚類。對聚類進(jìn)行成對比對然后分組。兩個氨基酸序列(例如序列A與序列B)之間的百分比相似性的計算方式為:將序列A的長度減去序列A中的間隙殘基數(shù)減去序列B中的間隙殘基數(shù)除以序列A與序列B之間的殘基匹配總和再乘以一百。在確定百分比相似性時，并不將兩個氨基酸序列之間低同源性或無同源性的間隙包括在內(nèi)。核酸序列之間的百分比同一'丨生也可通過Clustal方法或通過本領(lǐng)域已知的其他方法計算,諸如Jotun Hein方法(參見例如 Hein, J.(1990)MethodsEnzymol.183: 626-645)。序列之間的同一性也可通過本領(lǐng)域已知的其他方法確定，例如通過改變雜交條件。
[0114]所謂“藥學(xué)上可接受的”是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其他成分相容并且對其受體無害。
[0115]如本文所用，“衍生自”指定序列的多核苷酸是指由對應(yīng)于指定核苷酸序列的一定區(qū)域的大致至少約6個核苷酸、優(yōu)選至少約8個核苷酸、更優(yōu)選至少約10-12個核苷酸甚至更優(yōu)選至少約15-20個核苷酸的序列構(gòu)成的多核苷酸序列?！皩?yīng)”意指與指定序列同源或互補(bǔ)。優(yōu)選地，衍生出多核苷酸的區(qū)域的序列與癌相關(guān)基因特有的序列同源或互補(bǔ)。
[0116]如本文所用，術(shù)語“樣品”是指進(jìn)行測試或用試劑(諸如但不限于治療劑、藥物或候選試劑)處理的組合物。樣品可得自受試者。在一些實施方案中，樣品可以為血液、血漿、血清或其任意組合。樣品可衍生自血液、血漿、血清或其任意組合。其他典型的樣品包括但不限于得自哺乳動物受試者、組織活檢、痰、淋巴液、血細(xì)胞(例如外周血單核細(xì)胞)、組織或細(xì)針活檢樣品、尿液、腹膜液、初乳、母乳、胎液、糞便、淚液、胸膜液的任何體液或其中的細(xì)胞。樣品可在用于本文所述的方法(例如要將特定的組分根據(jù)下文所述的任何方法進(jìn)行分析或測試)前以一定的方式加以處理?？蓪⒁环N或多種分子從樣品中分離。
[0117]術(shù)語“特異性結(jié)合”是指其中兩種或更多種分子形成可在生理或測定條件下測量的復(fù)合物并為選擇性的情況。將抗體或抗原結(jié)合蛋白或其他分子在以下情況下稱為“特異性結(jié)合”到蛋白、抗原或表位:在適當(dāng)選擇的條件下，這種結(jié)合不受到實質(zhì)性抑制，而同時非特異性結(jié)合受到抑制。特異性結(jié)合的特征在于高親和力以及對化合物、蛋白、表位或抗原的選擇性。非特異性結(jié)合通常具有較低的親和力。
[0118]如本文所用，“重組蛋白”是使用重組技術(shù)制備的蛋白，例如但不限于通過表達(dá)如上所述的重組核酸。重組蛋白可通過至少一種或多種特性而區(qū)別于天然存在的蛋白。例如，蛋白可以從與其在野生型宿主中通常相關(guān)的蛋白和化合物中的一些或全部分離或純化，并因而可以為基本上純的。例如，分離的蛋白不伴有在其自然狀態(tài)中通常與之相關(guān)的材料中的至少一些，優(yōu)選地在給定的樣品中占總蛋白重量的至少約0.5%，更優(yōu)選地至少約5%?；旧霞兊牡鞍渍技s50-75%、約80%或約90%。在一些實施方案中，基本上純的蛋白占總蛋白重量的約80-9985-9990-9995-99%或97-99%。重組蛋白還可以包括在不同的生物體(例如酵母、大腸桿菌等)或宿主細(xì)胞中從一種生物體(例如人類)產(chǎn)生癌相關(guān)蛋白?？蛇x地，蛋白可以通過使用誘導(dǎo)型啟動子或高表達(dá)啟動子以比通常所見的明顯更高的濃度制備，使得蛋白以提高的濃度水平制備?？蛇x地，蛋白可以為不通常存在于自然界中的形式，如添加表位標(biāo)簽或發(fā)生氨基酸取代、插入和缺失，如本文所述。
[0119]術(shù)語“載體”是指常規(guī)載體，諸如珠子、粒子、試紙條、纖維、過濾器、膜和硅烷或硅酸鹽載體，諸如載玻片。
[0120]如本文所用，術(shù)語“標(biāo)簽”、“序列標(biāo)簽”或“引物標(biāo)簽序列”是指具有用于鑒定一批在其中具有此類標(biāo)簽的多核苷酸的特定核酸序列的寡核苷酸。將得自相同生物來源的多核苷酸用特定的序列標(biāo)簽進(jìn)行共價標(biāo)記，使得在后續(xù)分析中該多核苷酸可根據(jù)其起源而加以鑒定。序列標(biāo)簽還充當(dāng)核酸擴(kuò)增反應(yīng)的引物。[0121]如本文所用，術(shù)語“治療劑”意指可用于治療、抗?fàn)帯p輕、預(yù)防或改善患者的不想要的病癥或疾病的試劑。在某種程度上，本公開的實施方案涉及治療癌癥或減少細(xì)胞增殖。在一些實施方案中，術(shù)語“治療劑”可以指與靶標(biāo)記、其表達(dá)或其功能相關(guān)或影響靶標(biāo)記、其表達(dá)或其功能的任何分子。在多種實施方案中，此類治療劑可包括與靶標(biāo)記、其表達(dá)或其功能相關(guān)或影響靶標(biāo)記、其表達(dá)或其功能的諸如治療性細(xì)胞、治療性肽、治療性基因、治療性化合物等分子。
[0122]組合物的“治療有效量”或“有效量”是經(jīng)計算實現(xiàn)所需的效果即抑制、阻斷或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的活化、遷移或增殖的預(yù)定量。在一些實施方案中，有效量是預(yù)防量。在一些實施方案中，有效量是用于醫(yī)治疾病或病癥的量。根據(jù)本發(fā)明施用以獲得治療性和/或預(yù)防性效果的組合物的具體劑量將當(dāng)然由與病例相關(guān)的特定情況決定，例如施用的組合物、施用途徑和所治療的病癥。應(yīng)當(dāng)理解，施用的有效量將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況決定，包括待治療的病癥、對將施用的組合物的選擇以及所選的施用途徑。本發(fā)明的組合物的治療有效量通常為當(dāng)以生理上可耐受的賦形劑組合物施用時足以實現(xiàn)所需的全身性濃度或靶組織中的局部濃度的量。
[0123]如本文所用的術(shù)語“治療”可指治療性處理或預(yù)防性措施，其中目標(biāo)是預(yù)防或減慢(減輕)非期望的生理狀況、障礙或疾病，或獲得有益的或所需的臨床結(jié)果。在一些實施方案中，該術(shù)語既可以指代治療也可以指代預(yù)防。出于本公開的目的，有益的或所需的臨床結(jié)果包括但不限于緩解癥狀；減輕病癥、障礙或疾病的程度；穩(wěn)定(即，不惡化)病癥、障礙或疾病的狀態(tài)；延遲病癥、障礙或疾病的發(fā)生或減緩其進(jìn)展；改善病癥、障礙或疾病狀態(tài)；以及緩解(無論是部分的還是完全的)(無論是可檢測的還是不可檢測的)或改進(jìn)或改善病癥、障礙或疾病。治療可包括引起臨床上明顯的反應(yīng)，而無過度的副作用。治療還包括相比未接受治療時的預(yù)期存活期延長的存活期。
[0124]如本文所用的術(shù)語“組織”是指在特定功能的表現(xiàn)中聯(lián)合的相似特化細(xì)胞的任何聚集。
[0125]如本文所用，術(shù)語“任選的”或“任選地”是指其中隨后描述的結(jié)構(gòu)、事件或環(huán)境可以存在或可以不存在并且該描述包括事件存在的情況和事件不存在的情況的實施方案。
[0126]癌癥
[0127]本文所述的各種實施方案提供用于癌癥治療、診斷、預(yù)后、可視化和檢測的方法、組合物和試劑盒。本文所述的實施方案涉及任何癌癥，包括胺前體攝取與脫羧細(xì)胞瘤、迷芽瘤、鰓原瘤、惡性類癌綜合征、類癌心臟病、癌(例如沃克、基底細(xì)胞、基底鱗狀細(xì)胞、布-皮、導(dǎo)管、艾氏瘤、原位、Krebs2、梅克爾細(xì)胞、黏液性、非小細(xì)胞肺、燕麥細(xì)胞、乳頭狀、硬性、細(xì)支氣管、支氣管、鱗狀細(xì)胞和移行細(xì)胞)、組織細(xì)胞障礙、白血病(例如b-細(xì)胞、混合細(xì)胞、裸細(xì)胞、T細(xì)胞、T細(xì)胞慢性、HTLV-1I相關(guān)、淋巴細(xì)胞急性、淋巴細(xì)胞慢性、肺大細(xì)胞和骨髓)、惡性組織細(xì)胞增生癥、霍奇金病、免疫增生性小、非霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增殖、黑素瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨瘤、軟骨肉瘤、纖維瘤、纖維肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、組織細(xì)胞瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、間皮瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、滑膜瘤、腺纖維瘤、腺淋巴瘤、癌肉瘤、脊索瘤、顱咽管瘤、無性細(xì)胞瘤、錯構(gòu)瘤、間葉瘤、中腎瘤、肌肉瘤、成釉細(xì)胞瘤、牙骨質(zhì)瘤、牙瘤、畸胎瘤、胸腺瘤、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、腺癌、腺瘤、膽管瘤、膽脂瘤、圓柱瘤、囊腺癌、囊腺瘤、粒層細(xì)胞瘤、兩性母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞瘤、汗腺腺瘤、胰島細(xì)胞瘤、萊迪希細(xì)胞瘤、乳頭狀瘤、支持細(xì)胞瘤、卵泡膜細(xì)胞瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成肌細(xì)胞瘤、肌瘤、肌肉瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦膜瘤、神經(jīng)鞘膜瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮瘤、纖維神經(jīng)瘤、神經(jīng)瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤、血管角質(zhì)瘤、血管淋巴樣增生伴嗜酸粒細(xì)胞增多癥、硬化性血管瘤、血管瘤病、血管球瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、血管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴管肌瘤、淋巴管肉瘤、松果體瘤、癌肉瘤、軟骨肉瘤、葉狀囊肉瘤、纖維肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、平滑肌肉瘤、白色肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、肌肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性毒瘤(例如尤文氏、實驗性、卡波西氏和肥大細(xì)胞)、骨骼、乳腺、消化系統(tǒng)、結(jié)直腸、肝、胰腺、垂體、睪丸、目艮眶、頭頸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)、骨盆、呼吸道和泌尿生殖道的腫瘤、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、子宮頸發(fā)育異?；蚱浣M合。本文所公開的方法還可用于其他病癥的診斷和治療，在這些病癥中細(xì)胞已變得永生化。在一些實施方案中，癌癥可選自乳腺腫瘤浸潤性導(dǎo)管癌、乳腺腫瘤小葉癌、結(jié)腸腺癌、子宮頸腫瘤鱗狀細(xì)胞癌、子宮頸腫瘤腺癌、卵巢腫瘤癌、卵巢腫瘤漿液性囊腺癌、肺鱗狀細(xì)胞肺癌、肺的肺腺癌、肺大細(xì)胞肺癌、肺腫瘤非小細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤、食管腫瘤鱗狀細(xì)胞癌、膀胱移行細(xì)胞膀胱癌、胰腺導(dǎo)管的胰腺腺癌、胰腺腫瘤大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、睪丸的睪丸精原細(xì)胞瘤、膽管癌、胃腫瘤腺癌、胃腫瘤腸型腺癌、乳腺原發(fā)性腫瘤、結(jié)腸原發(fā)性腫瘤、MP肺原發(fā)性腫瘤、直腸原發(fā)性腫瘤、乳腺轉(zhuǎn)移性乳腺腺癌、結(jié)腸轉(zhuǎn)移性結(jié)腸腺癌、卵巢漿液性轉(zhuǎn)移性卵巢腺癌、腎臟腎細(xì)胞轉(zhuǎn)移性腎癌、食管胃結(jié)合部轉(zhuǎn)移性食管胃結(jié)合部腺癌、頸部鱗狀細(xì)胞轉(zhuǎn)移性頸部癌、甲狀腺乳頭狀轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌、膀胱小細(xì)胞轉(zhuǎn)移性膀胱癌、前列腺轉(zhuǎn)移性前列腺腺癌、MP2結(jié)腸轉(zhuǎn)移性腫瘤、直腸轉(zhuǎn)移性腫瘤、軟組織腫瘤轉(zhuǎn)移瘤腺癌漿液性囊腺癌、肝腫瘤轉(zhuǎn)移瘤腺癌、結(jié)締組織腫瘤軟體部分惡性巨細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、骨轉(zhuǎn)移性骨肉瘤、與原發(fā)性平滑肌肉瘤一致的轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。其他癌癥包括骨骼、乳腺、消化系統(tǒng)、結(jié)直腸、肝、胰腺、垂體、睪丸、眼眶、頭頸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)、骨盆、呼吸道和泌尿生殖道的腫瘤、神經(jīng)纖維瘤、子宮頸發(fā)育異常。
[0128]通過部位分類的癌癥包括但不限于口腔和咽(唇、舌、唾液腺、口底、牙齦和其他口、鼻咽、扁桃體、□咽、喉咽、其他□腔/咽)的癌癥；消化系統(tǒng)(食管，胃，小腸，結(jié)腸和直腸，肛門、肛管和肛門直腸，肝，肝內(nèi)膽管，膽囊，其他膽的，胰腺，腹膜后腔，腹膜、網(wǎng)膜和腸系膜，其他消化的)的癌癥；呼吸系統(tǒng)(鼻腔、中耳和鼻竇，喉，肺和支氣管，胸膜，氣管、縱隔膜以及其他呼吸的)的癌癥；間皮瘤；骨和關(guān)節(jié)的癌癥；以及軟組織(包括心臟)的癌癥；皮膚癌，包括黑素瘤和其他非上皮性皮膚癌；卡波濟(jì)氏肉瘤和乳腺癌；女性生殖系統(tǒng)(子宮頸、子宮體、子宮、子宮角、卵巢、陰道、外陰和其他女性生殖的)的癌癥；男性生殖系統(tǒng)(前列腺、睪丸、陰莖和其他男性生殖的)的癌癥；泌尿系統(tǒng)(膀胱、腎和腎盂、尿管和其他泌尿的)的癌癥；眼睛和眼眶的癌癥；腦和神經(jīng)系統(tǒng)(腦和其他神經(jīng)系統(tǒng))的癌癥；內(nèi)分泌系統(tǒng)(包括甲狀腺和其他內(nèi)分泌的，包括胸腺)的癌癥；淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)；多發(fā)性骨髓瘤以及白血病(淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓性白血病、單核細(xì)胞性白血病和其他白血病)。
[0129]在涉及本文所公開的癌癥的診斷、預(yù)后、檢測、治療的一些實施方案中，癌癥可選自乳腺、膀胱、肺、結(jié)腸、胰腺、腎和結(jié)腸癌。在涉及物質(zhì)組合物(諸如分離的蛋白、肽、核酸)、試劑盒和試劑盒組分的一些實施方案中，癌癥可選自乳腺、膀胱、肺、結(jié)腸、胰腺、腎和結(jié)腸癌。[0130] 癌相關(guān)序列
[0131 ] 在一些實施方案中，本公開提供與癌癥相關(guān)的核酸和蛋白序列，在本文稱為“癌相關(guān)”或“CA”序列。這些核酸和/或蛋白可通過下文提供的任何基因編碼。癌相關(guān)序列可與下文所公開的任何癌癥相關(guān)。因此，癌相關(guān)序列可在存在于下文所公開的任何癌癥腫瘤中的癌細(xì)胞中表達(dá)。在一些實施方案中，與非癌細(xì)胞(諸如存在于癌癥中的相同組織類型的非癌細(xì)胞)相比，癌相關(guān)序列在存在于腫瘤中的癌細(xì)胞中以更高的水平表達(dá)。
[0132]在一些實施方案中，術(shù)語“癌相關(guān)序列”可指代與正常組織相比核苷酸或蛋白序列在癌癥中差異表達(dá)、活化、失活或改變。癌相關(guān)序列可包括在癌癥中上調(diào)(即，以較高的水平表達(dá))以及下調(diào)(即，以較低的水平表達(dá))的那些。癌相關(guān)序列還可以包括已發(fā)生改變(即，易位、截短的序列或具有取代、缺失或插入的序列，包括但不限于點(diǎn)突變)并顯示出相同的表達(dá)譜或改變的表達(dá)譜的序列。在一些實施方案中，癌相關(guān)序列得自人類；然而，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認(rèn)識到，得自其他生物體(包括任何受試者)的癌相關(guān)序列也可用于疾病和藥物評價模型；因此，其他癌相關(guān)序列可能是有用的，諸如但不限于得自以下的序列:脊椎動物，包括哺乳動物，包括嚙齒類動物(大鼠、小鼠、倉鼠、豚鼠等)、靈長類動物和農(nóng)場動物(包括綿羊、山羊、豬、奶牛、馬等)。得自其他生物體的癌相關(guān)序列可使用本文所述的技術(shù)獲得。
[0133]癌相關(guān)序列包括編碼與癌癥診斷、預(yù)后和治療相關(guān)的一種或多種標(biāo)記物的核酸序列及其片段。這些序列可以為DNA序列(包括分離的DNA序列)和RNA (諸如mRNA)序列(包括分離的RNA序列)。癌相關(guān)序列還包括由得自癌相關(guān)序列(諸如編碼以下基因中的一種或多種的DNA序列)的DNA編碼的蛋白和肽片段:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56(C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6(DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽I (GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3(SLC35D3)、人染色體2開放閱讀框70 (C2orf70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3(火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型α I (C0L10A1)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8(DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin-28同源物B(秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12(巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人 SH3 結(jié)合域激酶 I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA克隆IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分Iq子成分樣4(ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orfl40)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4 (CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10(CXCL10)、人δ樣3(果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員
2(KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型1(L0C647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11 (溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人ΝΚ2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5(果蠅屬)(ΝΚΧ2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4(果蠅屬)(SALL4)、人小核仁RNA C/D框56 (SN0RD56)、人CSAG家族成員3A(CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A(FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074 (L0C100134331)、人假想蛋白L0C642477轉(zhuǎn)錄變體2 (L0C642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53TG3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2(L0C729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因子 3 (SKALP) (ΡΙ3)、人 ΤΡ53 革巴蛋白 3 (TP53TG3)、人組織蛋白酶 L2 (CTSL2)、人 gremlinl半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2 (KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白L0C100130082轉(zhuǎn)錄變體 2(L0C100130082)、人假想 L0C645682 (L0C645682)、人嗅質(zhì)蛋白 4(0LFM4)、人一切同源框2 (ONE⑶T2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域I (PPEFl)、人r印rimo樣(RPRML)、人無翅型MMT V整合位點(diǎn)家族成員IO A (WNT10A)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13 )、人假想蛋白FLJ22184 (FLJ22184)、人層連蛋白Y 2 (LAMC2)、人促分裂原活化蛋白激酶15 (MAPK15)、人核孔蛋白210kDa(NUP210)、人天冬酰胺連接糖基化I樣(ALGlL)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y 4 (GNG4)、人harakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2)樣3(NFE2L3)、人tet癌基因I (TETl)、人s印tin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129(C21orfl29)、人鈣蛋白酶12 (CAPN12)、人染色盒同源物8(Pc類同源物，果蠅屬)(CBX8)、人趨化因子(C-C基序)配體20(CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5(CGB5)、人緊密連接蛋白9(CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5(CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2(CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6(ERVK6)、人序列相似性家族133成員A (FAM133A)、預(yù)測的:人 misc_RNA (FLJ39632)、人組蛋白簇 lH3h (HIST1H3H)、人組蛋白簇lH4h(HISTlH4H)、人 KIAA1199(KIAA1199)、人含 LINE-1 型轉(zhuǎn)座酶域 I (LlTDl)、人 UM 同源框 2(LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564(L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體
2(L0C400879)、人假想蛋白 L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想 L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人一切同源框2 (0NECUT2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒I (Η)Χ1)、人妊娠特異性β?糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝AU I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2 (SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域66(WDR66)、人 X 抗原家族成員 IB (XAGElB)、RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人 cDNA、AmutS同源物5 (大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型α I (C0L11A1)、人停靠蛋白7 (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11$6?11)、人谷氨酸脫羧酶1(腦，671^&) (GADl)、人含HORMA域l(HORMADl)、人黑素瘤抗原家族Α12 (MAGEA12)、`人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(ΜΜΡ7)、人NLR家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人 N0Ll/N0P2/Sun 域家族成員 5 (NSUN5)、人 T 框 I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6(UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含 SPRY 域 5(SPRYD5)、人可變電荷 X 連鎖 2 (VCX2)、17000532640995GRN_ES 人 cDNA5、人假想蛋白L0C651957(L0C651957)、人可變電荷X連鎖3A(VCX3A)、人趨化因子(C-X-C基序)受體3(CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24 (KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體2 (TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4(NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13(ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框Iio (ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人CD70分子(CD70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2(C0X7B2)、人G抗原12B(GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a(HIST2H4A)、人α -微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(ΙΝΑ)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6(KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Μβ成員2 (KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(ΚΙΑΑ1688)、人 LIM 同源框 8 (LHX8)、人 misc_RNA (L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白 L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人 misc_RNA(L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤抗原家族A6(MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2(MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶I (ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin)(MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C (NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B (0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2 (P0DXL2)、人朊病毒蛋白2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2(SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁 RNA C/D 框 3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框3D(SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRIML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2 (TRPM2)、人微管蛋白β 3 (TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C (VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765。前述癌相關(guān)序列中的任何一種或者2種或更多種的組合可用于本文所公開的任何實施方案，包括如下文所述的癌癥診斷、檢測、可視化和治療方法，以及與癌癥治療、檢測、可視化和診斷相關(guān)的組合物和試劑盒。
[0134]在一些實施方案中，癌相關(guān)序列既可以包括核酸序列也可以包括氨基酸序列。在一些實施方案中，癌相關(guān)序列可包括與所公開的序列具有至少約60%同源性的序列。在一些實施方案中，癌相關(guān)序列可與所公開的序列具有至少約65%、約70%、約75%、約80%、約85 %、約90 %、約95 %、約97 %、約99 %、約99.8 %的同源性。在一些實施方案中，癌相關(guān)序列可以是“突變體核酸”。如本文所用，“突變體核酸”是指缺失突變體、插入、點(diǎn)突變、取代、易位。
[0135]在一些實施方案中，癌相關(guān)序列為核酸。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認(rèn)識到并且在本文所述，本文中的實施方案的癌相關(guān)序列可用于多種應(yīng)用，包括檢測受試者中的核酸或其表達(dá)水平的診斷性應(yīng)用、治療性應(yīng)用或其組合。另外，本文中的實施方案的癌相關(guān)序列可用于篩選應(yīng)用；例如，生成包含癌相關(guān)序列的核酸探針的生物芯片。
[0136]在一些實施方案中，癌相關(guān)序列可以是重組核酸。在本文中所謂術(shù)語“重組核酸”是指非通常存在于自然界中的形式的一般通過用聚合酶和內(nèi)切酶操縱核酸而最初在體外形成的核酸分子。因此，重組核酸也可以為線性形式的分離核酸，或在通過連接通常未接合的DNA分子而在體外形成的載體中進(jìn)行克隆，出于本發(fā)明的目的，兩者都被視為重組的。應(yīng)當(dāng)理解，一旦制備了重組核酸并將其重新引入宿主細(xì)胞或生物體后，它就可以在體內(nèi)使用宿主細(xì)胞的細(xì)胞機(jī)器復(fù)制，而不是在體外操縱；然而，此類核酸一旦通過重組方式產(chǎn)生后，雖然隨后在體內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，但出于本發(fā)明的目的仍被視為重組的或分離的。如本文所用，“多核苷酸”或“核酸”是任何長度的核苷酸(核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸)的聚合物形式。該術(shù)語包括雙鏈和單鏈DNA和RNA。它還包括已知類型的修飾，例如本領(lǐng)域已知的標(biāo)記；甲基化；“帽”;用類似物取代一個或多個天然存在的核苷酸；核苷酸間修飾，諸如具有不帶電鍵合(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的那些；含側(cè)基部分的那些，諸如蛋白(包括例如核酸酶、毒素、抗體、信號肽、多聚賴氨酸等)；具有嵌入劑(例如吖啶、補(bǔ)骨脂素等)的那些；含螯合劑(例如金屬、放射性金屬等)的那些；含烷化劑的那些；含修飾鍵合(例如α異頭核酸等)的那些；以及多核苷酸的未修飾形式。
[0137] 本公開的核酸可包含磷酸二酯鍵，然而在一些情況下，如下文所述(例如，在反義應(yīng)用中或當(dāng)核酸為候選試劑時)，核酸類似物可具有包含例如磷酰胺酯(Beaucage等人，Tetrahedron49 (10): 1925(1993)及其中的參考文獻(xiàn)；Letsinger, J.0rg.Chem.35: 3800 (1970) ;Sprinzl 等人，Eur.J.Biochem.81: 579(1977) ;Letsinger 等人,Nucl.Acids Res.14: 3487(1986) ;Sawai 等人，Chem.Lett.805 (1984), Letsinger 等人,J.Am.Chem.Soc.110: 4470 (1988)和 Pauwels 等人，Chemica Scripta26: 14191986))、硫代磷酸酯(Mag 等人，Nucleic Acids Res.19: 1437 (1991)和美國專利 5，644，048)、二硫代磷酸酯(Briu等人，J.Am.Chem.Soc.111: 2321 (1989))、O-甲基亞磷酰胺酯鍵合(參見 Eckstein, Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, OxfordUniversity Press)的交替主鏈，以及肽核酸主鏈和鍵合(參見Egholm, J.Am.Chem.Soc.114: 1895(1992) ;Meier 等人，Chem.1nt.Ed.Engl.31: 1008(1992) ；Nielsen,Nature, 365: 566(1993) ;Carlsson 等人，Nature380: 207 (1996)，它們?nèi)恳砸梅绞讲⑷?。其他類似核酸包括具有帶正電荷主鏈(Denpcy等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA92: 6097 (1995)、非離子型主鏈(美國專利 5，386，023,5, 637，684,5, 602，240、5,216，141 和 4，469，863 ;Kiedrowshi 等人，Angew.Chem.1ntl.Ed.English30: 423(1991)；Letsinger 等人，J.Am.Chem.Soc.110: 4470(1988) ；Letsinger 等人，Nucleoside&Nucleotidel3: 1597(1994)；第 2 和 3 章，ASC Symposium Series580, “CarbohydrateModifications in Antisense Research，，,編者 Y S.Sanghui 和 P.Dan Cook ；Mesmaeker等人，Bioorganic&Medicinal Chem.Lett.4: 395(1994) ;Jeffs 等人，J.BiomolecularNMR34: 17(1994) ；Tetrahedron Lett.37: 743 (1996))和非核糖主鏈(包括在美國專利 5, 235, 033 和 5, 034, 506 以及第 6 和 7 章，ASC Symposium Series580, “CarbohydrateModifications in Antisense Research，，，編者 Y.S.Sanghui 和 P.Dan Cook 中所述的那些)的那些。包含一個或多個碳環(huán)糖的核酸也包括在核酸的一種定義內(nèi)(參見Jenkins等人，Chem.Soc.Rev.(1995)ppl69_176)。多種核酸在 Rawls, C&E News Jun.2，1997 第 35 頁中進(jìn)行了描述。這些參考文獻(xiàn)全部據(jù)此明確地以引用方式并入。對磷酸核糖主鏈的這些修飾可因多種原因而進(jìn)行，例如增加此類分子在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性和半衰期以用于反義應(yīng)用或作為生物芯片上的探針。[0138]如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認(rèn)識到，此類核酸類似物可用于本公開的一些實施方案。此外，可以制備天然存在的核酸和類似物的混合物；可選地，可制備不同核酸類似物的混合物以及天然存在的核酸和類似物的混合物。
[0139]在一些實施方案中，核酸可以為單鏈的或雙鏈的，或可以包含雙鏈或單鏈序列的部分。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認(rèn)識到，對單鏈的描繪也限定了另一條鏈的序列；因此，本文所述的序列還包含序列的補(bǔ)體。核酸可以為DNA、基因組和cDNA、RNA或雜交體，其中核酸包含脫氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的任意組合以及堿基(包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鳥嘌呤、肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤、異胞嘧啶、異鳥嘌呤等)的任意組合。如本文所用，術(shù)語“核苷”包括核苷酸和核苷及核苷酸類似物，以及修飾的核苷，諸如氨基修飾的核苷。此外，“核苷”包括非天然存在的類似物結(jié)構(gòu)。因此，例如，肽核酸的主題單元(每一個包含堿基)在本文稱為核苷。
[0140]在一些實施方案中，分離的核酸包含選自表I中所公開的癌相關(guān)多核苷酸序列的序列的至少10、12、15、20或30個連續(xù)核苷酸。
[0141]在一些實施方案中，多核苷酸或其補(bǔ)體或其片段還包含可檢測的標(biāo)記、附接到固相載體、至少部分地通過化學(xué)合成而制備、為反義片段、為單鏈的、為雙鏈的或構(gòu)成微陣列。
[0142]在一些實施方案中，本發(fā)明提供在選自表I所示的多核苷酸序列或其補(bǔ)體的癌相關(guān)序列的開放閱讀框內(nèi)編碼的分離多肽。在一些實施方案中，本發(fā)明提供分離的多肽，其中所述多肽包含通過選自表I中所公開的序列的多核苷酸編碼的氨基酸序列。在一些實施方案中，本發(fā)明提供分離的多肽，其中所述多肽包含由癌相關(guān)多肽編碼的氨基酸序列。
[0143]在一些實施方案中，本發(fā)明還提供包含癌相關(guān)多肽的氨基酸序列的表位的氨基酸序列的分離多肽，其中該多肽或其片段可附接到固相載體。在一些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)合到這種多肽的分離抗體(單克隆或多克隆的)或其抗原結(jié)合片段。分離的抗體或其抗原結(jié)合片段可附接到固相載體，或進(jìn)一步包含可檢測的標(biāo)記。
[0144]本文的一些實施方案涉及與癌癥(包括下文所公開的任何癌癥)相關(guān)的一種或多種序列。本文所公開的序列還可用于其他病癥的診斷和治療，在這些病癥中細(xì)胞已變得永生化。使用基因表達(dá)的微陣列分析允許鑒定與癌癥相關(guān)的宿主序列。然后可將這些序列以多種不同的方式使用，包括診斷、預(yù)后、篩選調(diào)節(jié)劑(包括激動劑和拮抗劑兩者)、生成抗體(用于免疫療法和成像)等。然而，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認(rèn)識到，在一種類型的癌癥中鑒定的序列可具有也涉及在其他類型的癌癥中的高可能性。因此，雖然本文所述的序列可最初被鑒定為與一種或多種類型的癌癥相關(guān)，但是它們也可存在于其他類型的癌癥中。
[0145]本文所述的一些實施方案可涉及將癌相關(guān)序列用于癌癥的診斷、預(yù)后、可視化和治療?？梢允褂帽疚乃_的任何癌相關(guān)序列。癌癥類型包括下文所公開的任何癌癥。本文所公開的標(biāo)記物還可用于其他病癥的診斷和治療，在這些病癥中細(xì)胞已變得永生化。
[0146]診斷和檢測癌癥的方法
[0147]在一些實施方案中，診斷和/或檢測樣品中的癌癥的方法可包括檢測樣品中的癌相關(guān)蛋白的水平。在一些實施方案中，篩查癌癥的方法可包括檢測癌相關(guān)蛋白的水平。在一些實施方案中，癌相關(guān)蛋白由選自表I中所公開的序列、其部分或其互補(bǔ)序列或下文所公開的癌相關(guān)序列的核苷酸序列編碼。在一些實施方案中，可以使用諸如ELISA的技術(shù)以及其他檢測方法。[0148]本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)均可用于測定樣品中癌細(xì)胞的存在性。在一些實施方案中，檢測癌相關(guān)序列的水平可包括諸如但不限于PCR、質(zhì)譜、微陣列或本文所述的其他技術(shù)的技術(shù)。其他合適的技術(shù)包括凝膠電泳、凝膠遷移測定、核連綴轉(zhuǎn)錄分析、ELISA放射性免疫測定、流式細(xì)胞術(shù)測定、微陣列(諸如熒光微陣列)、親和層析、免疫沉淀、分支RNA等。與受體表達(dá)相關(guān)的信息也可用于確定目的在于使用激動劑或拮抗劑上調(diào)或下調(diào)癌相關(guān)序列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的療法。
[0149]在一些實施方案中，可通過從樣品中分離核酸而檢測樣品中的癌癥。核酸可以是RNA分子,諸如mRNA分子。可將RNA分子轉(zhuǎn)錄成cDNA。cDNA可通過凝膠電泳進(jìn)行分析?？蓪DNA從凝膠轉(zhuǎn)移到載體上，諸如膜上。cDNA可與特異性結(jié)合到該cDNA的探針雜交。探針可用可檢測物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)記。可對得自可檢測物質(zhì)的信號進(jìn)行測量，然后可測定存在于樣品中的癌相關(guān)序列的量，例如通過將所得的信號與得自已知量的癌相關(guān)序列的信號進(jìn)行比較?？蛇x地，可將cDNA分子在凝膠電泳前用PCR進(jìn)行擴(kuò)增。在另一個實施方案中，可將rtPCR或qPCR用于對樣品中的癌相關(guān)序列進(jìn)行分析并對其量進(jìn)行定量。
[0150]在其他實施方案中，可將由癌相關(guān)序列編碼的蛋白從樣品中分離，然后與特異性結(jié)合到該蛋白的抗體接觸。抗體可用可檢測物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)記。通過測量得自可檢測物質(zhì)的信號，可以測定由癌相關(guān)序列編碼的蛋白的量，例如通過比較對已知量的蛋白使用相同抗體所得的信號。
[0151]在一些實施方案中，受試者可通過檢測存在選自表I中所公開的序列的癌相關(guān)序列而診斷為患有癌癥。在一些實施方案中，診斷受試者患有癌癥的方法包括檢測選自表I中所公開的序列的癌相關(guān)序列的存在性，其中存在癌相關(guān)序列表明受試者患有癌癥。在一些實施方案中，該方法包括檢測選自表I中所公開的序列的癌相關(guān)序列的存在與否，其中不存在癌相關(guān)序列表明不存在癌癥。在一些實施方案中，該方法還包括用下述抗體治療診斷患有癌癥的受試者，該抗體結(jié)合到選自表I中所公開的序列的癌相關(guān)序列并抑制癌癥的生長或進(jìn)展。如本文所述，可檢測任何類型的樣品中的癌癥，包括但不限于血清、血液、腫瘤等。樣品如本文所述可以是任何類型的樣品。
[0152]在一些實施方案中，診斷受試者患有癌癥的方法包括獲得樣品并檢測選自表I中所公開的序列的癌相關(guān)序列的存在性，其中存在癌相關(guān)序列表明受試者患有癌癥。在一些實施方案中，檢測選自表I中所公開的序列的癌相關(guān)序列的存在性包括將樣品與特異性結(jié)合到癌相關(guān)序列的蛋白的抗體或其他類型的捕獲試劑接觸，然后檢測樣品中是否存在與癌相關(guān)序列的蛋白的結(jié)合?？梢允褂玫臏y定法的實例包括但不限于ELISA。
[0153]在一些實施方案中，本公開提供診斷受試者中的癌癥或贅生性病況的方法，該方法包括從衍生自受:試者的樣品中獲得選自表I中所公開的序列的癌相關(guān)序列的癌相關(guān)序列基因表達(dá)結(jié)果；以及基于癌相關(guān)序列基因表達(dá)結(jié)果診斷受試者中的癌癥或贅生性病況，其中如果癌相關(guān)序列過表達(dá)則將受試者診斷為患有癌癥或贅生性病況。
[0154]在一些實施方案中，如果癌相關(guān)序列不過表達(dá)則將受試者診斷為不患有癌癥或贅生性病況。在此處及全文所述的方法的一些實施方案中，基于癌相關(guān)序列基因表達(dá)結(jié)果或者癌相關(guān)序列或蛋白的存在與否而診斷癌癥?？梢允褂孟挛乃_的任何癌相關(guān)序列。
[0155]在一些實施方案中，診斷受試者患有癌癥的方法包括獲得樣品并檢測選自表I中所公開的序列的癌相關(guān)序列的存在性，其中存在癌相關(guān)序列表明受試者患有癌癥。在一些實施方案中，檢測選自表I中所公開的序列的癌相關(guān)序列的存在性包括將樣品與特異性結(jié)合到癌相關(guān)序列的蛋白的抗體或其他類型的捕獲試劑接觸，然后檢測樣品中是否存在與癌相關(guān)序列的蛋白的結(jié)合。
[0156]本文的一些實施方案描述診斷癌癥或贅生性病況的方法，其包括向受試者施用針對癌相關(guān)序列的抗體。在一些實施方案中，抗體可以是單克隆或多克隆的。在一些實施方案中，抗體可以是人源化的或重組的。在一些實施方案中，抗體可通過結(jié)合和/或干擾癌相關(guān)序列的受體而中和癌相關(guān)序列的生物活性。在一些實施方案中，施用抗體可以面向生物流體或組織，諸如但不限于血液、尿液、血清、腫瘤組織等。本文的一些實施方可涉及篩查癌癥的方法，其包括檢測生物樣品中癌相關(guān)序列的存在性。在一些實施方案中，生物樣品可以是得自受試者的任何生物流體或組織，諸如但不限于血液、尿液、血清、腫瘤組織等。
[0157]在一些實施方案中，本公開提供診斷受試者中的癌癥或贅生性病況的方法，該方法包括獲得如下文所公開的癌相關(guān)序列的基因表達(dá)結(jié)果。
[0158]在一些實施方案中，本發(fā)明提供檢測樣品中的癌癥的方法，包括分析樣品中選自GNGTl、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3, snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3 或其補(bǔ)體的基因中的一種或多種的表達(dá)水平。這些基因中一種或多種的升高表達(dá)水平(與非癌性樣品相比)指示癌細(xì)胞存在于樣品中。
[0159]一些實施方案涉及包含編碼癌相關(guān)蛋白的核酸區(qū)段的生物芯片。在一些實施方案中，生物芯片包含編碼癌相關(guān)蛋白的至少一部分的核酸分子。在一些實施方案中，癌相關(guān)蛋白由選自表I中所公開的序列、其同源物、其組合或其片段的序列編碼。在一些實施方案中，核酸分子與選自表I中所公開的序列的核酸序列特異性雜交。在一些實施方案中，生物芯片包含第一和第二核酸分子，其中第一核酸分子與選自表I中所公開的序列的第一序列特異性雜交并且第二核酸分子與選自表I中所公開的序列的第二序列特異性雜交，其中第一和第二序列不是同一序列。在一些實施方案中，本發(fā)明提供檢測或診斷癌癥的方法，其包括檢測選自表I中所公開的序列的核酸序列的表達(dá)，其中將樣品與包含選自表I中所公開的序列、其同源物、其組合或其片段的序列的生物芯片接觸。
[0160]在一些實施方案中，本發(fā)明提供通過供試樣品中多肽的表達(dá)而檢測癌相關(guān)序列的方法，其包括檢測至少一種多肽諸如但不限于癌相關(guān)蛋白或其片段的表達(dá)水平。在一些實施方案中，該方法包括將供試樣品中多肽的表達(dá)水平與正常樣品中多肽的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中相對于正常樣品中的多肽表達(dá)水平而言供試樣品中多肽的表達(dá)水平發(fā)生改變表明供試樣品中存在癌癥。在一些實施方案中，將多肽表達(dá)與癌癥樣品進(jìn)行比較，其中表達(dá)水平至少與癌癥相同表明供試樣品中存在癌癥。在一些實施方案中，樣品為細(xì)胞樣品。
[0161]在一些實施方案中，本發(fā)明提供通過檢測供試血清樣品中抗體的存在性而檢測癌癥的方法。在一些實施方案中，抗體識別本文所公開的多肽或其表位。在一些實施方案中，抗體識別由本文所公開的核酸序列編碼的多肽或其表位。在一些實施方案中，該方法包括檢測針對抗原性多肽(諸如但不限于癌相關(guān)蛋白)或其抗原性片段的抗體的水平。在一些實施方案中，該方法包括將供試樣品中的抗體水平與對照樣品中的抗體水平進(jìn)行比較，其中相對于對照樣品中的抗體水平而言所述供試樣品中的抗體水平發(fā)生改變表明在供試樣品中存在癌癥。在一些實施方案中，對照樣品是衍生自正常細(xì)胞的樣品或非癌性樣品。在一些實施方案中，對照衍生自癌癥樣品，并因此而言，在一些實施方案中，該方法包括比較樣品中的抗體的結(jié)合水平和/或量，其中該水平或量與癌癥對照樣品相同表明在供試樣品中存在癌癥。
[0162]在一些實施方案中，診斷癌癥或贅生性病況的方法包括:a)在第一個體的第一樣品類型(例如組織)中測定包含選自表I中所述的人類基因組和mRNA序列的核酸序列的一種或多種基因的表達(dá)；以及b)比較得自所述第一個體或第二未受影響個體的第二正常樣品類型的所述基因的所述表達(dá)；其中所述表達(dá)的差異表明第一個體患有癌癥。在一些實施方案中，該表達(dá)與正常樣品相比升高。在一些實施方案中，該表達(dá)與正常樣品相比降低。
[0163]在一些實施方案中，本發(fā)明還提供檢測得自受試者的樣品中的癌細(xì)胞的存在與否的方法。在一些實施方案中，該方法包括將得自受試者的一個或多個細(xì)胞與本文所述的抗體接觸。在一些實施方案中，該方法包括檢測癌相關(guān)蛋白和抗體的復(fù)合物，其中檢測到復(fù)合物表明受試者中存在癌細(xì)胞。在一些實施方案中，本發(fā)明提供抑制受試者中的癌細(xì)胞生長的方法。在一些實施方案中，該方法包括向受試者施用有效量的如本文所述的藥物組合物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供向受試者中的癌細(xì)胞遞送治療劑的方法，該方法包括:向受試者施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。
[0164]在一些實施方案中，本公開提供診斷受試者中的癌癥或贅生性病況的方法，該方法包括:a)測定一種或多種基因或基因產(chǎn)物或其同源物的表達(dá)；以及b)比較得自所述第一受試者或第二未受影響受試者的第二正常樣品的所述一種或多種核酸序列的所述表達(dá)，其中所述表達(dá)的差異表明第一受試者患有癌癥。
[0165]在一些實施方案中，本公開提供檢測供試樣品中的癌癥的方法，其包括:(i)檢測作為基因產(chǎn)物的至少一種多肽的活性水平；以及(ii)將供試樣品中多肽的活性水平與正常樣品中多肽的活性水平進(jìn)行比較，其中相對于正常樣品中的多肽活性水平而言供試樣品中多肽的活性水平發(fā)生改變表明供試樣品中存在癌癥。
[0166]篩選癌癥治療劑和癌癥抑制劑
[0167]在一些實施方案中，提供了鑒定抗癌劑的方法，其中該方法包括將候選試劑與樣品接觸；以及測定樣品中癌相關(guān)序列的活性。在一些實施方案中，如果樣品中癌相關(guān)序列的活性在接觸后降低，則將該候選試劑鑒定為抗癌劑。在一些實施方案中，候選試劑為候選抗體。在一些實施方案中，該方法包括將結(jié)合到癌相關(guān)序列的候選抗體與樣品接觸，并測定癌相關(guān)序列的活性，其中如果樣品中癌相關(guān)序列活性在接觸后降低則將該候選抗體鑒定為抗癌劑。癌相關(guān)序列的活性可以是癌相關(guān)序列的任何活性。
[0168]在一些實施方案中，本公開提供鑒定抗癌(例如癌癥)劑的方法，該方法包括將候選試劑與細(xì)胞樣品接觸；和測定下文所公開的一種或多種癌相關(guān)序列的活性?；钚钥赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何方法測量。
[0169]在一些實施方案中，篩選候選藥物的方法包括將不存在候選藥物的情況下癌相關(guān)序列的表達(dá)水平與存在候選藥物的情況下的表達(dá)水平進(jìn)行比較。
[0170]一些實施方案涉及篩選能夠結(jié)合到癌相關(guān)序列(核酸或蛋白)的治療劑的方法，該方法包括將癌相關(guān)序列和候選治療劑組合，并測定候選試劑與癌相關(guān)序列的結(jié)合。
[0171]本文還提供了篩選能夠調(diào)節(jié)癌相關(guān)序列的活性的治療劑的方法。在一些實施方案中，該方法包括將癌相關(guān)序列和候選治療劑組合，并測定候選試劑對癌相關(guān)序列的生物活性的影響?？蓪⒄{(diào)節(jié)癌相關(guān)序列的生物活性的試劑用作能夠調(diào)節(jié)癌相關(guān)序列的活性的治療劑。
[0172]一種篩選抗癌活性的方法，該方法包括:(a)將表達(dá)癌相關(guān)基因的細(xì)胞與抗癌候選藥物接觸，該癌相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄選自表I中所公開的序列、其同源物、其組合或其片段的癌相關(guān)序列；(b)檢測細(xì)胞中抗癌候選藥物對癌相關(guān)多核苷酸的表達(dá)的影響；以及(c)將不存在候選藥物的情況下的表達(dá)水平與存在候選藥物的情況下的表達(dá)水平進(jìn)行比較；其中對癌相關(guān)多核苷酸的表達(dá)的影響表明候選藥物具有抗癌活性。
[0173]在一些實施方案中，評價候選抗癌藥物的影響的方法可包括向患者施用藥物并從患者中取出細(xì)胞樣品。然后測定細(xì)胞的表達(dá)譜。在一些實施方案中，該方法還可以包括將患者的表達(dá)譜與健康個體的表達(dá)譜進(jìn)行比較。在一些實施方案中，表達(dá)譜包括測量本文所公開的序列的一種或多種或其任意組合的表達(dá)。在一些實施方案中，如果本文所公開的序列的一種或多種或其任意組合的表達(dá)譜發(fā)生改變(升高或降低)，則將候選抗癌藥物稱為是有效的。
[0174]在一些實施方案中，本發(fā)明提供篩選抗癌活性的方法，其包括:(a)提供表達(dá)癌相關(guān)基因的細(xì)胞，該癌相關(guān)基因編碼選自表I中所示的癌相關(guān)序列或其片段的核酸序列；(b)將可衍生自癌細(xì)胞的細(xì)胞與抗癌候選藥物接觸；(c)監(jiān)測細(xì)胞樣品中抗癌候選藥物對癌相關(guān)序列的表達(dá)的影響；以及任選地(d)將不存在所述候選藥物的情況下的表達(dá)水平與存在候選藥物的情況下的表達(dá)水平進(jìn)行比較。候選藥物可以是轉(zhuǎn)錄抑制劑、G蛋白偶聯(lián)受體拮抗劑、生長因子拮抗劑、絲氨酸-蘇氨酸激酶拮抗劑、酪氨酸激酶拮抗劑。在一些實施方案中，如果候選藥物調(diào)節(jié)癌相關(guān)序列的表達(dá)，則將候選藥物稱為具有抗癌活性。在一些實施方案中，抗癌活性通過測量細(xì)胞生長而測定。在一些實施方案中，候選藥物抑制或阻礙細(xì)胞生長，并稱為具有抗癌活性。在一些實施方案中，候選藥物導(dǎo)致細(xì)胞死亡，并因此將候選藥物稱為具有抗癌活性。
[0175]在一些實施方案中，本發(fā)明提供篩選抗癌活性的方法。在一些實施方案中，該方法包括將過表達(dá)癌相關(guān)基因的細(xì)胞與癌癥候選藥物接觸，該癌相關(guān)基因與選自表I中所公開的序列、其同源物、其組合或其片段的癌相關(guān)序列互補(bǔ)。在一些實施方案中，該方法包括檢測癌癥候選藥物對細(xì)胞中癌相關(guān)多核苷酸的影響或?qū)?xì)胞生長或活力的影響。在一些實施方案中，該方法包括將不存在候選藥物的情況下的表達(dá)水平、細(xì)胞生長或活力與存在候選藥物的情況下的表達(dá)水平、細(xì)胞生長或活力進(jìn)行比較；其中對癌相關(guān)多核苷酸表達(dá)、細(xì)胞生長或活力的影響表明候選藥物具有對抗過表達(dá)癌相關(guān)基因的癌細(xì)胞的活性，其中所述基因包含的序列為選自表I中所公開的序列、其互補(bǔ)序列、其同源物、其組合或其片段的序列。在一些實施方案中，候選藥物選自轉(zhuǎn)錄抑制劑、G蛋白偶聯(lián)受體拮抗劑、生長因子拮抗劑、絲氨酸-蘇氨酸激酶拮抗劑或酪氨酸激酶拮抗劑。
[0176]在一些實施方案中，本發(fā)明提供篩選能夠調(diào)節(jié)癌相關(guān)序列的活性的治療劑的方法，其中所述序列可由包含選自表I中所示的多核苷酸序列的核酸序列的核酸編碼，所述方法包括:a)將所述癌相關(guān)序列和候選治療劑組合；以及b)測定候選試劑對所述癌相關(guān)序列的生物活性的影響。在一些實施方案中，治療劑影響癌相關(guān)序列的表達(dá)；影響癌相關(guān)序列的活性。在一些實施方案中，癌相關(guān)序列是癌相關(guān)蛋白。在一些實施方案中，癌相關(guān)序列是癌相關(guān)核酸分子。
[0177]鑒定癌癥標(biāo)記物的方法[0178]本發(fā)明的一些實施方案包括篩選樣品的癌標(biāo)記物(例如癌相關(guān)序列)的方法?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的任何技術(shù)對細(xì)胞進(jìn)行篩選。例如，可以使用微陣列?？煞治龅米詷悠返募?xì)胞中的基因表達(dá)?？蛇M(jìn)行已知含有癌細(xì)胞的樣品與已知無癌細(xì)胞的樣品之間的比較。含有癌細(xì)胞的樣品以及沒有癌癥的那些樣品可由相同組織類型的細(xì)胞構(gòu)成。
[0179]本發(fā)明的一些實施方案涉及鑒定可用于診斷和治療癌癥的新型靶標(biāo)記物的方法，其中在五類細(xì)胞類型之間對mRNA、miRNA、蛋白的表達(dá)水平或包括但不限于磷?；蚐UMO化的蛋白翻譯后修飾進(jìn)行比較:(I)永生化多能干細(xì)胞(諸如胚胎干(“ES”)細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干(“iPS”)細(xì)胞和生殖細(xì)胞，諸如胚胎癌性(“EC”)細(xì)胞)或性腺組織；(2) ES、iPS或EC衍生的克隆胚胎祖(“EP”)細(xì)胞系；(3)有核血細(xì)胞，包括但不限于⑶34+細(xì)胞和⑶133+細(xì)胞；(4)正常非永生化成體細(xì)胞衍生的組織和培養(yǎng)的細(xì)胞，包括:皮膚成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、正常非淋巴和非癌性組織等；以及(5)惡性癌細(xì)胞，包括培養(yǎng)的癌細(xì)胞系或人類腫瘤組織。通常在(或不在)第1、3和5類或第I和5類中表達(dá)但不在(或在)第2和4類中表達(dá)的mRNA、miRNA或蛋白是癌癥診斷和療法的候選靶標(biāo)。本文的一些實施方案涉及人類應(yīng)用、非人類獸醫(yī)應(yīng)用或其組合。
[0180]在一些實施方案中，鑒定靶標(biāo)記物的方法包括以下步驟:1)獲得以下細(xì)胞的mRNA、miRNA、蛋白或蛋白修飾的分子譜:永生化多能干細(xì)胞(諸如胚胎干(“ES”)細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干(“iPS”)細(xì)胞和生殖細(xì)胞，諸如胚胎癌性(“EC”)細(xì)胞)；2)ES、iPS或EC衍生的克隆胚胎祖(“EP”)細(xì)胞系；惡性癌細(xì)胞，包括培養(yǎng)的癌細(xì)胞系或人類腫瘤組織；以及將那些分子與存在于非永生化體細(xì)胞類型(諸如培養(yǎng)的克隆人胚胎祖細(xì)胞、培養(yǎng)的得自胎兒或成年來源的體細(xì)胞、或惡性癌細(xì)胞的正常組織對應(yīng)物)中的那些進(jìn)行比較。在諸如hES細(xì)胞的多能干細(xì)胞與惡性癌細(xì)胞之間共有但不存在于大部分體細(xì)胞類型中的靶標(biāo)記物可能是候選診斷標(biāo)記物和治療祀標(biāo)。
[0181]本文的實施方案的癌相關(guān)序列例如在表I中公開。這些序列從倍數(shù)變化和過濾分析KC110729.5中提取。這些癌相關(guān)序列在正常和腫瘤組織中的表達(dá)在表2中公開。一旦確定表達(dá)后，即對基因序列結(jié)果通過考慮以下因素而進(jìn)一步過濾:癌細(xì)胞系與正常組織中的倍數(shù)變化、一般特異性、分泌與否、癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平以及信噪比。癌相關(guān)多核苷酸序列包括表I中所公開的序列或其同源物。在一些實施方案中，多核苷酸序列可以是選自表I中所公開的序列、其補(bǔ)體或其同源物的mRNA序列。在一些實施方案中，癌相關(guān)序列可以為編碼上述mRNA或由上述mRNA或其同源物表達(dá)的癌相關(guān)蛋白或癌相關(guān)多肽的DNA序列。在一些實施方案中，癌相關(guān)序列可以為上文所公開的序列的突變體核酸。在一些實施方案中，同源物可與所公開的多肽序列具有至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75 %、至少約80 %、至少約85 %、至少約90 %、至少約95 %、至少約97 %、至少約98 %、至少約99%、至少約99.5%的同一性。
[0182]用于鑒定癌癥的診斷性和/或檢測性標(biāo)記物以及這些癌癥的治療性靶標(biāo)的所公開方法在一些情況下但并非所有情況下與端粒酶活性重疊。本發(fā)明所公開的方法可用于篩選任何癌癥的標(biāo)記物，這些癌癥包括但不限于:胺前體攝取與脫羧細(xì)胞瘤、迷芽瘤、鰓原瘤、惡性類癌綜合征、類癌心臟病、癌(例如沃克、基底細(xì)胞、基底鱗狀細(xì)胞、布-皮、導(dǎo)管、艾氏瘤、原位、Krebs2、梅克爾細(xì)胞、黏液性、非小細(xì)胞肺、燕麥細(xì)胞、乳頭狀、硬性、細(xì)支氣管、支氣管、鱗狀細(xì)胞和移行細(xì)胞)、組織細(xì)胞障礙、白血病(例如b-細(xì)胞、混合細(xì)胞、裸細(xì)胞、T細(xì)胞、T細(xì)胞慢性、HTLV-1I相關(guān)、淋巴細(xì)胞急性、淋巴細(xì)胞慢性、肺大細(xì)胞和骨髓)、惡性組織細(xì)胞增生癥、霍奇金病、免疫增生性小、非霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增殖、黑素瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨瘤、軟骨肉瘤、纖維瘤、纖維肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、組織細(xì)胞瘤、月旨肪瘤、脂肪肉瘤、間皮瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、滑膜瘤、腺纖維瘤、腺淋巴瘤、癌肉瘤、脊索瘤、顱咽管瘤、無性細(xì)胞瘤、錯構(gòu)瘤、間葉瘤、中腎瘤、肌肉瘤、成釉細(xì)胞瘤、牙骨質(zhì)瘤、牙瘤、畸胎瘤、胸腺瘤、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、腺癌、腺瘤、膽管瘤、膽脂瘤、圓柱瘤、囊腺癌、囊腺瘤、粒層細(xì)胞瘤、兩性母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞瘤、汗腺腺瘤、胰島細(xì)胞瘤、萊迪希細(xì)胞瘤、乳頭狀瘤、支持細(xì)胞瘤、卵泡膜細(xì)胞瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成肌細(xì)胞瘤、肌瘤、肌肉瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦膜瘤、神經(jīng)鞘膜瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮瘤、纖維神經(jīng)瘤、神經(jīng)瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤、血管角質(zhì)瘤、血管淋巴樣增生伴嗜酸粒細(xì)胞增多癥、硬化性血管瘤、血管瘤病、血管球瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、血管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴管肌瘤、淋巴管肉瘤、松果體瘤、癌肉瘤、軟骨肉瘤、葉狀囊肉瘤、纖維肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、平滑肌肉瘤、白色肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、肌肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性毒瘤(例如尤文氏、實驗性、卡波西氏和肥大細(xì)胞)、骨骼、乳腺、消化系統(tǒng)、結(jié)直腸、肝、胰腺、垂體、睪丸、眼眶、頭頸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)、骨盆、呼吸道和泌尿生殖道的腫瘤、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、子宮頸發(fā)育異?；蚱浣M合，以及用于治療其中細(xì)胞已變得永生化的其他病癥。
[0183]特定活細(xì)胞中的基因表達(dá)模式可能是其當(dāng)前狀態(tài)所特有的。幾乎所有的細(xì)胞狀態(tài)或類型差異都反映在一種或多種基因的RNA水平的差異。比較未表征的基因的表達(dá)模式可提供其功能的線索。對成百上千種基因的表達(dá)進(jìn)行高通量分析可有助于(a)鑒定復(fù)雜的遺傳疾病，(b)分析隨著時間的推移組織與疾病狀態(tài)之間的差異基因表達(dá)，以及(C)藥物發(fā)現(xiàn)和毒理學(xué)研究。某些基因的表達(dá)水平的升高或降低與癌癥生物學(xué)相關(guān)聯(lián)。例如，癌基因是腫瘤發(fā)生的正調(diào)節(jié)物，而腫瘤抑制基因是腫瘤發(fā)生的負(fù)調(diào)節(jié)物(Marshall，Cell,64: 313-326(1991) ；ffeinberg, Science, 254: 1138-1146(1991))。因此，本文的一些實施方案提供在癌癥中尤其是在癌發(fā)生中涉及的多核苷酸和多肽序列。
[0184]癌基因是可以導(dǎo)致癌癥的基因。致癌作用可通過多種機(jī)制發(fā)生，包括細(xì)胞被含有癌基因的病毒感染、宿主基因組中原癌基因的活化以及原癌基因和腫瘤抑制基因的突變。致癌作用從根本上說由體細(xì)胞進(jìn)化(即，生長控制逐步喪失的變體的突變和自然選擇)而驅(qū)動。將充當(dāng)這些體細(xì)胞突變的靶標(biāo)的基因根據(jù)其突變表型是顯性的還是隱性的而分別歸為原癌基因或腫瘤抑制基因。
[0185]應(yīng)當(dāng)理解，存在多種獲得表達(dá)數(shù)據(jù)的方法和表達(dá)數(shù)據(jù)的用途。例如，可用于檢測或診斷受試者患有癌癥的表達(dá)數(shù)據(jù)可通過實驗獲得。在一些實施方案中，獲得表達(dá)數(shù)據(jù)包括獲得樣品并對樣品進(jìn)行處理以從實驗上確定表達(dá)數(shù)據(jù)。表達(dá)數(shù)據(jù)可包括本文所述的癌相關(guān)序列中的一種或多種的表達(dá)數(shù)據(jù)。表達(dá)數(shù)據(jù)可通過例如使用微陣列或諸如但不限于本文所述的那些的定量擴(kuò)增方法從實驗上確定。在一些實施方案中，獲得與樣品相關(guān)的表達(dá)數(shù)據(jù)包括從已對樣品進(jìn)行了處理而從實驗上確定了表達(dá)數(shù)據(jù)的第三方接收表達(dá)數(shù)據(jù)。
[0186]檢測表達(dá)水平或本文所述的相似步驟可通過實驗進(jìn)行或由第三方提供，如本文所述。因此，例如，“檢測表達(dá)水平”可表示從實驗上測量數(shù)據(jù)和/或獲得已對樣品進(jìn)行了處理而確定了表達(dá)數(shù)據(jù)并檢測了表達(dá)水平的另一方所提供的數(shù)據(jù)。在一些實施方案中，表達(dá)數(shù)據(jù)可通過實驗檢測并由第三方提供。
[0187]使用雜交到由以下不同類別的細(xì)胞類型制備的RNA探針序列(表I所示)的Illumina基因表達(dá)微陣列，進(jìn)行了 mRNA水平上基因表達(dá)的比較:1)人胚胎干(“ES”)細(xì)胞或性腺組織；2)ES、iPS或EC衍生的克隆胚胎祖(“EP”)細(xì)胞系；3)有核血細(xì)胞，包括但不限于⑶34+細(xì)胞和⑶133+細(xì)胞；4)正常非永生化成體細(xì)胞衍生的組織和培養(yǎng)的細(xì)胞，包括:皮膚成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、正常非淋巴和非癌性組織等；以及5)惡性癌細(xì)胞，包括培養(yǎng)的癌細(xì)胞系或人類腫瘤組織，以檢測通常在(或不在)第1、3和5類或第I和5類中表達(dá)但不在(或在)第2和4類中表達(dá)的基因。基于此觀察結(jié)果對這些癌癥的療法將基于降低在癌癥中上調(diào)的上文提及的轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)，或者說是降低基因產(chǎn)物的表達(dá)。
[0188]基因表達(dá)陣列:測量基因表達(dá)水平可通過本領(lǐng)域中任何已知的方法進(jìn)行，包括但不限于定量PCR、或微陣列基因表達(dá)分析、微珠陣列基因表達(dá)分析和Northern分析。基因表達(dá)水平可表示為對ADPRT (登錄號NM_001618.2)、GAPD (登錄號NM_002046.2)或本領(lǐng)域已知的其他看豕基因進(jìn)彳丁標(biāo)準(zhǔn)化的相對表達(dá)。就mRNA表達(dá)的微陣列化探針而目，基因表達(dá)數(shù)據(jù)也可用中值法的中位值來進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。在該方法中，每個陣列產(chǎn)生不同的總強(qiáng)度。使用中位值是比較實驗中的細(xì)胞系(陣列)的可靠方式。例如，找出每個細(xì)胞系的中位值，隨后這些中位值的中位值成為用于標(biāo)準(zhǔn)化的值。相對于其他細(xì)胞系的每一個產(chǎn)生來自各細(xì)胞系的信號。
[0189]RNA提取:可將本公開的細(xì)胞用0.05%的胰蛋白酶和0.5mM的EDTA孵育，然后收集在含有0.5% BSA的DMEM(Gibco，Gaithersburg, MD)中?？墒褂肦Neasy小量提取試劑盒(Qiagen, Hilden, Germany)從細(xì)胞中純化總 RNA。
[0190]從人類胚胎干細(xì)胞和分化的子代細(xì)胞分離總RNA和miRNA:可從在收獲RNA前經(jīng)歷了血清饑餓以接近在許多成熟組織中觀察到的細(xì)胞生長停滯的細(xì)胞培養(yǎng)物中分離總RNA或富集了小RNA物種的樣品。細(xì)胞生長停滯可通過更換到含有0.5%血清的培養(yǎng)基持續(xù)5天(其中在第一次添加低血清培養(yǎng)基后2-3天更換一次培養(yǎng)基)而進(jìn)行。RNA可根據(jù)QiagenRNEasy試劑盒的供應(yīng)商說明而收獲以分離總RNA,或根據(jù)Ambion mirVana試劑盒的供應(yīng)商說明而收獲以分離富集了小RNA物種的RNA。RNA濃度可通過分光光度法測定，RNA質(zhì)量可通過變性瓊脂糖凝膠電泳以顯示28S和18S RNA而測定。具有清楚可見的28S和18S條帶而無降解跡象并處于約2: I的28S: 18S比率的樣品可用于隨后的miRNA分析。
[0191]從人類胚胎干細(xì)胞和分化的子代細(xì)胞分離的樣品中miRNA的測定:miRNA可使用得自 Applied Biosystems, Inc.的 Human Panel TaqMan MicroRNA Assay 進(jìn)行定量。這是
一種兩步測定法，它將莖環(huán)引物用于逆轉(zhuǎn)錄(RT)，然后進(jìn)行實時TaqMan?,?？蛇M(jìn)行總共330
種miRNA測定以對H9人類胚胎干細(xì)胞系、分化的成纖維細(xì)胞系和從人類胚胎干細(xì)胞分化的九種細(xì)胞系中的miRNA水平進(jìn)行定量。測定法包括兩個步驟:逆轉(zhuǎn)錄(RT)和定量PCR。實時PCR可在Applied Biosystems7500實時PCR系統(tǒng)上進(jìn)行。每個細(xì)胞的拷貝數(shù)可基于合成的mir-16miRNA的標(biāo)準(zhǔn)曲線并假定約15pg/細(xì)胞的總RNA質(zhì)量而估計。
[0192]逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)可使用5 μ I最終體積中的Ix cDNA存檔緩沖液、3.35單位MMLV逆轉(zhuǎn)錄酶、5mM各dNTP、l.3單位AB RNA酶抑制劑、2.5nM330-plex反向引物(RP)、3ng細(xì)胞RNA進(jìn)行。逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)可在BioRad或MJ熱循環(huán)儀上按以下循環(huán)參數(shù)進(jìn)行:20°C 30秒，42°C 30秒，50°C I秒，60個循環(huán)，然后是85°C 5min的一個循環(huán)。[0193]實時PCR。兩微升按1: 400稀釋的Pre-PCR產(chǎn)物可用于20ul反應(yīng)。所有反應(yīng)均一式兩份進(jìn)行。由于方法非常可靠，重復(fù)樣品可以是足夠并且也足夠準(zhǔn)確以獲得miRNA表達(dá)水平的值。ABI的TaqMan universal PCR master mix (TaqMan通用PCR擴(kuò)增預(yù)混試劑)可根據(jù)制造商的建議使用。簡而言之，可將Ix TaqMan Universal Master Mix(ABI) >IuM正向引物、IuM通用反向引物和0.2uM TaqMan探針用于各實時PCR。所用的條件可以如下:95°C lOmin，然后是95°C 15s和60°C Imin的40個循環(huán)。所有反應(yīng)均可在ABI Prism7000序列檢測系統(tǒng)上運(yùn)行。
[0194]微陣列雜交和數(shù)據(jù)處理?？赏ㄟ^體外轉(zhuǎn)錄(IVT) (Affymetrix, Santa Clara,CA)或使用Illumina Total Prep RNA Labelling試劑盒使cDNA樣品和細(xì)胞總RNA(在八根單獨(dú)的管中各5yg)接受用于生物素標(biāo)記的單循環(huán)靶標(biāo)記程序。對于Affymetix基因芯片上的分析，可隨后使cRNA片段化然后根據(jù)制造商的說明雜交到Human GenomeU133Plus2.0Array (Affymetrix)。微陣列數(shù)據(jù)可通過 GeneChip Scanner3000 (Affymetrix)處理以生成CEL數(shù)據(jù)。然后可使CEL數(shù)據(jù)接受dChip軟件分析，該軟件具有同時標(biāo)準(zhǔn)化和處理多個數(shù)據(jù)集的優(yōu)點(diǎn)。從八個得自細(xì)胞的未擴(kuò)增對照、從八個得自稀釋的細(xì)胞RNA的獨(dú)立擴(kuò)增樣品以及從得自20個單細(xì)胞的擴(kuò)增cDNA樣品獲得的數(shù)據(jù)可根據(jù)程序的默認(rèn)設(shè)置在相應(yīng)的組內(nèi)單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)化。基于模型的表達(dá)指數(shù)(MBEI)可使用PM/MM差模通過信號強(qiáng)度的log-2變換和低值截斷到零而計算。絕對結(jié)果(存在、臨界和不存在)可通過AffymetrixMicroarray Software5.0 (MAS5.0)算法使用dChip默認(rèn)設(shè)置計算。只有“存在”的探針的表達(dá)水平可考慮用于下文所述的所有定量分析。微陣列數(shù)據(jù)的GEO登錄號為GSE4309。對于在 Illumina Human HT-12v4Expression Bead Chips 上的分析而言，標(biāo)記的 cRNA可根據(jù)制造商的說明進(jìn)行雜交。
[0195]覆蓋度和準(zhǔn)確度的計算。將真陽性定義為結(jié)果為在八個未擴(kuò)增對照的至少六個中“存在”的探針，將真表達(dá)水平定義為“存在”的探針的對數(shù)平均表達(dá)水平。覆蓋度的定義為(在擴(kuò)增樣品中檢測到的真陽性探針數(shù))/(真陽性探針數(shù))。準(zhǔn)確度的定義為(在擴(kuò)增樣品中檢測到的真陽性探針數(shù))/(在擴(kuò)增樣品中檢測到的探針數(shù))。擴(kuò)增的和未擴(kuò)增的樣品的表達(dá)水平可按20.5(20,20.5，21，21.5...)的組距劃分，其中對準(zhǔn)確度和覆蓋度進(jìn)行計算。這些表達(dá)水平區(qū)間也可用于分析所檢測的探針的頻率分布。
[0196]細(xì)胞的基因表達(dá)譜分析:對得自細(xì)胞的微陣列數(shù)據(jù)的非監(jiān)督聚類和鄰類分析可使用 GenePattem 軟件(http ； //www.broad.mit.edu/cancer/software/genepattern/)進(jìn)行，該軟件結(jié)合排列檢驗進(jìn)行信噪比分析/T檢驗以通過高置信度排除任何樣本變異性(包括得自方法和/或活組織檢查的那些)帶來的貢獻(xiàn)。這些分析可在14，128個探針上進(jìn)行，對于這些探針，20個單細(xì)胞中至少6個提供“存在”結(jié)果，而20個樣品中至少I個提供>20個拷貝每個細(xì)胞的表達(dá)水平?？蓪⒔Y(jié)果為不存在/臨界的探針?biāo)嬎愕谋磉_(dá)水平截斷到零。為了計算相對基因表達(dá)水平，可將通過Q-PCR分析獲得的Ct值用通過人類全基因組(BD Biosciences)或含有基因片段的質(zhì)粒定量的各個引物對的效率加以校正。相對表達(dá)水平可通過用包含在反應(yīng)混合物中的加標(biāo)RNA計算的校準(zhǔn)曲線而進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成拷貝數(shù)(1gltl[表達(dá)水平]=1.05X 1gltl[拷貝數(shù)]+4.65)。可進(jìn)行獨(dú)立性的卡方檢驗以評價基因表達(dá)與Gata4的關(guān)聯(lián)，它表示通過非監(jiān)督聚類分析確定的聚類I與聚類2之間的差異并在隨后的階段限于PE。通過Q-PCR測量的各個基因的表達(dá)水平可分成三類:高(> 100個拷貝每個細(xì)胞)、中(10-100個拷貝每個細(xì)胞)和低(< 10個拷貝每個細(xì)胞)。得自Gata4表達(dá)的獨(dú)立性卡方檢驗和P值可基于該分類而計算?？ǚ蕉x如下:Χ2=ΣΣ (n fij-fifj)2/n fi f j，其中i和j分別表示參照(Gata4)和靶基因的表達(dá)水平類別(高、中或低)；fi> f j和fij分別表示觀察到的類別1、j和ij的頻率；以及η表示樣品數(shù)(η = 24)。自由度可定義為(r-1) X (c-1)，其中r和c分別表示Gata4和靶基因的表達(dá)水平類別的可用數(shù)量。
[0197]刺激對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)
[0198]在一些實施方案中，可將抗原呈遞細(xì)胞(APC)用于在體內(nèi)或離體活化T淋巴細(xì)胞，以引起針對表達(dá)癌相關(guān)序列的細(xì)胞的免疫反應(yīng)。APC是高度特化的細(xì)胞并可包括但不限于巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)。APC可加工抗原并將其肽片段與淋巴細(xì)胞活化所需的分子一起展示在細(xì)胞表面上。在一些實施方案中，APC可以是樹突狀細(xì)胞。DC可分成亞類，包括例如濾泡樹突狀細(xì)胞、朗格漢斯樹突狀細(xì)胞和表皮樹突狀細(xì)胞。
[0199]一些實施方案涉及癌相關(guān)多肽和編碼癌相關(guān)序列的多核苷酸、其片段或其突變體以及抗原呈遞細(xì)胞(諸如但不限于樹突狀細(xì)胞)在受試者中引起針對表達(dá)癌相關(guān)多肽序列的細(xì)胞(諸如但不限于癌細(xì)胞)的免疫反應(yīng)的用途。在一些實施方案中，引起針對表達(dá)癌相關(guān)序列的細(xì)胞的免疫反應(yīng)的方法包括:(I)分離造血干細(xì)胞，(2)對細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾以表達(dá)癌癥相關(guān)序列，(3)將細(xì)胞分化成DC，以及(4)將DC施用給受試者(例如，人類患者)。在一些實施方案中，引起免疫反應(yīng)的方法包括:(I)分離DC(或分離并分化DC前體細(xì)胞)，(2)用癌相關(guān)序列對細(xì)胞進(jìn)行沖擊，以及(3)將DC施用給受試者。這些途徑在下文予以更詳細(xì)的描述。在一些實施方案中，可將沖擊后的DC或表達(dá)性DC用于離體活化T淋巴細(xì)胞。這些一般技術(shù)及其變型形式可在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)(參見例如W097/29182、TO97/04802、TO97/22349、TO96/23060、W098/01538 ；Hsu 等人，1996，NatureMed.2: 52-58)，并且另外其他變型形式可能在將來發(fā)現(xiàn)。在一些實施方案中，將癌相關(guān)序列與受試者接觸以刺激免疫反應(yīng)。在一些實施方案中，免疫反應(yīng)是治療性免疫反應(yīng)。在一些實施方案中，免疫反應(yīng)是預(yù)防性免疫反應(yīng)。例如，可將癌相關(guān)序列與受試者在刺激免疫反應(yīng)有效的條件下接觸。癌相關(guān)序列可作為例如DNA分子(例如DNA疫苗)、RNA分子或多肽或其任意組合而施用。施用序列以刺激免疫反應(yīng)是已知的，但是在本公開之前尚不清楚將使用的序列的種類。本文所公開的任何序列或序列組合或其同源物均可施用給受試者以刺激免疫反應(yīng)。
[0200]在一些實施方案中，將樹突狀細(xì)胞前體細(xì)胞分離以通過癌相關(guān)序列轉(zhuǎn)導(dǎo)，然后進(jìn)行誘導(dǎo)以分化成樹突狀細(xì)胞。進(jìn)行了遺傳修飾的DC表達(dá)癌相關(guān)序列，并可在細(xì)胞表面上展示肽片段。
[0201]在一些實施方案中，所表達(dá)的癌相關(guān)序列包括天然存在的蛋白的序列。在一些實施方案中，癌相關(guān)序列不包括天然存在的序列。如前面所述，可以使用天然存在的蛋白的片段；此外，表達(dá)的多肽與天然存在的多肽相比可包含突變，諸如缺失、插入或氨基酸取代，只要至少一個肽表位可由DC加工并呈遞在MHC I類或II類表面分子上。在一些實施方案中，可能有利的是使用非“野生型”的序列，以便例如增強(qiáng)肽的抗原性或提高肽表達(dá)水平。在一些實施方案中，引入的癌相關(guān)序列可編碼變體，諸如多態(tài)變體(例如由特定的人類患者表達(dá)的變體)或特定癌癥(例如，在特定受試者中的癌癥)所特有的變體。[0202]在一些實施方案中，可通過多種標(biāo)準(zhǔn)方法中的任一種將癌相關(guān)表達(dá)序列引入(轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn))DC或干細(xì)胞，這些方法包括轉(zhuǎn)染、重組牛痘病毒、腺相關(guān)病毒(AAV)、逆轉(zhuǎn)錄病毒等。
[0203]在一些實施方案中，可將本發(fā)明的轉(zhuǎn)化DC引入受試者(例如但不限于人類患者)，其中DC可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。通常，免疫反應(yīng)包括針對具有抗原肽(例如，在MHC I類/肽復(fù)合物中)的靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)反應(yīng)。這些靶細(xì)胞通常為癌細(xì)胞。
[0204]在一些實施方案中，當(dāng)將DC施用給受試者時，它們可優(yōu)選地從得自該受試者的前體細(xì)胞分離或衍生自該前體細(xì)胞(即，可將DC施用給自體受試者)。然而，可將細(xì)胞輸注進(jìn)HLA匹配的異體或HLA不匹配的異體受試者。在后一情況中，可向受試者施用免疫抑制藥物。
[0205]在一些實施方案中，細(xì)胞可按任何合適的方式施用。在一些實施方案中，細(xì)胞可通過藥學(xué)上可接受的載體(例如鹽水)施用。在一些實施方案中，細(xì)胞可通過靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑施用。施用(即，免疫)可按一定的時間間隔重復(fù)。DC的輸注可與作用于維持DC數(shù)量和活性(例如GM-CSF、IL-12)的細(xì)胞因子的施用相結(jié)合。
[0206]在一些實施方案中，施用給受試者的劑量可以是足以隨著時間的推移在患者中誘導(dǎo)通過測量T細(xì)胞增殖、T淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性的測定法所檢測的免疫反應(yīng)和/或?qū)崿F(xiàn)有益治療反應(yīng)的劑量，例如以抑制癌細(xì)胞生長或?qū)е掳┘?xì)胞數(shù)量或腫瘤大小的減小。
[0207]在一些實施方案中，獲得DC(例如，從患者中或通過前體細(xì)胞的體外分化獲得)，然后用具有癌相關(guān)序列的抗原肽沖擊。沖擊導(dǎo)致肽呈遞到細(xì)胞的表面MHC分子上。展示在細(xì)胞表面上的肽/MHC復(fù)合物可能能夠誘導(dǎo)針對表達(dá)癌相關(guān)多肽的靶細(xì)胞(例如但不限于癌細(xì)胞)的MHC限制性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。
[0208]在一些實施方案中，用于沖擊的癌相關(guān)序列的長度可以為至少約6個或8個氨基酸并少于約30個氨基酸或少于約50個氨基酸。在一些實施方案中，免疫原性肽序列可具有約8至約12個氨基酸。在一些實施方案中，可以使用人類蛋白片段的混合物；可選地，可以使用限定序列的特定肽。肽抗原可通過以下方式產(chǎn)生:從頭肽合成、用酶消化純化的或重組的人類肽、從天然來源(例如受試者或得自受試者的腫瘤細(xì)胞)純化肽序列、或表達(dá)編碼人類肽片段的重組多核苷酸。
[0209]在一些實施方案中，用于沖擊DC的肽的量可取決于肽或多肽的性質(zhì)、大小和純度。在一些實施方案中，可以使用約0.05ug/ml至約lmg/ml、約0.05ug/ml至約500ug/ml、約 0.05ug/ml 至約 250ug/ml、約 0.5ug/ml 至約 lmg/ml、約 0.5ug/ml 至約 500ug/ml、約0.5ug/ml至約250ug/ml或約lug/ml至約100ug/ml量的肽。在向培養(yǎng)的DC添加肽抗原后，然后可允許細(xì)胞吸收并加工抗原足夠的時間并與I類或II類MHC相連在細(xì)胞表面上表達(dá)抗原肽。在一些實施方案中，吸收和加工抗原的時間可為約18至約30小時、約20至約30小時或約24小時。
[0210]已經(jīng)描述了用于預(yù)測不同的MHC I類和II類分子的肽結(jié)合基序的系統(tǒng)和方法的許多實例。這種預(yù)測可用于預(yù)測將結(jié)合到所需的MHC I類或II類分子的肽基序。此類方法、系統(tǒng)以及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可出于此目的而查閱的數(shù)據(jù)庫的實例包括:
[0211]1.Peptide Binding Motifs for MHC Class I and II Molecules ；WilliamE.Biddison.Roland Martin，Current Protocols in Immunology, UnitlI(D0I ； 10.1002/0471142735.1ma01is36 ；0nline Posting Date: May，2001)。[0212]上面的參考文獻(xiàn)I提供了肽結(jié)合基序在預(yù)測與特定MHC I或II類等位基因相互作用方面的用途，并給出了 MHC結(jié)合基序在預(yù)測T細(xì)胞識別方面的用途的實例。
[0213]表3 提供了在 NIH Center for Information Technology (美國衛(wèi)生研究院信息技術(shù)中心)網(wǎng)站、Biolnformatics 和 Molecular Analysis Section 進(jìn)行的 HLA 妝基序搜索的示例性結(jié)果。將全長GNGTl肽序列用作搜索查詢。
[0214]表3 =HLA肽基序搜索的示例性結(jié)果
[0215]
【權(quán)利要求】
1.一種檢測樣品中的癌癥的方法，包括:a)將所述樣品與檢測由選自SLC35D、NMU、MMP12、MMP11、MMP7、DSCR8、COLIOA, C2orf70、C12orf56、ASCLU WNT10A, 0LFM4、PI3、IL8、EPYC和CXCLlO的基因編碼的標(biāo)記物中的至少一種的表達(dá)的一種或多種試劑接觸；c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及d)將所述樣品中由選自GNGT1、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3、snaR-A、SBKl、DSCR8、CELSR3、SLC35D、NMU, MMP12、MMPl1、MMP7、DSCR8、COLIOA、C2orf70、C12orf56、ASCL1、WNT10A、0LFM4、PI3、IL8、EPYC 和 CXCLlO的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平與所述非癌性細(xì)胞中由選自GNGT1、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3、snaR-A、SBKl、DSCR8、CELSR3、SLC35D、NMU, MMP12、MMPl1、MMP7、DSCR8、C0L10A、C2orf70、C12orf56、ASCLl、WNT10A、0LFM4、PI3、IL8、EPYC 和 CXCLlO 的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與所述非癌性細(xì)胞相比在所述樣品中由選自 GNGTl、C12orf56、C0L10Al、SLC3ro3、snaR-A、SBKl、DSCR8、CELSR3、SLC3ro、NMU, MMP12、MMP11、MMP7、DSCR8、COL10A, C2orf70、C12orf56、ASCLU WNT10A, 0LFM4、PI3、IL8、EPYC和CXCLlO的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平更高表明所述樣品具有癌細(xì)胞。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述樣品得自受試者。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述受試者為人。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述樣品為體液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述體液為血清。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述試劑為蛋白。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述試劑為抗體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述試劑為核酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述核酸為DNA分子。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述核酸分子的長度為約10-500個核苷酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述試劑具有連接到其上的可檢測物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、腎癌和胰腺癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括a)將所述樣品與檢測由基因SLC35D、NMU、MMP12、MMP11、MMP7、DSCR8、COL10A, C2orf70、C12orf56、ASCLU WNT10A, 0LFM4、PI3、IL8、EPYC和CXCLlO編碼的標(biāo)記物的表達(dá)的一種或多種試劑接觸；c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及d)將所述樣品中由基因GNGT1、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3、snaR-A、SBK1、DSCR8、CELSR3、SLC35D、NMU, MMP12、MMP11、MMP7、DSCR8、COL10A,C2orf70、C12orf56、ASCLU WNT10A、0LFM4、PI3、IL8、EPYC 和 CXCLlO 編碼的標(biāo)記物的表達(dá)水平與所述非癌性細(xì)胞中標(biāo)記物GNGT1、C12orf56、C0L10A1、SLC35D3, snaR-A、SBKUDSCR8、CELSR3、SLC35D、NMU、MMP12、MMPll、MMP7、DSCR8、C0L10A、C2orf70、C12orf56、ASCLl、WNT10A、0LFM4、PI3、IL8、EPYC和CXCLlO的表達(dá)水平進(jìn)行比較，其中與所述非癌性細(xì)胞相比在所述樣品中所述標(biāo)記物的至少一種的表達(dá)水平更高表明所述樣品具有癌細(xì)胞。
14.一種檢測樣品中的癌癥的試劑盒，包含特異性結(jié)合到由基因SLC35D、NMU、MMP12、MMP11、MMP7、DSCR8、COLIOA 、C2orf70、C12orf56、ASCLl、WNTIOA、0LFM4、PI3、IL8、EPYC 和CXCLlO編碼的分子的多種 試劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中所述試劑為核酸分子。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的試劑盒，其中所述核酸分子為DNA分子。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中所述試劑為蛋白。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的試劑盒，其中所述蛋白為抗體。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中所述試劑用可檢測物質(zhì)標(biāo)記。
20.一種檢測受試者中的癌癥的方法，包括:a)從所述受試者獲得樣品；b)將得自所述受試者的樣品與檢測由選自以下的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)的一種或多種試劑接觸:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56(C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6 (DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽I (GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3 (SLC35D3)、人染色體2開放閱讀框70(C2orf70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a l(COLlOAl)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin_28同源物B(秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12(巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3結(jié)合域激酶I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA 克隆 IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分 Iq 子成分樣4(ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orf 140)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4(CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3 (果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員2 (KCNQ2)、人含LEM域I (LEMDl)、人類似GAGE-2蛋白(G抗原2) (L0C645037)、人類似微管關(guān)聯(lián)蛋白6同工型I (L0C647315)、人基質(zhì)金屬肽酶11 (溶基質(zhì)素3) (MMPll)、人ΝΚ2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因座5 (果蠅屬)(ΝΚΧ2-5)、人甲狀旁腺激素樣激素(PTHLH)、人sal樣4 (果蠅屬)(SALL4)、人小核仁RNA C/D框56 (SN0RD56)、人CSAG家族成員3A (CSAG3A)、人序列相似性家族83成員A (FAM83A)轉(zhuǎn)錄變體2、人類似hCG1812074 (L0C100134331)、人假想蛋白 L0C642477 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C642477)、人假想蛋白L0C645099轉(zhuǎn)錄變體I (L0C645099)、人類似TP53TG3蛋白轉(zhuǎn)錄變體2 (L0C729264)、人原鈣黏素β 2 (PCDHB2)、人皮膚衍生肽酶抑制因`子3 (SKALP) (ΡΙ3)、人ΤΡ53靶蛋白3 (TP53TG3)、人組織蛋白酶L2(CTSL2)、人gremlinl半胱氨酸結(jié)超家族同源物(非洲爪蟾)(GREMl)、人鉀通道亞家族K成員17(KCNK17)轉(zhuǎn)錄變體1、人含kringle跨膜蛋白2 (KREMEN2)轉(zhuǎn)錄變體2、人假想蛋白 L0C100130082 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C100130082)、人假想 L0C645682 (L0C645682)、人嗅質(zhì)蛋白4(0LFM4)、人一切同源框2(0NECUT2)、人蛋白磷酸酶EF手性鈣結(jié)合域I (PPEFl)、人r印rimo樣(RPRML)、人無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員IOA(WNTlOA)、人膜聯(lián)蛋白A13(ANXA13)、人假想蛋白FLJ22184 (FLJ22184)、人層連蛋白Y 2 (LAMC2)、人促分裂原活化蛋白激酶15(MAPK15)、人核孔蛋白210kDa(NUP210)、人天冬酰胺連接糖基化I樣(ALGlL)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)y4(GNG4)、人harakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2)樣3(NFE2L3)、人tet癌基因I(TETl)、人septin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129(C21orfl29)、人鈣蛋白酶12化4?附2)、人染色盒同源物8(?(:類同源物，果蠅屬)化8乂8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5 (CGB5)、人緊密連接蛋白9 (CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5 (CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2(CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6 (ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misC_RNA (FLJ39632)、人組蛋白簇.lH3h(HISTlH3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人 KIAA1199 (KIAA1199)、人含 LINE-1 型轉(zhuǎn)座酶域 I (LlTDl)、人 UM 同源框 2(LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564 (L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白 L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想 L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含pyrin域7 (NLRP7)、人一切同源框2 (ONE⑶T2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒I (PDXl)、人妊娠特異性β I糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝AU I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2 (SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域 66(WDR66)、人 X 抗原家族成員 IB(XAGElB)、RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人cDNA、人mutS同源物5(大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型a I (C0L11A1)、人停靠蛋白7 (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11$ 6?11)、人谷氨酸脫羧酶1(腦，671^&) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族A12(MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(MMP7)、人NLR家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人 N0Ll/N0P2/Sun 域家族成員 5 (NSUN5)、人 T 框 I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6(UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含SPRY 域 5 (SPRYD5)、人可變電荷 X 連鎖 2 (VCX2)、17000532640995GRN_ES 人 cDNA5、人假想蛋白11^651957(11^651957)、人可變電荷乂連鎖34(￥0乂34)、人趨化因子(C-X-C基序)受體.3 (CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24(KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體.2 (TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4 (NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框.110 (ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人⑶70分子(⑶70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2(C0X7B2)、人G抗原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a (HIST2H4A)、人a-微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(INA)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6 (KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Mβ成員2(KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(KIAA1688)、人UM同源框8 (LHX8)、人misc_RNA(L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人misc_RNA(L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤抗原家族A6 (MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2(MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3 a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶I (ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin) (MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C(NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B(0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2(P0DXL2)、人朊病毒蛋白，2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2 (SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁RNA C/D框，3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框 3D (SN0RD3D)、人含，Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i33(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765或其補(bǔ)體；c)將非癌性細(xì)胞與得自b)的所述一種或多種試劑接觸；以及d)比較所述非癌性細(xì)胞中由選自以下的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框，56(C12orf56)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6(DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)、轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽I (GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3(SLC35D3)、人染色體2開放閱讀框，70 (C2orf70)、人鈣粘蛋白EGFLAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a l(COLlOAl)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin_28同源物B(秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12 (巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3結(jié)合域激酶I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA 克隆 IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分 Iq 子成分樣4(ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orf 140)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4 (CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10(CXCL10)、人δ樣3 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(G蛋白)y4(GNG4)、人harakiri BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2)樣3(NFE2L3)、人tet癌基因.1(TETl)、人septin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129(C21orfl29)、人鈣蛋白酶12化4?附2)、人染色盒同源物8(?(:類同源物，果蠅屬)(08乂8)、人趨化因子(C-C基序)配體.20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5 (CGB5)、人緊密連接蛋白9 (CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5 (CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2(CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6(ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misC_RNA (FLJ39632)、人組蛋白簇lH3h (HIST1H3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人 KIAA1199 (KIAA1199)、人含 LINE-1 型轉(zhuǎn)座酶域 I (LlTDl)、人 UM 同源框 2(LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564 (L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白 LOC643272 (LOC643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (LOC653297)、人假想 LOC729669 (LOC729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含pyrin域7 (NLRP7)、人一切同源框2 (ONE⑶T2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒I (PDXl)、人妊娠特異性β I糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝AU I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2 (SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域 66(WDR66)、人 X 抗原家族成員 IB(XAGElB)、RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人cDNA、人mutS同源物5(大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型a I (C0L11A1)、人?？康鞍? (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11$6?11)、人谷氨酸脫羧酶1(腦，671^&) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族Α12 (MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(ΜΜΡ7)、人NLR家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人 N0Ll/N0P2/Sun 域家族成員 5 (NSUN5)、人 T 框 I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6(UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含SPRY 域 5 (SPRYD5)、人可變電荷 X連鎖 2 (VCX2)、17000532640995GRN_ES 人 cDNA5、人假想蛋白11^651957(11^651957)、人可變電荷乂連鎖34(￥0乂34)、人趨化因子(C-X-C基序)受體.3(CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24(KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體.2 (TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4 (NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框.110 (ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人CD70分子(CD70)、人細(xì)胞色素c氧化酶亞基VIIb2(C0X7B2)、人G抗原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a 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(SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRIML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i3 3(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2 (VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGEl)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765或其補(bǔ)體，其中與所述非癌性細(xì)胞相比得自所述受試者的所述樣品中由選自以下的基因編碼的標(biāo)記物中的一種或多種的表達(dá)水平更高表明所述受試者患有癌癥:人黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原(PRAME)、人抗苗勒管激素(AMH)、人染色體12開放閱讀框56(C12orf5 6)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因6(DSCR6)、人鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)Y轉(zhuǎn)導(dǎo)活性多肽I (GNGTl)、人溶質(zhì)載體家族35成員D3(SLC35D3)、人染色體2開放閱讀框70(C2orf70)、人鈣粘蛋白EGF LAG七跨G型受體3 (火烈鳥同源物，果蠅屬)(CELSR3)、人膠原蛋白X型a l(COLlOAl)、人唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)基因8 (DSCR8)轉(zhuǎn)錄變體2、人lin_28同源物B(秀麗線蟲)(LIN28B)、人中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本同源物(小鼠)(MEST)轉(zhuǎn)錄變體2、人基質(zhì)金屬肽酶12 (巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)(MMP12)、人SH3結(jié)合域激酶I (SBKl)、AGENC0URT_10229596NIH_MGC_141 人 cDNA 克隆 IMAGE: 65639235、人補(bǔ)體成分 Iq 子成分樣4(ClQL4)mRNA、人染色體9開放閱讀框140 (C9orf 140)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A4(CT45A4)、人趨化因子(C-X-C基序)配體10 (CXCLlO)、人δ樣3 (果蠅屬)(DLL3)、人電壓門控鉀離子通道KQT樣亞家族成員2 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BCL2相互作用蛋白(僅含BH3結(jié)構(gòu)域)(HRK)、人核因子(網(wǎng)織紅細(xì)胞衍生2)樣3(NFE2L3)、人tet癌基因1(TETl)、人septin3 (SEPT3)、人無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物I (果蠅屬)(ASCLl)、人BCL2相互作用殺傷因子(凋亡誘導(dǎo))(BIK)、人染色體21開放閱讀框129(C21orfl29)、人鈣蛋白酶12化4?附2)、人染色盒同源物8(?(:類同源物，果蠅屬)化8乂8)、人趨化因子(C-C基序)配體20 (CCL20)、人絨毛膜促性腺激素β多肽5 (CGB5)、人緊密連接蛋白9 (CLDN9)、人軟骨瘤關(guān)聯(lián)基因I (CSAGl)、人CSAG家族成員3B(CSAG3B)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員Al (CT45A1)、人癌癥/睪丸抗原家族45成員A5 (CT45A5)、人癌癥/睪丸抗原2(CTAG2)、人CCCTC結(jié)合因子(鋅指蛋白)樣(CTCFL)、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列K6 (ERVK6)、人序列相似性家族133成員A(FAM133A)、預(yù)測的:人misC_RNA (FLJ39632)、人組蛋白簇lH3h(HISTlH3H)、人組蛋白簇 lH4h (HIST1H4H)、人 KIAA1199 (KIAA1199)、人含 LINE-1 型轉(zhuǎn)座酶域 I (LlTDl)、人 UM 同源框 2(LHX2)、人假想蛋白 L0C100132564 (L0C100132564)、人假想 L0C400879 轉(zhuǎn)錄變體 2 (L0C400879)、人假想蛋白 L0C643272 (L0C643272)、人類似 CSAG 家族成員 2 (L0C653297)、人假想 L0C729669 (L0C729669)、人間皮素(MSLN)、人 NLR 家族含pyrin域7 (NLRP7)、人一切同源框2 (ONE⑶T2)、人蛋白原轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexinl型(PCSKl)、人胰腺十二指腸同源盒I (PDXl)、人妊娠特異性β I糖蛋白I (PSGl)、人絲氨酸蛋白酶抑制因子肽酶抑制因子進(jìn)化枝AU I抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)成員l(SERPINAl)、人聯(lián)會復(fù)合體蛋白2 (SYCP2)、人含tudor域5 (TDRD5)、人含硬骨魚緊張肽2域(UTS2D)、人WD重復(fù)域 66(WDR66)、人 X 抗原家族成員 IB(XAGElB)、RC2-CT0321-110100-013-c08CT0321 人cDNA、人mutS同源物5(大腸桿菌)(MSH5)、人Mdm2轉(zhuǎn)化3T3細(xì)胞雙微體2p53結(jié)合蛋白(小鼠)結(jié)合蛋白104kDa(MTBP)、人膠原XI型a I (C0L11A1)、人?？康鞍? (D0K7)、人成纖維細(xì)胞生長因子11$6?11)、人谷氨酸脫羧酶1(腦，671^&) (GADl)、人含HORMA域I (H0RMAD1)、人黑素瘤抗原家族Α12 (MAGEA12)、人基質(zhì)金屬肽酶7 (基質(zhì)溶解素，子宮)(ΜΜΡ7)、人NLR家族含 pyrin 域 7 (NLRP7)、人 N0Ll/N0P2/Sun 域家族成員 5 (NSUN5)、人 T 框 I (TBXl)、人腫瘤壞死因子受體超家族成員6b誘餌(TNFRSF6B)、人UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶I家族多肽A6(UGT1A6)、人鋅指蛋白280A(ZNF280A)、人骺蛋白聚糖(EPYC)、人神經(jīng)介肽U(NMU)、人含SPRY 域 5 (SPRYD5)、人可變電荷 X 連鎖 2 (VCX2)、17000532640995GRN_ES 人 cDNA5、人假想蛋白L0C651957 (L0C651957)、人可變電荷X連鎖3A(VCX3A)、人趨化因子(C-X-C基序)受體3(CXCR3)、人組蛋白簇lH2am(HISTlH2AM)、人驅(qū)動蛋白家族成員24(KIF24)、人染色體3開放閱讀框32(C3orf32)、人白介素8(IL8)、人小核仁RNA H/ACA框72 (SN0RA72)、人神經(jīng)降壓素(NTS)、人蛋白磷酸酶IE (含PP2C域)(PPM1E)、人跨膜4L六家族成員19轉(zhuǎn)錄變體2(TM4SF19)、人含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、人神經(jīng)外營養(yǎng)蛋白4 (NXPH4)、人膜聯(lián)蛋白A13 (ANXA13)、人載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽I (AP0BEC1)、人染色體I開放閱讀框110 (ClorfllO)、人Clq和腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 (C1QTNF3)、人CD70分子(CD70)、人細(xì)胞色素C氧化酶亞基VIIb2 (C0X7B2)、人G抗原12B (GAGE12B)、人G抗原12G(GAGE12G)、人精子發(fā)生甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDHS)、人配子母細(xì)胞特異性因子I (GTSFl)、人組蛋白簇lH2bj (HIST1H2BJ)、人組蛋白簇2H4a (HIST2H4A)、人a-微管連接蛋白神經(jīng)元中間纖維蛋白(INA)、人電壓門控鉀離子通道亞家族H(eag相關(guān))成員6 (KCNH6)、人鉀大電導(dǎo)鈣激活通道亞家族Mβ成員2(KCNMB2)、人ΚΙΑΑ1688蛋白(KIAA1688)、人UM同源框8 (LHX8)、人misc_RNA(L0C100131707)、人 misc_RNA (L0C100133312)、人假想蛋白L0C100133542 (L0C100133542)、人類似角蛋白 8 (L0C100134794)、人misc_RNA(L0C651397)、人misc_RNA(L0C728178)、人黑素瘤抗原家族Al (指導(dǎo)抗原MZ2-E的表達(dá))(MAGEAl)、人黑素瘤抗原家族A4(MAGEA4)、人黑素瘤抗原家族A6 (MAGEA6)、人黑素瘤抗原家族B2 (MAGEB2)、人黑素瘤抗原家族Cl (MAGECl)、人黑素瘤抗原家族C2 (MAGEC2)、人微管關(guān)聯(lián)蛋白I輕鏈3 a (MAP1LC3A)轉(zhuǎn)錄變體2、人絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶I (ΜΑΡ4Κ1)轉(zhuǎn)錄變體1、人microRNA25(MIR25)、人金屬硫蛋白樣5睪丸特異性(tesmin) (MTL5)、人NADH脫氫酶(輔酶Q) I α復(fù)合體亞基4樣2 (NDUFA4L2)、人NLR家族含pyrin域7 (NLRP7)、人N0P2/Sun域家族成員5C(NSUN5C)、人氣味結(jié)合蛋白2B(0BP2B)、人P抗原家族成員2 (前列腺相關(guān))(PAGE2)、人P抗原家族成員5 (前列腺相關(guān))(PAGE5)、人小型(突觸前細(xì)胞質(zhì)蛋白)(PCLO)、人piwi樣1(果蠅屬)(PIWILl)、人足糖萼蛋白樣2 (P0DXL2)、人朊病毒蛋白2(復(fù)制品)(PRND)、人溶質(zhì)載體家族45成員2 (SLC45A2)轉(zhuǎn)錄變體1、人小核仁RNA C/D框3A (SN0RD3A)、人小核仁 RNA C/D 框 3C (SN0RD3C)、人小核仁 RNA C/D 框 3D (SN0RD3D)、人含Sadl和UNC84域I (SUNCl)、人突觸結(jié)合蛋白XIII (SYT13)、人三聯(lián)基序家族樣2 (TRML2)、人瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員2(TRPM2)、人微管蛋白i3 3(TUBB3)、人尿路上皮癌相關(guān)I (非蛋白編碼)(UCAl)、人可變電荷X連鎖(VCX)、人可變電荷X-C(VCX-C)、人可變電荷X連鎖2(VCX2)、人可變電荷Y連鎖(VCY)、人VGF神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白(VGF)、人X抗原家族成員I (XAGE l)、HESC3_16_C05.gl_A036人胚胎干細(xì)胞人cDNA克隆IMAGE: 74768765 或其補(bǔ)體。
【文檔編號】C07K16/00GK103890587SQ201280051957
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月31日
【發(fā)明者】克倫·查普曼, 約瑟夫·瓦格納, 邁克爾·韋斯特, 詹妮弗·洛麗·基德, 瑪麗亞·普倫德斯, 馬庫斯·拉徹 申請人:昂科賽特公司