三環(huán)磺酰胺化合物及其制備和使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供三環(huán)磺酰胺化合物及其在治療醫(yī)學(xué)障礙諸如肥胖癥中的用途。提供了藥物組合物和制備多種三環(huán)化合物的方法。預(yù)期所述化合物對甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。
【專利說明】三環(huán)磺酰胺化合物及其制備和使用方法
[0001]相關(guān)申請案
[0002]本申請要求提交于2011年5月6日的美國臨時專利申請61/483，265的優(yōu)先權(quán)，該臨時專利申請的整個內(nèi)容據(jù)此以引用方式并入。
[0003]發(fā)明背景
[0004]據(jù)報(bào)道世界范圍內(nèi)超過11億人超重。據(jù)估計(jì)僅在美國肥胖癥就影響著超過9千萬人。在美國二十歲以上的人群中有百分之二十五被認(rèn)為是臨床肥胖的。超重或肥胖存在問題(例如移動的限制、在諸如劇院或飛機(jī)座位的緊密空間中的不適、社交困難等)，同時這些病癥(具體地講臨床肥胖癥)還影響健康的其他方面，即與超重或肥胖相關(guān)、由超重或肥胖加重或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康狀況。在美國與肥胖癥有關(guān)的病癥的估計(jì)死亡率是每年超過 300，000 例(O’Brien et al.Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S 和 Hillet al.(1998)Science, 280:1371)。
[0005]對于超重或肥胖沒有根治療法。已表明，用于治療超重或肥胖受試者的傳統(tǒng)藥物療法諸如血清素和去甲腎上腺素能再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、腸脂肪酶抑制劑或外科手術(shù)諸如胃間隔術(shù)或胃束帶術(shù)提供極小的短期有益效果或顯著的復(fù)發(fā)率，并進(jìn)一步表明對患者的有害副作用。
[0006]MetAP2編碼至少部分地通過酶法從某些新翻譯的蛋白質(zhì)諸如甘油醛_3_磷酸脫氫酶移除氨基末端甲硫氨酸殘基而發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)(Warder et al.(2008).1 ProteomeRes7:4807)o過去認(rèn)為，MetAP2基因表達(dá)的增加與各種形式的癌癥相關(guān)。已經(jīng)鑒定出了抑制MetAP2的酶活性的分子，并探索了它們在治療多種腫瘤類型(Wang et al.(2003) CancerRes.63:7861)和傳染性疾病諸如微孢子蟲病、利什曼病和瘧疾(Zhang et al.(2002)J.Biomed.Sc1.9:34)中的效用。要注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病動物中抑制MetAP2活性將部分地通過增加 脂肪的氧化以及部分地通過減少食物的消耗而導(dǎo)致體重減輕(Rupnick et al.(2002) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99:10730) ?
[0007]此類MetAP2抑制劑對于患有過度肥胖癥和與肥胖癥相關(guān)的病癥(包括2型糖尿病、肝脂肪變性和心血管疾病)的患者可以是同樣有用的(通過例如改善胰島素抗性、降低肝臟脂質(zhì)含量和降低心臟負(fù)荷)。因此，需要能夠調(diào)節(jié)MetAP2的化合物來解決肥胖癥和相關(guān)疾病以及有利地響應(yīng)MetAP2調(diào)節(jié)劑治療的其他病痛的治療。
發(fā)明概要
[0008]本發(fā)明提供例如可以是MetAP2調(diào)節(jié)劑的化合物以及它們作為藥劑的用途、用于制備它們的方法以及含有它們作為活性成分(單獨(dú)地和/或與其他試劑組合)的藥物組合物，還提供它們作為藥物的用途和/或它們在制造用于抑制溫血動物諸如人體內(nèi)的MetAP2活性的藥物中的用途。具體地講，本發(fā)明涉及可用于治療肥胖癥、2型糖尿病和其他肥胖癥相關(guān)的病癥的化合物。還提供的是包含至少一種本發(fā)明所公開的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0009]在一個實(shí)施方案中，本文提供的是由式I表示的化合物:[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種由下式表示的三環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前藥:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)化合物，其中X選自:+-C(RD1RD2)-*、+-C(Rcl)=*>+-N=*、+-C (RD1RD2) -C (RD5RD6) -*、+-0-C (RD5RD6) -*、+-N (RN1) -C (RD5RD6) -* 和 +-0-C (RD3RD4) -C (RD5RD6) -* ；其中+和*表示如式I所示的X的附接點(diǎn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中X選自:+-CH2-*、+-CH=*、+_N=*、+-och2-*+nhch2-*和+ch2ch2-* ;其中+和*表示如式I所示的X的附接點(diǎn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中RD1、RD2、RC1和RN1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫和甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中RD1、RD2、Ra和RN1為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中RD3、Rd4、Rds和RD6在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、氟、氰基和Ci_2烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中RD3、Rd4、Rds和RD6為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中Re2選自氫、鹵素、氰基和(V2烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中Re2為氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中RN2選自氫和(V2烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中RN2為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中D選自:
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中D選自:
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中Υ選自*-CH2」、*-CH2-CH2」、*-ch2-o-ch2-#。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中Y為*-CH2-CH2」。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中B選自:
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中B選自:
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物由
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中A為苯基。
20.一種由下式表示的三環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前藥:
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的三環(huán)化合物，其中RA1選自氫、鹵素、Ci_2烷基、Ci_2烷氧基；其中Ci_2烷基可任選地被一個或多個氟取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的三環(huán)化合物，其中RA1選自氫或氟。
23.根據(jù)權(quán)利要求20-22任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中RA2選自氫、RfN、雜環(huán)基、(V6烷基、C3_6烯基、C3_6環(huán)烷基、(V6烷氧基；其中所述雜環(huán)基可任選地被一個或多個Rg基團(tuán)取代，并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH部分，則該氮可任選地被一個或多個Rh基團(tuán)取代，并且其中所述Ck烷基、C3_6烯基、C3_6環(huán)烷基和(^_6烷氧基可任選地被一個或多個RP基團(tuán)取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求20-22任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物，其中RA2選自3-(N，N-二乙氨基)丙基、3-(吡咯燒-1-基)丙基、(Z)-3_(N, N-二乙氨基)丙-1-烯基、⑵_3_(氮雜環(huán)丁 _1-基)丙_1-烯基、(Z) -3-(吡咯燒-1-基)丙-1-烯基。
25.一種選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯和前藥:(R) -7-[2-((Z) -3- 二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺?；?氨基]-2，3, 3a, 4-四氫-1H-苯并[b]吡咯并[l，2-d] [1,4]噁嗪-6-羧酸、(S)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺?；?氨基]-2，3，3a, 4-四氫-1H-苯并[b]吡咯并[1，2_d] [1，4]噁嗪-6-羧酸、7-[2-((Z)_3- 二乙氨基丙-1-烯基)_4_氟苯磺酰基氨基]-2，3- 二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-8-羧酸、7-苯磺?；被鵢2，3- 二氫-1H-吡咯并[1，2_a]吲哚-8-羧酸、7_[2_(⑵-3- 二乙氨基丙-1-烯基)_4_氟苯磺酰基氨基]-2，3，9, 9a-四氫-1H-吡咯并[l，2-a]吲哚-8-羧酸、(R)-7-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺?；被鵠-2，3，9，9a-四氫-1H- 吡咯并[1, 2-a]吲哚 _8_ 羧酸、(S)-7-[2-((Z)_3-二乙氨基丙-1-烯基)-4_氟苯磺?；被鵠-2，3，9，9a-四氫-1H-吡咯并[1，2_a]吲哚_8_羧酸、7-[2-((Z)-3- 二乙氨基丙-1-烯基)_4_氟苯磺酰基-氨基]-1，2, 3, 3a, 4, 5-六氫吡咯并[l，2-a]喹啉-6-羧酸、(R)-6-[2-((Z)-3-二乙氨基丙-1-烯基)-4-氟苯-磺?；被鵠-1，2，2a，3-四氫-4-氧雜_8b_氮雜環(huán)丁-[a]萘-5-羧酸、6-[2-((Z)-3- 二乙氨基丙-1-烯基)-4_氟苯-磺酰基氨基]-2，3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[l，2-a]咪唑-5-羧酸。
26.一種藥學(xué)上可接受的組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
27.一種治療和/或控制肥胖癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呤┯糜行Я康母鶕?jù)權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)所述的化合物。
28.—種在對其有需要的患者中引起體重減輕的方法，包括向所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)所述的化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述患者為人。
30.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述患者為貓或狗。
31.根據(jù)權(quán)利要求27-29任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者在施用前具有大于或等于約30kg/m2的身體質(zhì)量指數(shù)。
32.根據(jù)權(quán)利要求27-31任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述化合物經(jīng)口施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中將所述組合物配制成單位劑量。
34.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中將所述組合物配制成供經(jīng)口施用。
35.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中將所述組合物配制成供靜脈內(nèi)或皮下施用。
36.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的方法，包括以足以建立起有效增加患者中的硫氧還蛋白產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)MetAP2抑制并引起受試者中抗肥胖癥過程的多器官刺激的量施用所述化合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，包括以足以減少患者中的血管生成的量施用所述化合物。
【文檔編號】C07D487/04GK103748094SQ201280032366
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年5月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月6日
【發(fā)明者】S·M·克拉姆普, H·J·戴克, T·D·帕琳, R·扎赫勒 申請人:扎夫根股份有限公司