制備三環(huán)衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備三環(huán)衍生物的方法，具體涉及以高產(chǎn)率和高純度制備三環(huán)衍生物中間體的方法，該方法包括：將2-氟間苯二甲酸化合物酯化；對該化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，引入羥基；引入哌啶基；對該化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，引入羥基；將所得化合物水解。本發(fā)明還涉及由該中間體制備三環(huán)衍生物的方法。不同于用柱色譜純化物質(zhì)的傳統(tǒng)方法，本發(fā)明的方法通過重結(jié)晶對物質(zhì)進(jìn)行純化，從而以高生產(chǎn)力和高經(jīng)濟(jì)可行性以及高產(chǎn)率和高純度（與傳統(tǒng)方法相比）提供三環(huán)衍生物及其中間體。此外，不同于使用硼氫化鋰（由于其起火風(fēng)險高而不能在工業(yè)上應(yīng)用）的傳統(tǒng)方法，由于本發(fā)明的方法使用了起火風(fēng)險較低的硼氫化鈉和氫化鋁鋰，所以該方法可被有效地用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】制備三環(huán)衍生物的方法
[0001]本申請是申請日為2010年6月29日、發(fā)明名稱為“制備三環(huán)衍生物的方法”的申請?zhí)枮?01080037686.1的專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及以高產(chǎn)率和高純度制備三環(huán)衍生物中間體的方法，并涉及由所述中間體制備三環(huán)衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0003]眾所周知，三環(huán)衍生物具有以下特點(diǎn):對癌細(xì)胞系具有非常強(qiáng)的細(xì)胞毒性；在動物毒性測試中，比秋水仙堿或紫杉醇注射劑的毒性顯著降低；顯著降低腫瘤的大小和重量；并強(qiáng)烈抑制HUVEC細(xì)胞的血管生成；因此，三環(huán)衍生物可有效地用作抗癌藥物、抗增殖劑和血管生成抑制劑。
[0004]韓國專利登記號0667464公開了合成由下述化學(xué)式2代表的化合物的方法，該化合物是合成由下述化學(xué)式I代表的三環(huán)衍生物化合物的重要中間體。
[0005][化學(xué)式I]
[0006]
【權(quán)利要求】
1.制備化學(xué)式2的化合物的方法,如下述反應(yīng)式2所示,所述方法包括: 步驟1:將化學(xué)式8的2-氟間苯二甲酸化合物與醇進(jìn)行酯化； 步驟2:通過將所述步驟I中制得的化學(xué)式9的化合物水解，制備化學(xué)式10的化合物； 步驟3:使所述步驟2中制得的化學(xué)式10的化合物與胺化合物發(fā)生酰胺化，制備化學(xué)式3的化合物； 步驟4:通過將所述步驟3中制得的化學(xué)式3的化合物進(jìn)行還原，制備化學(xué)式4的化合物；以及 步驟5:將所述步驟4中制得的化學(xué)式4的化合物水解； [反應(yīng)式2]
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟I的醇是C1-C8直鏈或支鏈的醇。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟3的酰胺化使用混合酸酐法。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟3的胺化合物為C4-C6環(huán)胺，或者為C1-C4直鏈或支鏈烷基取代的單烷基胺或二烷基胺。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述環(huán)胺為哌啶或吡咯烷，所述烷基胺為二甲胺或二乙胺。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟4的還原使用硼氫化鈉(NaBH4)或氫化鋁鋰(LiAlH4)作為還原劑。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，將通過重結(jié)晶對所述步驟4中制備的化學(xué)式4的化合物進(jìn)行純化而得到的化合物用于所述步驟5。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述重結(jié)晶使用選自于由乙醚、四氫呋喃和乙酸乙酯所組成的組中的一種作為重結(jié)晶溶劑。
9.下述化學(xué)式3的化合物，所述化合物為如權(quán)利要求1所述的制備化學(xué)式2的化合物過程中產(chǎn)生的中間體: [化學(xué)式3]
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R2為甲基、乙基、丙基或丁基；并且 X為哌啶基、吡咯烷基、二甲基氨基或二乙基氨基。
11.下述化學(xué)式4的化合物，所述化合物為如權(quán)利要求1所述的制備化學(xué)式2的化合物過程中產(chǎn)生的中間體: [化學(xué)式4]

12.制備化學(xué)式I的三環(huán)衍生物的方法，如下述反應(yīng)式3所示，所述方法包括: 步驟A:將化學(xué)式8的2-氟間苯二甲酸化合物與醇進(jìn)行酯化； 步驟B:通過將所述步驟A中制得的化學(xué)式9的化合物水解，制備化學(xué)式10的化合物；步驟C:通過使所述步驟B中制得的化學(xué)式10的化合物與胺化合物發(fā)生酰胺化，制備化學(xué)式3的化合物； 步驟D:通過將所述步驟C中制得的化學(xué)式3的化合物進(jìn)行還原，制備化學(xué)式4的化合物； 步驟E:將所述步驟D中制得的化學(xué)式4的化合物水解； 步驟F:通過使化學(xué)式5的化合物與所述步驟E中制得的化學(xué)式2的化合物發(fā)生酰胺化，制備化學(xué)式6表示的偶聯(lián)化合物； 步驟G:在堿性條件下，通過對所述步驟F中制得的化學(xué)式6的化合物進(jìn)行取代，引入磺酰基(-SO2R);以及 步驟H:通過對所述步驟G中制得的化學(xué)式7的化合物進(jìn)行取代，引入硝基； [反應(yīng)式3]
【文檔編號】C07C233/65GK103772193SQ201410012470
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日:2009年7月8日
【發(fā)明者】金明華, 芮仁海, 崔鐘熙 申請人:第一藥品株式會社