專利名稱：：新的苯并咪唑衍生物，它們的制法，新中間體及它們作為藥物的應(yīng)用和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的苯并咪唑衍生物，它們的制備方法，所得到的新的中間體，它們作為藥物的應(yīng)用和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的目的是式(ⅠB)產(chǎn)物式中R代表含有3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R1B、R2B、R3B和R5B的定義如下或者R1B、R2B、R3B和R5B彼此相同并代表氫原子，或者R2B和R5B中有一個(gè)代表氫原子，而另一個(gè)代表氫原子或-CH2-O-R10基團(tuán)，其中R10代表氫原子或最多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者R2B和R5B其中之一代表基團(tuán)，其中Rc和Rd彼此相同或不同，并代表下文對(duì)Ra和Rb所限定的含義，R1B和R3B其中之一是氫原子，而另一個(gè)則選自-OR6、-CO2R7和-R11基團(tuán)，其中R6和R7彼此相同或不同，代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R11選自a)至多含有4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可任意地由1個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代-鹵原子，-可任意?；牧u基，-至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或鏈烯氧基，-可被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的芳基，所述取代基選自鹵原子、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、至多含有4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基、芐基、游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基，-游離的、酯化的或成鹽的羧基，-式基團(tuán)，式中Ra和Rb彼此相同或不同，它們選自氫原子、含有1至4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基和芳基、所有這些基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子或羥基、三氟甲基、氰基、硝基或氨基、至多含有4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或芐基、游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基，b)含有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，c)含有2至7個(gè)碳原子的酰基和甲?；?，d)式基團(tuán)，式中Ra和Rb的定義如前所述，或者R1B、R2B、R3B和R5B中至多有一個(gè)代表氫原子，而其它則選自-CH2-O-R10、-OR6、-CO2R7、R11和式基團(tuán)，其中R6、R7、R10、R11、Rc和Rd的定義如前所述，R4B代表游離的、酯化的或成鹽的羧基或四唑基，或者是-(CH2)m-SO2-X-R12基團(tuán)，式中m代表0至4的整數(shù)，和或者(X-R12)代表NH2或者X代表單鍵，或-NH-，-NH-CO-NH-或-NH-CO-基團(tuán)，R12代表烷基、鏈烯基或芳基，這些基團(tuán)可任意地被取代，所述式(ⅠB)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映或非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(ⅠB)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。特別地，本發(fā)明的目的是前文限定的式(ⅠB)產(chǎn)物，式中R代表丁基或丁烯-1-基，R2B和R5B其中之一代表氫原子，而另一個(gè)則代表式基團(tuán)，式中Rc和Rd彼此相同或不同，它們選自氫原子、含有1至4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基和苯基，所有這些基團(tuán)可由一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、三氟甲基、氰基、硝基或氨基，至多含有4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或芐基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基，R1B代表至多含有4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可任意地被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、甲氧基、乙氧基、游離的、成鹽的或酯化的羧基、氨基、一或二烷基氨基和苯基，該苯基本身又可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子、甲氧基、三氟甲基、氰基、游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基，R3B選自O(shè)R6和CO2R7基團(tuán)，其中R6和R7代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，R4B代表游離的、酯化的或成鹽的羧基或四唑基，或者R4B代表-(CH2)p-SO2-Xd-R12d基團(tuán)，式中P代表0和1，Xd代表-NH-，-NH-CO-NH-，-NH-CO-基團(tuán)或單鍵，R12d代表甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、吡啶基、吡啶甲基、吡啶乙基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫吡喃基、甲基四氫呋喃基;氨基和氨甲?；扇我獾赜?個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自前文限定的-(CH2)p-SO2-Xd-R12d和至多含有4個(gè)碳原子的可任意取代的烷基和鏈烯基;所有這些基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、至多含有4個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、游離的、成鹽的或酯化的羧基或四唑基，所述式(ⅠB)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(ⅠB)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。更具體地講，本發(fā)明的目的是相應(yīng)于式(ⅠA)的式(ⅠB)化合物式中R代表含有3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R1A、R2A、R3A和R5A的定義如下或者R1A、R2A、R3A和R5A彼此相同并代表氫原子，或者R2A和R5A的定義是其中之一代表氫原子或-CH2-O-R10基團(tuán)，式中R10代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，而另一個(gè)則代表氫原子，R1A和R3A的定義是其中一個(gè)代表氫原子，而另一個(gè)則選自-OR6、-CO2R7和-R11基團(tuán)，其中R6和R7彼此相同或不同，代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R11選自下述基團(tuán)a)至多含有4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-鹵原子，-可任意?；牧u基，-至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或鏈烯氧基，-游離的、酯化的或成鹽的羧基，-式基團(tuán)，式中Ra和Rb彼此相同或不同，它們選自氫原子、含有1至4個(gè)碳原子并可任意地被鹵原子或羥基取代的烷基或鏈烯基，b)含有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，c)含有2至7個(gè)碳原子的?；图柞；?，R4A代表游離的、酯化的或成鹽的羧基、氰基或四唑基，該基團(tuán)可任意地成鹽，所述式(ⅠA)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映或非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(ⅠA)產(chǎn)物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。因此，本發(fā)明的目的是前文限定的相應(yīng)于式(Ⅰ)的式(ⅠB)和(ⅠA)化合物式中R代表含有3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R1、R2、R3和R5的定義如下或者R1、R2、R3和R5彼此相同或不同，并代表氫原子，或者R2和R5其中之一代表氫原子或-CH2-O-R10，而另一個(gè)則代表氫原子，而R1和R3其中之一代表氫原子，而另一個(gè)則選自式-OR6、-CO2R7和-CH2-O-R8基團(tuán)，其中R10、R6、R7和R8彼此相同或不同，代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R4代表游離的、酯化的或成鹽的羧基，所述式(Ⅰ)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映或非對(duì)映的異構(gòu)體，以及所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。在式(ⅠB)、(ⅠA)和(Ⅰ)產(chǎn)物中及下述出現(xiàn)時(shí)，各基團(tuán)的含義如下-術(shù)語(yǔ)直鏈或支鏈烷基優(yōu)選意指甲基、乙基、丙基或異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、但也可以代表戊基，特別是叔戊基。-術(shù)語(yǔ)直鏈或支鏈鏈烯基優(yōu)選意指乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基，但也可以代表1-戊烯基、2-戊烯基或3-戊烯基。-術(shù)語(yǔ)鹵原子優(yōu)選意指溴原子，但也可以代表氟、氯或碘原子。-OR10和-OR6代表的烷氧基或鏈烯氧基例如可由前文限定的烷基或鏈烯基形成之，值得一提的烷氧基優(yōu)選是甲氧基或乙氧基，也可以是丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，值得一提的鏈烯氧基優(yōu)選是乙烯氧基或丙烯氧基，值得一提的酯化羧基優(yōu)選是(低級(jí)烷氧基或鏈烯氧基)羰基，例如，甲氧羰基或乙氧羰基，但也可以是丙氧羰基、丁氧羰基、丁烯氧羰基、叔丁氧羰基或戊氧羰基。-術(shù)語(yǔ)?；鶅?yōu)選意指至多含有7個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如，甲?；?、乙?；⒈；?、丁酰基、或苯甲?；?，但也可以是戊酰基、己?；⒈；?、巴豆?；虬奔柞；?術(shù)語(yǔ)酰氧基優(yōu)選意指含有一個(gè)前述定義的?；⑶遗c氧原子相連的基團(tuán)，例如，乙酰氧基或苯甲酰氧基，-術(shù)語(yǔ)芳基意指單環(huán)基團(tuán)或由稠環(huán)(碳環(huán)或雜環(huán))構(gòu)成的基團(tuán)，當(dāng)然，所述雜環(huán)基團(tuán)可以含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子，并且，如果這些雜環(huán)基含有一個(gè)以上的雜原子，那么這些雜環(huán)基團(tuán)中的雜原子可以相同或不同。術(shù)語(yǔ)單環(huán)基團(tuán)優(yōu)選意指含有5或6個(gè)環(huán)節(jié)的基團(tuán)，就碳環(huán)單環(huán)而言，值得一提的是苯基，就單環(huán)雜環(huán)而言，值得一提的是例如下述基團(tuán)噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基例如δ-2-吡咯啉基、咪唑啉基例如δ-2-咪唑啉基、吡唑啉基例如δ-3-吡唑啉基，以及這些基團(tuán)所含雜原子的位置異構(gòu)體，例如，異噻唑基或異噁唑基。術(shù)語(yǔ)由稠合環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)優(yōu)選意指含有8至14個(gè)環(huán)節(jié)的基團(tuán);就由碳環(huán)稠合環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)而言，值得一提的是例如萘基和菲基;就由雜環(huán)稠合環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)而言，值得一提的是例如苯并噻吩基，萘并〔2，3-b〕-噻吩基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、氧硫雜蒽基、中氮茚基、異氮雜茚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、咪唑并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、2-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基、或者由前述單環(huán)雜環(huán)構(gòu)成的稠合多環(huán)系，例如，呋喃并〔2，3-b〕吡咯或噻吩并〔2，3-b〕呋喃。值得一提的芳基是下述基團(tuán)苯基、萘基、噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，呋喃-2-基)、吡啶基(例如，吡啶-3-基)、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-異噁唑基;含有至少一個(gè)選自硫、氮和氧的雜原子的稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如，苯并噻吩基(例如，苯并噻吩-3-基)、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫茚基、吲哚基或嘌呤基。這些芳基可以是任意取代的，例如，N-取代的吡咯基(如，N-甲基吡咯基)，取代的3-或4-異噁唑基，例如3-芳基-5-甲基異噁唑-4-基，其中芳基是例如苯基或鹵代苯基;-式基團(tuán)(代表可被1或2個(gè)彼此相同或不同基團(tuán)任意取代的氨基)意指例如單烷基和二烷基氨基，其中烷基可以是前文說(shuō)明的烷基，例如，是甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、這些基團(tuán)可任意地被取代，例如，在羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基、三氟甲基、五氟乙基中;該氨基也可以被1個(gè)或2個(gè)前文限定的鏈烯基取代，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和1-丁烯基;在這些氨基的取代基中，值得一提的還有芳基和芳烷基，例如，下述基團(tuán)苯基、芐基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氫吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基、這些基團(tuán)也可以被一個(gè)或多個(gè)前文限定的基團(tuán)取代，例如，在甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或芐基哌嗪基中。--(CH2)m-SO2-X-R12代表下述基團(tuán)，其中(CH2)m代表前文提到的烷基的亞烷基，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、異亞丁基、或叔亞丁基，R12代表選自前文所限定的烷基，或前文對(duì)該基團(tuán)所限定的芳基，例如，苯基、聯(lián)苯基、萘基、四唑基，R12可以代表的烷基可任意地被芳基取代，所述芳基選自前文限定的芳基，借以形成芳烷基。這些烷基、芳基和芳烷基本身可以按前文對(duì)這些基團(tuán)所描述的那樣進(jìn)行取代。值得一提的是下面例舉的基團(tuán)(并非全部)-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3、-SO2-NH-CF3、-SO2-NH-C6H5、-SO2-NH-CH2-C6H5?；鶊F(tuán)R優(yōu)選代表丙基、1-丙烯基、丁基或1-丁烯基，但也可以是異丙基、仲丁基、叔丁基和2-丁烯基。式(ⅠB)、(ⅠA)和(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿生成的加成鹽可以是例如下述酸加成鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、乙醛酸鹽、天冬氨酸鹽、抗壞血酸鹽、烷基單磺酸鹽(如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽)、烷基二磺酸鹽(如甲二磺酸鹽、1，2-乙二磺酸鹽)、芳基單磺酸鹽(如苯磺酸鹽)和芳基二磺酸鹽。特別優(yōu)選者是與鹽酸形成的鹽。式(Ⅰ)產(chǎn)物的羧基可以與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿成鹽，所述無(wú)機(jī)堿的例子是由鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨形成的堿，所述有機(jī)堿的例子是甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺。具體地講，本發(fā)明的目的是式(ⅠB)產(chǎn)物，其中，R代表丁基或1-丁烯基、和R1B代表氫原子或烷氧基，所述式(ⅠB)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(ⅠB)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。就式中R1B代表氫原子的產(chǎn)物而言，優(yōu)選產(chǎn)物是式中R2B、R3B和R5B彼此相同并代表氫原子的那些產(chǎn)物和下述產(chǎn)物，式中R2B或R5B代表氫原子、羥基或烷氧基、R3B代表羥基或烷氧基、或選自-OR6、-CO2R7和-R11，其中R6和R7彼此相同或不同、代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R11選自下述基團(tuán)a)至多含有4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可任意地被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-鹵原子，-可任意地被?；牧u基，-至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或鏈烯氧基，-游離的、酯化的或成鹽的羧基，-基團(tuán)，式中Ra和Rb彼此相同或不同，選自氫原子、含有1至4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基、它們可任意地被鹵原子或羥基取代，b)含有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，c)含有2至7個(gè)碳原子的?；图柞；?，和R4A代表四唑基或游離的、成鹽的或由烷基酯化的羧基，前述烷基和烷氧基含有1至5個(gè)碳原子，所述式(ⅠA)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映或非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(ⅠA)產(chǎn)物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。因此，本發(fā)明的目的是前文限定的相應(yīng)于式(Ⅰ)的式(ⅠB)和(ⅠA)化合物就式中R1A代表烷氧基的產(chǎn)物而言，值得一提的是例如式中R2A、R3A和R5A代表氫原子的產(chǎn)物。在前述的優(yōu)選產(chǎn)物中，所述烷基和烷氧基含有1至5個(gè)碳原子，最好分別代表-烷基為乙基和甲基，-烷氧基為甲氧基和乙氧基。更具體地講，本發(fā)明的目的是前文限定的式(ⅠA)化合物，式中R代表丁基，和R1A、R2A、R3A和R5A代表氫原子，所述式(ⅠA)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體，以及所說(shuō)式(ⅠA)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。更具體地講，本發(fā)明的目的是前文限定的式(ⅠA)產(chǎn)物，式中R代表丁基，R1A、R2A和R5A代表氫原子，R3A選自-OR6、-CO2R7和-R11基團(tuán)，其中R6和R7彼此相同或不同，代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R11選自下述基團(tuán)a)至多含有4個(gè)碳原子的烷基，它們可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自-鹵原子，-可任意地被?；牧u基，-至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或鏈烯氧基，-游離的、酯化的或成鹽的羧基，-式基團(tuán)，式中Ra和Rb彼此相同或不同，選自鹵原子、含有1至4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基、它們可任意地被鹵原子或羥基進(jìn)行取代，b)含有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，c)含有2至7個(gè)碳原子的?；图柞；?，R4A的定義如前文所述，所述式(ⅠA)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(ⅠA)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。特別地，本發(fā)明的目的是前文限定的式(ⅠA)產(chǎn)物，式中R代表丁基、R1A、R2A和R5A代表氫原子，R3A代表氫、游離羧基或由至多含有4個(gè)碳原子的烷基酯化的羧基;甲?；?至多含有4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基;可任意地被1個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵原子、羥基或酰氧基、可任意地被1個(gè)或2個(gè)至多含有4個(gè)碳原子的烷基取代的氨基;所述式(ⅠA)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(ⅠA)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。在本發(fā)明的目的產(chǎn)物中，特別值得一提的具體化合物是4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯及其鹽，4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸及其鹽，2-丁基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其鹽，4′-〔〔2-丁基-7-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕-甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸及其鹽，4′-〔(2-丁基-7-甲?；?1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸及其鹽，2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其鹽。本發(fā)明的另一目的是制備前述式(ⅠB)產(chǎn)物的方法，其特征在于或者由式(ⅣB)產(chǎn)物與式(ⅤB)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅨB)產(chǎn)物，式中R的定義如前，R1B′、R2B′、R3B′和R5B′分別具有前文對(duì)R1B、R2B、R3B和R5B指出的定義，其中，根據(jù)需要可采用保護(hù)基保護(hù)可能存在的活性官能團(tuán)，式中Hal代表鹵原子，R4B′具有前文對(duì)R4B所指出的定義，其中，根據(jù)需要采用保護(hù)基保護(hù)可能存在的活性官能團(tuán)，式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的含義同前，或者a)由式(ⅥB)化合物與式(Ⅱ)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅩB)產(chǎn)物式中R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定義如前，式中R9代表羥基或烷氧基或鹵素原子，R的定義如前所述，式中R、R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定義如前，b)由式(ⅥB′)化合物與前文限定的式(Ⅱ)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅩB′)產(chǎn)物，式中R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定義如前，式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R的定義如前文所述，將式(ⅩB′)產(chǎn)物硝化，借以制得前文定義的式(ⅩB)化合物，使式(ⅩB)產(chǎn)物與前文限定的式(ⅤB)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅪB)產(chǎn)物，式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定義如前文所述，然后將式(ⅪB)產(chǎn)物的硝基官能團(tuán)進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)，借以制得式(ⅫB)產(chǎn)物式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定義如前文所述，然后將式(ⅫB)產(chǎn)物環(huán)化，借以制得前文限定的式(ⅨB)產(chǎn)物，或者使式(ⅥB)化合物與前文限定的式(ⅤB)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅦB)產(chǎn)物式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定義如前文所述，然后將式(ⅦB)產(chǎn)物的硝基進(jìn)行選擇還原，借以制得式(ⅧB(niǎo))產(chǎn)物式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定義如前文所述，然后使之與式(Ⅲ)產(chǎn)物反應(yīng)式中X代表氧原子或NH基團(tuán)，R9和R的定義如前，借以在環(huán)合后制得前文限定的式(ⅨB)產(chǎn)物，根據(jù)要求及必要性，可使式(ⅨB)產(chǎn)物經(jīng)歷一步或多步下述反應(yīng)，其順序隨意-可能存在的保護(hù)基的脫除反應(yīng)，-與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿的成鹽反應(yīng)，借以制得相應(yīng)的鹽，-酸官能團(tuán)的酯化或成鹽反應(yīng)，-通過(guò)酸或堿水解使酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為酸官能團(tuán)的反應(yīng)，-將烷氧基轉(zhuǎn)化為羥基的反應(yīng)，-將鹵代烷基轉(zhuǎn)化為烯基的反應(yīng)，-用氨基取代鹵原子的反應(yīng)，-用鹵原子取代羥基的反應(yīng)，-將酯化羧基轉(zhuǎn)化成羥烷基的還原反應(yīng)，-將羥烷基轉(zhuǎn)化為酯化羧基的氧化反應(yīng)，-將羥甲基轉(zhuǎn)化為甲酰基的氧化反應(yīng)，-將外消旋體轉(zhuǎn)化為拆分產(chǎn)物的拆分反應(yīng)，-將游離的、成鹽的或酯化的羧基轉(zhuǎn)化成四唑基的反應(yīng)，由此所得的上述式(ⅠB)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體。就實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選條件而言，可按下述方式實(shí)施上述方法式中鹵原子優(yōu)選為溴的式(ⅤB)化合物與式(ⅣB)咪唑陰離子(例如，通過(guò)堿性試劑(如氫化鈉或氫化鉀，也可以用鈉或鉀的醇鹽如甲醇鈉)的作用制備)的反應(yīng)可以在諸如二甲基甲酰胺或四氫呋喃之類的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。為制得式(ⅩB)或(ⅩB′)產(chǎn)物而進(jìn)行的式(Ⅲ)化合物分別與式(ⅥB)或(ⅥB′)化合物的游離氨基官能團(tuán)的加成反應(yīng)可簡(jiǎn)單地將上述反應(yīng)物加熱至約120℃至170℃進(jìn)行，式(Ⅱ)化合物可以是戊酸，在這種情況下，相對(duì)于式(ⅥB)或(ⅥB′)化合物，最好采用過(guò)量的戊酸。式(ⅩB)產(chǎn)物可通過(guò)，例如，在硝酸存在下，以諸如乙酐和乙酸作溶劑，在0至10℃之間將式(ⅩB′)產(chǎn)物硝化來(lái)制備。在常溫或加熱至20℃至150℃，優(yōu)選在堿性試劑如三乙胺、蘇打、甲醇鈉或乙醇鈉或氫化鈉存在下，以諸如四氫呋喃或二甲基甲酰胺作溶劑，即可進(jìn)行式(ⅤB)化合物與式(ⅩB)化合物的酰胺官能團(tuán)的加成反應(yīng)，借以制得式(ⅪB)產(chǎn)物。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法，可以將式(ⅪB)產(chǎn)物的硝基還原成氨基，借以得到式(ⅫB)產(chǎn)物，優(yōu)選的方法是在氫氧化鈀存在下，以例如乙醇作溶劑進(jìn)行催化氫化，或者在乙酸鈉存在下以例如乙酸作溶劑采用鋅還原，或者也可以采用硼氫化鈉還原。通過(guò)簡(jiǎn)單的加熱或者在諸如亞硫酰氯、五氯化磷或磷酐之類的催化劑存在下，以例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺作溶劑，將式(ⅫB)產(chǎn)物環(huán)合，借以制得式(ⅨB)產(chǎn)物。按照與前述式(ⅤB)產(chǎn)物對(duì)式(ⅣB)產(chǎn)物加成的相同條件，可以完成式(ⅤB)產(chǎn)物對(duì)式(ⅥB)化合物的游離氨基的加成反應(yīng)，借以制得式(ⅦB)產(chǎn)物。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，最好采用與前述將式(ⅪB)產(chǎn)物的硝基還原相同的反應(yīng)條件，可以將式(ⅦB)產(chǎn)物的硝基還原成氨基，借以制得式(ⅧB(niǎo))產(chǎn)物。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法，最好是在諸如四氫呋喃或二甲基甲酰胺之類的有機(jī)溶劑中，于20℃至200℃，可以完成式(Ⅲ)化合物與式(ⅧB(niǎo))產(chǎn)物的游離氨基進(jìn)行的加成反應(yīng)，然后將由此得到的產(chǎn)物環(huán)合。例如，該式(Ⅲ)化合物可以是當(dāng)X代表NH時(shí)，為戊亞氨酸乙酯;當(dāng)X代表o時(shí)，則為戊酸。按照R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定義，式(ⅨB)產(chǎn)物可以是，也可以不是式(ⅠB)產(chǎn)物。如有必要，可以保護(hù)前述化合物可以攜帶的各種活性官能團(tuán)例如，它們是可以采用易除去的適宜保護(hù)基保護(hù)的游離羥基或羧基。下文列出并不包括全部的保護(hù)活性官能團(tuán)的實(shí)例-例如，可以采用三甲基硅烷基、甲氧基甲基、或四氫吡喃基保護(hù)羥基，-例如，通過(guò)以酯的形式(如，肽化學(xué)中已知的易斷裂的酯，例如，芐酯或叔丁酯)可以保護(hù)羧基。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件，特別是采用諸如鹽酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸之類的酸水解，可以除去這些保護(hù)基。例如，在BF2，499，995中可以查到可以使用的一系列不同的保護(hù)基。根據(jù)需要，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法，采用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸可將前述產(chǎn)物成鹽。根據(jù)需要，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件，特別是采用硫酸或鹽酸進(jìn)行酸水解，或者采用蘇打或鉀堿在醇性介質(zhì)(如甲醇)中進(jìn)行堿水解，可以將產(chǎn)物的酯基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為酸官能團(tuán)。根據(jù)需要，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件，例如，以例如二氯甲烷作溶劑采用三溴化硼，采用溴化氫吡啶或鹽酸吡啶，或者在水或乙酸中采用氫溴酸或鹽酸回流反應(yīng)，可以將上述產(chǎn)物中可能存在的烷氧基官能團(tuán)(特別是甲氧基)轉(zhuǎn)化成醇官能團(tuán)。根據(jù)需要，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件，例如，特別是在蘇打水溶液存在下，在諸如甲醇之類的醇中進(jìn)行皂化和脫鹵化氫，可以將上述產(chǎn)物的鹵烷基轉(zhuǎn)化為烯基。根據(jù)需要，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件，特別是在諸如乙醇或甲醇之類的醇溶劑中在環(huán)境溫度下使鹵化合物與胺衍生物例如二甲胺反應(yīng)，可以完成上述產(chǎn)物的氨基對(duì)鹵原子的取代反應(yīng)。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件，例如，特別是采用亞硫酰氯進(jìn)行氯化，可以用鹵原子取代羥基。繼之，根據(jù)需要，可以采用胺衍生物(例如二甲胺)對(duì)上述氯化衍生物進(jìn)行取代反應(yīng)。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件，例如，特別是采用氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁或其他已知還原劑，可以將酯化羧基還原成羥烷基。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件，例如，特別是用諸如BOWERS試劑之類的混合氧化物進(jìn)行氧化，然后用例如重氮甲烷進(jìn)行酯化，可以將羥烷基氧化成酯化羧基。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件，例如，特別是在二氯甲烷中采用活性二氧化錳進(jìn)行氧化，可以將羥甲基轉(zhuǎn)化為甲?；?。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法拆分外消旋體，可以制得式(ⅠB)產(chǎn)物的可能存在的光學(xué)活性形式。例如，可以采用與光學(xué)活性的堿形成的鹽。前述式(ⅠB)化合物以及它們的酸加成鹽具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。所述產(chǎn)物對(duì)血管緊張素Ⅱ受體具有拮抗作用，因此主要作為血管緊張素Ⅱ抑制劑，尤其是抑制血管收縮，并且還對(duì)肌細(xì)胞有營(yíng)養(yǎng)作用。這些性質(zhì)決定了它們的治療用途，本發(fā)明的目的之一也是作為藥物的前文式(ⅠB)限定的產(chǎn)物，所述式(ⅠB)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋或光學(xué)活性異構(gòu)體，以及所述式(ⅠB)產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。具體地講，本發(fā)明的目的之一是作為藥物的前文限定的下述式(ⅠB)產(chǎn)物，式中，R代表丁基或1-丁烯基，R1B代表氫原子，特別優(yōu)選者是前文限定的下述式(ⅠB)產(chǎn)物，式中R代表丁基，R1B、R2B和R5B彼此相同并且各自代表氫原子，R3B代表氫原子，游離羧基或由至多含有4個(gè)碳原子的烷基酯化的羧基;甲?；?至多含有4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基;由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的烷基，所述基團(tuán)選自鹵原子、羥基、酰氧基、可任意地被1或2個(gè)至多含有4個(gè)碳原子的烷基取代的氨基和游離的、成鹽的或酯化的羧基，R4B代表游離的、成鹽的或酯化的羧基、可任意成鹽的氰基或四唑基，以及所述式(ⅠB)產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽。更具體地講，本發(fā)明的目的之一是作為藥物的下述式(ⅠB)產(chǎn)物4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯，4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基聯(lián)苯-4-基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸，4′-〔〔2-丁基-7-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕-甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸，4′-〔(2-丁基-7-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸，2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸，以及它們與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿生成的加成鹽。作為本發(fā)明目的的藥物可用于治療高動(dòng)脈壓、心機(jī)能不全、腎機(jī)能不全，并可用于預(yù)防血管成形術(shù)術(shù)后的血管狹窄復(fù)發(fā)。還可將它們用于治療某些胃腸道和婦科疾病，特別是它們具有松馳子宮的作用。本發(fā)明包括含有至少一種前述藥物作為活性成份的藥物組合物?？梢越?jīng)過(guò)頰部或直腸途徑使用這些藥物組合物，或者經(jīng)過(guò)非胃腸途徑或局部途徑(例如，外用于皮膚和粘膜)給藥。這些組合物可以是固體或液體，并且可以采用人類用藥中慣用的所有藥物劑型，例如，普通或糖衣片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、注射制劑、軟膏、霜?jiǎng)⒛z和氣霧劑;它們可按慣用方法制得。可以將活性成份與在這些藥物制劑中常用的賦形劑混合，所述賦形劑包括，例如，滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水或非水載體、動(dòng)物或植物的脂質(zhì)、石蠟衍生物、二醇、各種潤(rùn)濕劑、分散劑或乳化劑、以及防腐劑。按照所采用的產(chǎn)物、受治患者及病癥的不同，其常用劑量可以改變，例如，采用口服途徑時(shí)，成人每天可為1至100毫克。式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(ⅣB)、(ⅤB)、(ⅥB)和(ⅥB′)起始化合物是市場(chǎng)可得的，或者可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的慣用方法制得。在〈J.Amer.Chem.Soc.(1937)59，178〉中介紹了一些式(ⅣB)化合物的制備方法。由前文限定的式(Ⅲ)化合物與式(ⅩⅢ)產(chǎn)物反應(yīng)，可以制得其它式(ⅣB)產(chǎn)物，式中R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定義同前。該反應(yīng)條件與前文描述的式(Ⅲ)產(chǎn)物與式(ⅧB(niǎo))產(chǎn)物的反應(yīng)條件相同。一些式(ⅩⅢ)化合物是市場(chǎng)可得的，例如，3，4-二氨基苯甲酸甲酯可從LANCASTER得到。制備這些式(ⅩⅢ)化合物的實(shí)例參見(jiàn)〈JournaloftheChemicalSociety，ChemicalCommunication，(1957)2197-2201〉。在式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物中，已發(fā)現(xiàn)，例如，由乙酸中的鹽酸氣體與戊腈(由LONZA出售)反應(yīng)，可以制得戊亞氨酸乙酯。制備這些式(Ⅲ)化合物的實(shí)例參見(jiàn)〈J.Amer.Chem.Soc.(1942)，64，1827〉。前文限定的式(ⅤB)產(chǎn)物的制備方法是例如，使碘代苯甲酸甲酯(例如由JANSSEN出售的)與碘代甲苯(例如由FLUKA出售的)反應(yīng)，例如，在銅粉存在下，于100至300℃進(jìn)行該反應(yīng)，借以制得式(ⅤB′)產(chǎn)物如有必要，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的慣用方法或如前文所述，采用例如酸或堿水解，可以使式(ⅤB′)化合物中的酯化羧基去掉烷基，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的慣用方法，例如，使之在四氯化碳中與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，可以在其甲基上進(jìn)行溴化反應(yīng)。一些式(ⅤB)或(ⅤB′)的制備或式(ⅨB)產(chǎn)物中某些式R4B基團(tuán)的轉(zhuǎn)化可以參見(jiàn)例如，〈美國(guó)專利4，880，804或歐洲專利0，253，310〉。式(ⅥB)化合物可以是例如鄰硝基苯胺(例如由UCB出售的)。式(ⅥB)產(chǎn)物也可參照〈CanadianjournalofChemistry(1977)，55(10)，pp.1653-1657〉所述方法制備。屬于苯胺衍生物的式(ⅥB′)產(chǎn)物是市場(chǎng)可得的，例如由ALDRICH出售的2，4-二甲氧基苯胺或者也可由下述文獻(xiàn)介紹的方法制備-BEILSTEIN，第七卷，第三版補(bǔ)充本P.1662，-BEILSTEIN，第八卷，第三版補(bǔ)充本P.2128。本發(fā)明的最后一個(gè)目的是作為新的工業(yè)產(chǎn)物，特別是作為中間體用于制備式(ⅠB)產(chǎn)物的式(ⅣB)、(ⅦB)、(ⅧB(niǎo))、(ⅩB)和(ⅩB′)化合物。除了在用于說(shuō)明(而不是限制)本發(fā)明的實(shí)施例中介紹的產(chǎn)物外，下述產(chǎn)物屬于在本發(fā)明范圍內(nèi)可制得的產(chǎn)物;在這些式(ⅠA)產(chǎn)物中，R代表丁基，R4A代表羧基，R1A、R2A、R3A和R5A的定義列于下表下述實(shí)施例說(shuō)明(但并不限制)本發(fā)明。實(shí)施例14′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽將2g2-丁基-1H-苯并咪唑(按〈W.O.Pool，HJHARWOODandAWRALSTON-J.Amer.Chem.Soc.，(1937)59，178〉制備)溶于3ml二甲基甲酰胺中，在冷卻至0℃以下，將該溶液加到650mg甲醇鈉的5ml二甲基甲酰胺混懸液中。將該混合物攪拌15分鐘，同時(shí)使之回升至常溫。用15分鐘加入3.6g4′-(溴甲基)-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯(按歐洲專利0，253，310制備)的5ml二甲基甲酰胺溶液。于40℃攪拌4小時(shí)，蒸掉二甲基甲酰胺，加入50ml碳酸氫鈉水溶液，用100ml乙酸乙酯提取3次后，用水洗滌提取物，干燥，過(guò)濾，蒸干。殘留物(4.6g)經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑乙酸乙酯-環(huán)己烷(1-1))，得到1.8g所期產(chǎn)物的游離堿。成鹽將氯化氫乙酸乙酯溶液加到含有500mg前述所得游離堿的異丙醇溶液中，直到pH為酸性為止。蒸掉乙酸乙酯，產(chǎn)物經(jīng)異丙醇結(jié)晶，分離，用異丙醇洗滌，于100℃減壓干燥，得到350mg鹽酸鹽，M.p.＝155℃，用異丙醇重結(jié)晶兩次，得到230mg所期產(chǎn)物的鹽酸鹽，M.p.＝155-160℃。元素分析C26H27N2O2Cl＝435.01CHClN計(jì)算值%71.796.258.156.44實(shí)測(cè)值%72.006.28.36.3紅外光譜(CHCl3)實(shí)施例24′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸將500mg實(shí)施例1所得酯(游離堿)溶于8ml甲醇中，加入0.8ml2N蘇打。攪拌回流4小時(shí)，蒸掉甲醇，將所得混合物冷卻至10℃，用2N鹽酸酸化至pH5-6，然后在10℃攪拌30分鐘，分離，用水洗滌，減壓下于80℃干燥，得到400mg產(chǎn)物，M.p.＝190℃，后者用異丙醇重結(jié)晶兩次，得到125mg所期產(chǎn)物，M.p.＝234℃.元素分析C25H24N2O2＝384.48CHN計(jì)算值%78.106.297.28實(shí)測(cè)值%78.006.37.2紅外光譜(液體石蠟)制備例14′-〔N-〔2-(甲氧基羰基)-6-硝基苯基〕-N-(戊?；?-氨基甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯步驟A2-氨基-3-硝基苯甲酸a)乙?；瘜?2g2-氨基-3-硝基甲苯和14.4ml乙酐的混懸液冷卻至10℃，加入0.65ml濃硫酸，將該混合物在常溫下攪拌1小時(shí)，加入50ml水，然后攪拌15分鐘，分離，先用水，再用乙醚洗滌，減壓下于100℃干燥，得到13.6g所期產(chǎn)物，M.p.＝156℃。b)氧化將13.4g前述所得化合物加到29.48g高錳酸鉀和21.44g硫酸鎂在1470ml水中的混懸物中，將該混合物于100℃攪拌3小時(shí)，使之冷卻至常溫，然后冷卻至0℃-5℃。濾除不溶部分，在事先冷卻至0℃-5℃的濾液中加入10ml濃鹽酸(pH2-3)，用500ml乙酸乙酯提取4次，用水洗滌提取液，干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到16.1g產(chǎn)物，在乙醚中重結(jié)晶，得到12.1g所期產(chǎn)物。M.p.＝192℃。c)水解在75ml含5%濃鹽酸的水中，于120℃，將12g前述所得產(chǎn)物攪拌4小時(shí)，將該混合物冷卻至常溫，再冷卻至0℃-5℃，在該溫度下攪拌1小時(shí)，分離，先用水、再用乙醚洗滌，在100℃減壓干燥，得到8.8g所期產(chǎn)物。M.p.＝210℃。步驟B2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯將1g步驟A所得酸和15ml甲醇及1.4ml95-97%硫酸組成的混懸液攪拌回流48小時(shí)，蒸除甲醇，加入100ml水，加入碳酸氫鈉進(jìn)行堿化，然后用200ml二氯甲烷提取3次，用水洗滌提取液，干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到1g所期產(chǎn)物，M.p.＝96℃。步驟C3-硝基-2-戊酰氨基苯甲酸甲酯將850mg上述步驟B所得產(chǎn)物和5ml戊酰氯攪拌回流1小時(shí)，蒸干后，將殘留物溶于80ml乙醚中，用活性炭處理，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到1.3g產(chǎn)物，后者經(jīng)異丙醚和戊烷的混合物重結(jié)晶，得到1.0g所期產(chǎn)物。M.p.＝58℃。按下述方法制備分析樣品溶于20ml異丙醚中回流，過(guò)濾，濃縮至5ml，在常溫下放置18小時(shí)，分離，用異丙醚洗滌，得到710mg樣品，M.p.＝60℃。將該710mg樣品溶于25ml熱異丙醚中，用活性炭處理，過(guò)濾，濃縮至10ml，在常溫下放置1小時(shí)，分離，用異丙醚洗滌，得到380mg所期產(chǎn)物。M.p.＝60℃。元素分析C13H16N2O5＝280.27CHN計(jì)算值%55.715.7510.00實(shí)測(cè)值%55.85.389.9紅外光譜(CHCl3)步驟D4′-〔N-〔2-(甲氧基羰基)-6-硝基苯基〕-N-(戊酰基)-氨基甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯將1g前述步驟B所得產(chǎn)物溶解在5ml二甲基甲酰胺中，加入170mg濃度50%的氫化鈉-油分散體，在放氫停止后攪拌5分鐘，然后加入1.09g4′-(溴甲基)-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯(按歐洲專利0，253，310制備)，于常溫下攪拌1小時(shí)，蒸除溶劑，殘留物用250ml乙酸乙酯提取三次，然后用50ml水洗滌3次，干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，得到2g產(chǎn)物，后者經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷-甲醇(99-1)洗脫，得到1.6g所期產(chǎn)物。紅外光譜(CHCl3)C＝O復(fù)合1726和1670cm-1NO21538和1352cm-1芳香吸收1600和1576cm-1實(shí)施例32-丁基-1-〔2′-(甲氧基羰基)-聯(lián)苯-4-基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯鹽酸鹽a)氫化將制備例1步驟D中所得730mg化合物溶解在15ml四氫呋喃中，加入365mg18%鈀-炭，在氫氣氛下攪拌1.5小時(shí)(吸收109ml氫氣)，濾除催化劑，用二氯甲烷漂洗殘留物，減壓下蒸發(fā)至干，得到730mg產(chǎn)物。b)環(huán)合將730mg前述產(chǎn)物溶解在5ml乙酸乙酯和5ml異丙醇中，加入大大過(guò)量的氯化氫乙酸乙酯溶液，將該混合物加熱至50℃反應(yīng)5分鐘，在常溫下放置30分鐘，蒸除溶劑，殘留物用3ml乙酸乙酯提取3次，經(jīng)分離并用乙醚洗滌后，得到640mg所期產(chǎn)物，M.p.＝160℃。將190mg前述產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，得到163mg所期產(chǎn)物，M.p.＝160℃。元素分析C28H28N2O4，HCl＝492.99CHClN計(jì)算值%68.215.937.195.68實(shí)測(cè)值%67.85.87.35.5紅外光譜實(shí)施例42-丁基-1-〔(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸將440mg實(shí)施例3所得產(chǎn)物溶于10ml乙醇中，加入1ml水和1ml苛性蘇打堿液，攪拌回流1小時(shí)，蒸除乙醇，將殘留物溶于水(10ml)中，用乙酸酸化至pH3-4。分離后得到360mg產(chǎn)物，M.p.＝160℃，將450mg上述所得產(chǎn)物用15ml甲醇、5滴乙酸和5ml水重結(jié)晶，得到370mg產(chǎn)物，M.p.＝255℃，將后者溶于20ml甲醇和10ml二氯甲烷中回流，將該溶液過(guò)濾，蒸掉二氯甲烷，加入1滴乙酸和5ml水，在常溫下過(guò)夜，分離，得到330mg產(chǎn)物，M.p.＝255℃。元素分析C26H24N2O4＝428.47CHN計(jì)算值%72.885.656.54實(shí)測(cè)值%73.05.66.5紅外光譜(液體石蠟)普通OH/NH吸收譜帶C＝O1704cm-1NMR譜(DMSO)CH30.88(t)CH21.39(m)CH21.76(m)CH2-C＝2.87(m)N-CH2-5.90(s)C6H46.88(d，l)7.23(d，l)7個(gè)其他芳香H7.20to7.90(m)可移動(dòng)H約為12.95(m)制備例24′-〔N-〔〔2-硝基-6-〔(戊酰氧基)甲基〕苯基〕-N-戊酰基〕-氨甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯步驟A2-氨基-3-硝基芐醇在7℃至8℃之間，用1小時(shí)30分鐘，將50ml氫化二異丁基鋁(1.0M的己烷溶液)加到3.54g制備例1步驟B所得產(chǎn)物在90ml四氫呋喃中的溶液中，將所得混合物攪拌30分鐘，然后用15分鐘加入40ml含10%水的四氫呋喃，繼續(xù)攪拌，然后加入10ml水，在常溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，加入350ml含10%甲醇的二氯甲烷，攪拌15分鐘，過(guò)濾，將濾液減壓蒸干，將3.3g所得殘留物用10ml異丙醚結(jié)晶，得到2.22g所期產(chǎn)物。M.p.＝110℃。用異丙醚對(duì)170mg上述產(chǎn)物采用冷熱法進(jìn)行重結(jié)晶，制備分析樣品，得到80mg純產(chǎn)物，M.p.＝112℃。元素分析C7H8N2O3＝168.15CHN計(jì)算值%50.004.8016.66實(shí)測(cè)值%49.84.816.5紅外光譜(CHCl3)OH3604cm-1＝C-NH23498-3390cm-1NH2def1624cm-1(F)NO21520-1345cm-1復(fù)合芳香吸收1580cm-1步驟B3-硝基-2-戊酰氨基芐基戊酸酯將1.5g步驟A所得產(chǎn)物和15ml戊酰氯在常溫下攪拌6小時(shí)，加入80ml精油G(B.p.40-70℃)，分離，得到2.55g所期產(chǎn)物，M.p.＝82℃，取118mg前述產(chǎn)物用異丙醚重結(jié)晶，得到72mg產(chǎn)物，M.p.＝84℃。元素分析C17H24N2O5＝336.38CHN計(jì)算值%60.707.198.33實(shí)測(cè)值%60.77.38.4紅外光譜(CHCl3)步驟C4′-〔N-〔〔2-硝基-6-〔(戊酰氧基)甲基〕苯基〕-N-戊酰基〕氨甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯將1.35g前述步驟B所得產(chǎn)物溶解在13.5ml二甲基甲酰胺中，然后加入240mg50%氫化鈉油分散體，將該混合物攪拌15分鐘，然后加入1.35g4′-(溴甲基)-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯(按歐洲專利0，253，310制得);在常溫下攪拌30分鐘，然后用50ml二氯甲烷提取3次，用水洗滌提取液，干燥，過(guò)濾，減壓下蒸發(fā)至干，殘留物(2.7g)經(jīng)硅膠層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(8-2)洗脫，得到2.05g所期產(chǎn)物，Rf0.20(環(huán)己烷-乙酸乙酯8-2)。將其照原樣用于下述合成。實(shí)施例54′〔〔2-丁基-7-〔(戊酰氧基)甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以制備例2步驟C所得產(chǎn)物(2.05g)為原料，采用1.025g鈀-炭，然后用氯化氫氣體飽和過(guò)的20ml乙酸乙酯，按實(shí)施例3操作，得到1.8g所期產(chǎn)物，M.p.＝約145℃。取300mg上述產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，得到180mg產(chǎn)物，M.p.＝145℃。元素分析C32H36N2O4，HCl＝549.124CHClN計(jì)算值%69.996.798.335.10實(shí)測(cè)值%69.96.96.55.2紅外光譜(CHCl3)實(shí)施例64′-〔〔2-丁基-7-(羥甲基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸以400mg實(shí)施例5所得產(chǎn)物為原料，按實(shí)施例4操作，制得了290mg所期產(chǎn)物(M.p.＝250℃)，先用含有少量乙酸的乙醇水溶液，再用乙醇將其重結(jié)晶，得到207mg所期產(chǎn)物，M.p.＝250℃。元素分析C26H26N2O3＝414.51CHN計(jì)算值%75.346.326.76實(shí)測(cè)值%75.26.36.8紅外光譜(CHCl3)實(shí)施例74′-〔〔2-丁基-7-(羥甲基)-1H-苯并咪唑-1-基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯將823mg實(shí)施例5所得產(chǎn)物溶解在8.2ml乙醇和1.6ml2N蘇打中，攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加入10ml水，然后分離，干燥，得到600mg所期產(chǎn)物(M.p.＝138℃)，先用乙酸乙酯，再用異丙醇重結(jié)晶，M.p.＝140℃。元素分析C27H28N2O3＝428.51CHN計(jì)算值%75.676.596.54實(shí)測(cè)值%75.86.56.5紅外光譜(CHCl3)OH3600cm-1C＝O1722cm-1實(shí)施例84′-〔〔2-丁基-7-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽將250mg實(shí)施例7所得產(chǎn)物溶解在25ml二氯甲烷中，加入溶于5ml二氯甲烷中的1ml亞硫酰氯，攪拌反應(yīng)15分鐘，蒸干后，殘留物用乙酸乙酯和乙醚的混合物結(jié)晶，得到250mg所期產(chǎn)物。M.p.＝150℃。元素分析C27H28Cl2N2O2＝483.43CHClN計(jì)算值%67.085.8414.665.80實(shí)測(cè)值%67.05.914.45.9紅外光譜(CHCl3)C＝O1724cm-1實(shí)施例94′-〔〔2-丁基-7-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸將350mg實(shí)施例6所得產(chǎn)物在5ml亞硫酰氯中在常溫下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)后，先加入約5g冰，然后加入20ml水，在常溫下攪拌過(guò)夜，傾出水，將殘留物溶于30ml二氯甲烷中，干燥，過(guò)濾，減壓蒸干。得到360mg油狀所期產(chǎn)物，CCMRf＝0.40，〔二氯甲烷-甲醇(9∶1)〕。制備例34′-〔N-〔2-硝基-6-〔(2-戊酰氧基)乙基〕苯基〕-N-戊?；嘲奔谆陈?lián)苯-2-羧酸甲酯步驟A2-(2-戊酰氨基苯基)乙基戊酸酯以5ml2-氨基苯乙醇為原料，按制備例2步驟B操作，制得了10.06g所期產(chǎn)物，M.p.＝59℃，取1.1g產(chǎn)物用精油G進(jìn)行2次連續(xù)重結(jié)晶，制得了分析樣品，得純產(chǎn)物610mg，M.M.p.＝62℃。元素分析C18H27NO3＝305.42CHN計(jì)算值%70.798.914.59實(shí)測(cè)值%70.99.24.6紅外光譜(CHCl3)步驟B2-(3-硝基-2-戊酰氨基苯基)-乙基戊酸酯將9.1g前述步驟A所得產(chǎn)物溶解在50ml乙酐中，在0℃至10℃之間加入7.1ml乙酸。在0℃至10℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入150ml水，然后分離，用水洗滌，得到9.9g產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯-環(huán)己烷(30-70)洗脫，得到5.89g所期產(chǎn)物，M.p.＝117℃。取859mg上述產(chǎn)物，先用異丙醚、再用乙醚重結(jié)晶，得到494mg所期產(chǎn)物，M.p.＝120℃。元素分析C18H26N2O5＝350.42CHN計(jì)算值%61.77.487.99實(shí)測(cè)值%61.57.57.9紅外光譜步驟C4′-〔N-〔〔2-硝基-6-〔(2-戊酰氧基)乙基〕苯基〕-N-戊酰基〕氨甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸甲酯按制備例2步驟C操作，以3.5g前述步驟B產(chǎn)物為原料，采用480mg50%氫化鈉油分散體和3.05g4′-(溴甲基)-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯(按歐洲專利0，253，310制備)，經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑乙酸乙酯環(huán)己烷(3-7))，得到5.19g所期產(chǎn)物。實(shí)施例104′-〔〔2-丁基-7-〔2-(戊酰氧基)乙基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯按實(shí)施例3操作，以3.38g制備例3步驟C所得產(chǎn)物為原料，采用1.03g催化劑，經(jīng)硅膠層析純化〔洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷(3∶7)〕，得到2.42g所期產(chǎn)物。紅外光譜(CHCl3)實(shí)施例114′-〔〔2-丁基-7-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸甲酯將2.42g實(shí)施例10所得產(chǎn)物與20ml甲醇和5.5ml1N蘇打一起在常溫下攪拌30分鐘，蒸掉甲醇，用二氯甲烷提取，用水洗滌提取液，減壓下蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶，得到1.59g所期產(chǎn)物，M.p.＝139℃，取110mg上述產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，制得79mg分析樣品，M.p.＝139℃。元素分析C23H30N2O3＝442.56CHN計(jì)算值%75.996.836.33實(shí)測(cè)值%75.86.86.2紅外光譜(CHCl3)實(shí)施124′-〔〔2-丁基-7-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸按實(shí)施例4進(jìn)行操作，以400mg實(shí)施例11所得產(chǎn)物為原料，制得了371mg所期產(chǎn)物，M.p.＝174℃。該產(chǎn)物經(jīng)乙醇重結(jié)晶2次，得96mg所期產(chǎn)物，M.p.＝175℃。元素分析C27H28N2O3，1/2C2H5OH＝451.574CHN計(jì)算值%74.486.926.20實(shí)測(cè)值%74.157.06.2紅外光譜實(shí)施例134′-〔〔2-丁基-7-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽將714mg實(shí)施例11所得產(chǎn)物與14ml亞硫酰氯的混合物在80℃攪拌45分鐘，蒸除亞硫酰氯，并將該混合物用20ml二氯甲烷提取3次，每次蒸干，最后的干提取物用乙酸乙酯結(jié)晶，得到733mg所期產(chǎn)物，M.p.＝151℃，由乙醚-乙酸乙酯(1∶1)混合物連續(xù)重結(jié)晶兩次，制得微量分析樣品，純產(chǎn)物，M.p.＝160℃。元素分析C28H30N2O2Cl2＝497.47CHNCl計(jì)算值%67.506.085.6314.25實(shí)測(cè)值%67.56.085.614.2紅外光譜CHCl3實(shí)施例144′-〔〔2-丁基-7-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸在常溫、攪拌下，將500mg實(shí)施例13所得產(chǎn)物倒入35ml36%的鹽酸中，將該混合物回流30分鐘，然后蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析純化〔洗脫劑甲醇/二氯甲烷(1∶9)〕，得到479mg產(chǎn)物，將后者溶解在60ml50/50水和甲酸的混合物，用蘇打調(diào)至pH約10，然后用乙酸中和至約pH5。蒸除甲醇，然后分離，用乙醚洗滌，在約100℃下減壓干燥，得到310mg所期產(chǎn)物，M.p.＝226℃。用甲醇經(jīng)三次重結(jié)晶，得到112mg所期產(chǎn)物，M.p.＝233℃。實(shí)施例154′-〔〔2-丁基-7-甲?；?1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽將600mg實(shí)施例7所得產(chǎn)物溶解在60ml二氯甲烷中，加入1.2g活性二氧化錳，將該混合物在常溫下攪拌24小時(shí)，過(guò)濾，減壓蒸干，得到600mg所期產(chǎn)物的游離堿。制備鹽酸鹽將600mg前述所得產(chǎn)物溶解在3ml乙酸乙酯中，加入過(guò)量的乙酸乙酯和氯化氫混合物，分離，然后用乙醚洗滌，于80℃減壓干燥，得到610mg所期鹽酸鹽，M.p.＝145℃。紅外光譜(CHCl3)1723-1706cm-1芳香吸收1618-1599-1563-1520cm-1雜環(huán)1498cm-1實(shí)施例164′-〔(2-丁基-7-甲?；?1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸將600mg實(shí)施例15所得產(chǎn)物溶解在6ml乙醇、0.8ml水和0.8ml苛性蘇打堿液中，于50℃攪拌2.5小時(shí)，將該混合物冷卻，加入30ml水，加入乙酸直到pH為4-5為止。于常溫下攪拌30分鐘，然后分離，用水洗滌，于90℃減壓干燥，得到470mg產(chǎn)物，M.p.＝225℃。在回流下將前文所得產(chǎn)物溶解在30ml甲酸中，然后過(guò)濾，濃縮，放置，在常溫下結(jié)晶，分離結(jié)晶物，用甲醇洗滌，于90℃減壓干燥，得到360mg所期產(chǎn)物，M.p.＝230℃。元素分析C26H24N2O3＝412.47CHN計(jì)算值%75.75.876.79實(shí)測(cè)值%75.55.86.7紅外(液體石蠟)C＝O1690cm-1芳香吸收1600-1580cm-1雜環(huán)1516cm-1實(shí)施例174′-〔〔2-丁基-7-〔(二甲基氨基)甲基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸二鹽酸鹽將360mg實(shí)施例9所得產(chǎn)物溶解在10ml33%二甲胺乙酸溶液中，在常溫下攪拌19小時(shí)，將該混合物蒸發(fā)，用20ml二氯甲烷提取3次，用15ml鹽水洗滌2次，干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。得到300mg所期產(chǎn)物的游離堿。制備二鹽酸鹽按實(shí)施例15所述方法操作，即，將300mg前文所得產(chǎn)物溶解在含有過(guò)量乙酸乙酯氯化氫的5ml異丙酸中。得到110mg所期產(chǎn)物，M.p.＝260℃。元素分析C28H31N3O2，2HCl＝514.47CHClN計(jì)算值%65.366.4613.788.17實(shí)測(cè)值%65.36.513.88.0紅外(液體石蠟)C＝O1770-1680cm-1芳香吸收1623-1597cm-1雜環(huán)1514-1495cm-1NMR光譜(DMSO)300MHz實(shí)施例18〔2-丁基-1-〔2′-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-乙酸甲酯鹽酸鹽a)制備〔2-丁基-1-〔2′-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸將1g實(shí)施例11所得產(chǎn)物加到10ml丙酮和1.5mlBOWERS試劑中，將該混合物在常溫下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用二氯甲烷漂洗濾液，蒸發(fā)，將殘留物溶于50ml水和50ml甲醇中，用1N蘇打調(diào)至pH12，然后用乙酸酸化至pH4-5，蒸發(fā)后用100ml二氯甲烷提取3次，用40ml水將提取液洗滌兩次，干燥，過(guò)濾，蒸干。得到1.07g所期產(chǎn)物。b)制備〔2-丁基-1-〔2-(甲氧基羰基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-乙酸甲酯將前述產(chǎn)物溶解在10ml二氯甲烷中，然后在二氯甲烷中用約10ml重氮甲烷進(jìn)行酯化，蒸干，得到968mg產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析純化〔洗脫劑乙酸乙酯-flugene(7-3)〕。得到745mg所期產(chǎn)物(游離堿)。c)制備鹽酸鹽按實(shí)施例15進(jìn)行操作，以303mg前述所得產(chǎn)物為原料，用乙酸乙酯-氯化氫混合物處理之，得到280mg所期鹽酸鹽，M.p.＝128℃。紅外(CHCl3)實(shí)施例192-丁基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸在常溫下，將745mg實(shí)施例8所得產(chǎn)物加到8ml乙醇和1.6ml32%的蘇打中，在乙醇的回流溫度下攪拌1小時(shí)，將該混合物蒸發(fā)，殘留物溶于10ml水中，用乙酸酸化至pH5，分離，用水洗滌，減壓下于80℃干燥，得到516mg所期產(chǎn)物，M.p.＝161℃，先用異丙醇，再用甲乙酮重結(jié)晶，得到184mg所期產(chǎn)物，M.p.＝220℃。元素分析C27H26N2O4＝442.52CHN計(jì)算值%73.295.926.33實(shí)測(cè)值%73.35.96.3紅外(液體石蠟)很典型的OH/NH締合吸收帶實(shí)施例204′-〔〔2-丁基-7-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸在常溫下，將300mg實(shí)施例13產(chǎn)物加到3ml甲醇、0.6ml水和0.6ml32%的蘇打中。將該混合物攪拌回流1小時(shí)，蒸除甲醇、加入5ml水，然后用乙酸中和至pH5-6，分離，用水洗滌，減壓下于100℃干燥，得到228mg所期產(chǎn)物，M.p.＝228℃。將474mg前述所得產(chǎn)物先用甲乙酮、再用異丙醇重結(jié)晶，得到278mg所期產(chǎn)物，M.p.＝238℃。元素分析C27H26N2O2＝410.52CHN計(jì)算值%79.006.386.82實(shí)測(cè)值%79.26.56.9紅外(液體石蠟)很典型的OH/NH締合吸收帶實(shí)施例214′〔2-丁基-7-(2-二甲氨基)乙基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯在常溫、攪拌下，將1.05g實(shí)施例13所得產(chǎn)物加到25ml含有33%二甲胺的乙醇中。使該混合物在80℃維持反應(yīng)16小時(shí)，然后在60℃減壓蒸發(fā)，用60ml二氯甲烷提取3次，用20ml水將提取液洗滌3次，干燥，蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠層析純化，用甲醇-二氯甲烷(1-9)洗脫，得到789mg所期產(chǎn)物。CCMRf0.37(展開(kāi)劑二氯甲烷-甲醇(9-1))。實(shí)施例224′-〔〔2-丁基-7-〔2-(二甲氨基)乙基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸二鹽酸鹽在常溫下，將789mg實(shí)施例21所得產(chǎn)物加到15ml乙醇和1.3ml32%的蘇打中。將該混合物在85℃攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)，將殘留物溶于10ml水中，用乙酸酸化至pH5，用60ml二氯甲烷提取3次;用10ml水將提取液洗滌2次，干燥，過(guò)濾，蒸干。將所得產(chǎn)物溶解在5ml甲乙酮中，加入5ml乙酸乙酯和氯化氫的混合物，整個(gè)反應(yīng)物在常溫下放置結(jié)晶，然后分出結(jié)晶物，用甲乙酮洗滌，減壓下于60℃干燥，經(jīng)乙腈重結(jié)晶后得到429mg所期產(chǎn)物，M.p.＝218℃。元素分析C29H33N3O2，2HClCHClN計(jì)算值%65.96.6713.427.95實(shí)測(cè)值%65.76.613.18.2紅外(液體石蠟)很典型的OH/NH締合吸收帶實(shí)施例232-丁基-1-〔2′-氰基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯步驟A3-氨基-2-戊酰氨基苯甲酸甲酯將560mg制備例1步驟C中所得產(chǎn)物溶解在12ml四氫呋喃中，加入280mg18%的鈀-炭，將該反應(yīng)介質(zhì)氫化30分鐘(吸收160ml氫)，再攪拌10分鐘，然后過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑，將殘留物溶于異丙醚中，分離，于80℃減壓干燥，得到450mg粗產(chǎn)物，后者經(jīng)異丙醚重結(jié)晶，M.p.＝90℃。元素分析C13H18N2O3，250.29CHN計(jì)算值%62.387.2511.19實(shí)測(cè)值%62.47.411.1步驟B4′-〔N-〔〔2-(甲氧基羰基)-6-氨基苯基〕-正戊?；嘲被谆?聯(lián)苯-2-羧酸甲酯將250mg前述步驟A所得產(chǎn)物溶解在2ml二甲基甲酰胺中，加入52mg50%的氫化鈉油分散體，將該混合物攪拌15分鐘，然后加入300mg4′-(溴甲基)-聯(lián)苯-2-腈，在常溫下攪拌15分鐘，蒸除溶劑，加入60ml水，用二氯甲烷提取;用水洗滌提取液，干燥，減壓下蒸干，得到600mg所期產(chǎn)物的粗品，該粗品先經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑flugene-乙酸乙酯(7-3))，然后用異丙醚重結(jié)晶，繼之用乙醚重結(jié)晶，得到125mg所期產(chǎn)物，M.p.＝80℃，然后145℃。元素分析C27H27N3O3，441.51CHN計(jì)算值%73.456.169.52實(shí)測(cè)值%73.46.29.2紅外光譜(CHCl3)步驟C2-丁基-1-〔2′-氰基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯鹽酸鹽將730mg前述步驟B所得產(chǎn)物溶解在10ml氯化氫乙酸乙酯溶液中，于50℃攪拌10分鐘，蒸除溶劑，將殘留物溶于甲乙酮和乙醚的混合物中，然后分離，于80℃減壓干燥。將所得715mg粗產(chǎn)物先用乙酸乙酯，再用甲乙酮和乙醚的混合物重結(jié)晶，得到270mg所期產(chǎn)物，M.p.＝140℃。元素分析C27H25N3O2，HCl459.96CHNCl計(jì)算值%70.505.709.147.71實(shí)測(cè)值%70.65.89.27.8紅外光譜(CHCl3)-CO2CH31723cm-11436cm-1-C≡N2226cm-1≡N+-H的最大復(fù)合吸收約為2450cm-1實(shí)施例242-丁基-1-〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯a)將10ml飽和碳酸氫鈉水溶液加到含有650mg實(shí)施例23制備的鹽酸鹽在50ml水中的混懸液中，將該混合物攪拌10分鐘，用含2%甲醇的二氯甲烷提取，用水洗滌提取液，干燥，減壓下除去溶劑，得到600mg游離堿。b)將600mg上述產(chǎn)物溶解在6ml二甲苯中，加入511mg疊氮三甲基錫。在115-120℃攪拌23小時(shí)后，再加入205mg疊氮化物，再加熱24小時(shí)，蒸除二甲苯，加入30ml水，攪拌15分鐘，加入10ml甲醇，然后用二氯甲烷提取，干燥提取液，減壓蒸干。得到1g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑二氯甲烷-甲醇(9-1))，然后使殘留物經(jīng)乙醚結(jié)晶，得到470mg所期產(chǎn)物。M.p.＝165℃。實(shí)施例252-丁基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸將470mg實(shí)施例24所得產(chǎn)物在12ml乙醇中的溶液在3ml蘇打存在下回流攪拌2小時(shí)，蒸掉乙醇，加入10ml水，然后滴加0.8ml乙酸。在常溫下攪拌2小時(shí)，然后分離，用水洗滌，于80℃減壓干燥，得到420mg粗產(chǎn)物，將后者溶解在10ml甲醇-甲乙酮混合物(1-1)中，過(guò)濾該溶液，濃縮至5ml，先加入1滴乙酸，再加入5ml水，開(kāi)始結(jié)晶，在+4℃放置16小時(shí)，分離結(jié)晶物，用水洗滌，于90℃減壓干燥，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到310mg所期產(chǎn)物。M.p.＝約210-220℃。元素分析C26H24N6O2，452.50CHN計(jì)算值%69.015.3518.57實(shí)測(cè)值%68.75.318.3紅外光譜OH/NH復(fù)合吸收帶C＝O1700cm-1芳香吸收1609cm-11598cm-1雜芳吸收1515cm-11488cm-1實(shí)施例26藥物組合物按下述配方制備片劑實(shí)施例2產(chǎn)物……10mg片劑賦形劑加至……100mg(具體賦形劑為乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂)。實(shí)施例27藥物組合物按下述配方制備片劑實(shí)施例25產(chǎn)物……10mg片劑賦形劑加至……100mg(具體賦形劑為乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂)。藥理結(jié)果1-用血管緊張素Ⅱ受體進(jìn)行試驗(yàn)采用由大鼠肝臟制得的新鮮膜制備物。將該組織用polytron(勻漿器)在pH7.4的50mMTris緩沖液中研碎，然后將研碎物在30，000g下離心3次，每次15分鐘，將每次間隔獲得的沉積物都移至pH7.4的Tris緩沖液中。將最后一次沉積物混懸于保溫緩沖液(Tris20mM，NaCl135mM，KCl10mM，葡萄糖5mM，MgCl210mM，苯甲基磺酰氟0.3mM，桿菌肽0.1mM，二(三甲基硅烷基)乙酰胺0.2%)中。將分成2ml的各等份加到各溶血管中，加入I125血管緊張素Ⅱ(每管25，000DPM)和受試產(chǎn)物。(該產(chǎn)物先在3×10-5M測(cè)試3次)。當(dāng)受試產(chǎn)物置換了與受體特異結(jié)合的放射性的50%以上時(shí)，按7個(gè)濃度范圍再次測(cè)試，借以確定抑制50%與受體特異結(jié)合的放射性時(shí)所需的濃度。以這種方式測(cè)得50%抑制濃度。通過(guò)加入?yún)⒄瘴?，即歐洲專利0，253，310中實(shí)施例94的產(chǎn)物(濃度為10-5M，一式三份)來(lái)確定非特異性結(jié)合。將該介質(zhì)在25℃保溫150分鐘，放入0℃水浴中5分鐘，減壓過(guò)濾，用pH7.4的Tris緩沖液漂洗，在加了閃爍劑的Triton存在下記錄放射活性。結(jié)果直接表示為50%抑制濃度(IC50)，即，置換50%受試受體特異結(jié)合的放射活性所需受試產(chǎn)物的濃度，以毫微摩爾(nM)表示之。結(jié)果2-利用離體門(mén)靜脈揭示對(duì)血管緊張素Ⅱ的拮抗作用取雄性Wistar大鼠(約350g)(IFFACredoFrance)，頸脫臼處死后切除門(mén)靜脈，并立即將門(mén)靜脈置于常溫生理溶液(見(jiàn)下文)中。將約1mm直徑的環(huán)固定在浴池中，浴池中含有所述離體制備物和下述生理溶液(mM組成NaCl118.3，KCl4.7，MgSO41.2，KH2PO41.2，NaHCO325，葡萄糖11.1，CaCl22.5)，將該介質(zhì)維持在37℃，并通入O2(95%)和CO2(5%)的混合物。開(kāi)始負(fù)荷為1g，將上述環(huán)靜置60-90分鐘。為了避免自發(fā)收縮，在培養(yǎng)浴中加入異博定(1×10-6M)。在放置時(shí)間結(jié)束時(shí)，在保溫浴中加入血管緊張素Ⅲ(Ciba增壓素)3×10-8M，使之與制備物接觸1分鐘，每30分鐘重復(fù)該操作一次，在兩次血管緊張素刺激之間將組織洗滌3或4次，在由血管緊張素進(jìn)行新刺激前15分鐘，在浴池中加入受試化合物，從不斷增大的受試化合物的濃度可以計(jì)算出IC50值(對(duì)血管緊張素產(chǎn)生50%抑制的濃度)，以毫微摩爾(nM)表示之。結(jié)果3-在去脊髓大鼠體內(nèi)進(jìn)行的血管緊張素Ⅱ拮抗活性試驗(yàn)通過(guò)腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(50mg/kg)使雄性Sprague-Dawley大鼠(250至350g)麻醉。在動(dòng)物的左頸動(dòng)脈插入加了肝素的導(dǎo)管(PE50)，并通過(guò)Gould壓力傳感器將其與壓力計(jì)算儀(Gould，PressureProcessor)相連，借以記錄動(dòng)脈舒張壓。在動(dòng)物的右頸靜脈插入一個(gè)導(dǎo)管，借以注射受試化合物。將動(dòng)物置于輔助呼吸的條件下，將肺胃神經(jīng)雙側(cè)切開(kāi)，然后去掉大鼠的脊髓。在穩(wěn)定足夠長(zhǎng)的時(shí)間后，以下述方式研究受試產(chǎn)物對(duì)血管緊張素Ⅱ(增壓素，CIBA)的拮抗作用1.連續(xù)3次注射血管緊張素Ⅱ(0.75μg/kg)(間隔15分鐘)促使產(chǎn)生重現(xiàn)的、穩(wěn)定的血壓。2.在給予血管緊張素Ⅱ的15分鐘間隔期間，在給予血管緊張素Ⅱ前5分鐘，注射受試化合物(0.01至10mg/kg)。在拮抗劑存在下的血管緊張素Ⅱ的升壓作用表示為給予血管緊張素Ⅱ本身之升壓作用的百分?jǐn)?shù)。由此確定抑制該升壓作用50%的劑量(ID50)。每一動(dòng)物以其本身作為對(duì)照。結(jié)果<tablesid="table3"num="003"><tablealign="center">實(shí)施例產(chǎn)物ID50(mg/kg)412160.31.771.97</table></tables>權(quán)利要求1.制備式(IB)產(chǎn)物的方法式中R代表含有3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R1B、R2B、R3B和R5B的定義如下或者R1B、R2B、R3B和R5B彼此相同并代表氫原子，或者R2B和R5B中有一個(gè)代表氫原子，而另一個(gè)代表氫原子或-CH2-O-R10基團(tuán)，其中R10代表氫原子或最多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者R2B和R5B其中之一代表基團(tuán)，其中Rc和Rd彼此相同或不同，并代表下文對(duì)Ra和Rb所限定的含義，R1B和R3B其中之一是氫原子，而另一個(gè)則選自-OR6、-CO2R7和-R11基團(tuán)，其中R6和R7彼此相同或不同，代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R11選自a)至多含有4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可任意地由1個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代-鹵原子，--可任意?；牧u基，--至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或鏈烯氧基，--可被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的芳基，所述取代基選自鹵原子、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、至多含有4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基、芐基、游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基，--游離的、酯化的或成鹽的羧基，--式基團(tuán)，式中Ra和Rb彼此相同或不同，它們選自氫原子、含有1至4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基和芳基，所有這些基團(tuán)可任意地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子或羥基、三氟甲基、氰基、硝基或氨基、至多含有4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或芐基、游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基，b)含有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，c)含有2至7個(gè)碳原子的酰基和甲?；?，d)式基團(tuán)，式中Ra和Rb的定義如前所述，或者R1B、R2B、R3B和R5B中至多有兩個(gè)代表氫原子，而其它則選自-CH2-O-R10、-OR6、-CO2R7、-R11和式基團(tuán)，其中R6、R7、R10、R11、Rc和Rd的定義如前所述，R4B代表游離的、酯化的或成鹽的羧基、氰基或四唑基，或者是-(CH2)m-SO2-X-R12基團(tuán)，式中m代表0至4的整數(shù)，和或者(X-R12)代表NH2或者X代表單鍵，或-NH-、-NH-CO-NH-或-NH-CO-基團(tuán)，R12代表烷基、鏈烯基或芳基，這些基團(tuán)可任意地被取代，所述式(IB)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映或非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(IB)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿生成的加成鹽，該方法的特征在于或者由式(ⅣB)產(chǎn)物與式(ⅤB)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅨB)產(chǎn)物，式中R的定義如權(quán)利要求1中所述，R1B′、R2B′、R3B′和R5B′分別意指權(quán)利要求1中對(duì)R1B、R2B、R3B和R5B所指出的意義，其中，根據(jù)需要可采用保護(hù)基保護(hù)可能存在的活性官能團(tuán)，式中Hal代表鹵原子，R4B′意指權(quán)利要求1中對(duì)R4B所指出的意義，其中，根據(jù)需要采用保護(hù)基保護(hù)可能存在的活性官能團(tuán)，式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的含義同前，或者a)由式(ⅣB)化合物與式(Ⅱ)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅩB)、產(chǎn)物式中R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定義如前，式中R9代表羥基或烷氧基或鹵素原子，R的定義如前所述，式中R、R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定義如前，b)由式(ⅥB′)化合物與前文限定的式(Ⅱ)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅩB′)產(chǎn)物，式中R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定義如前，式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R的定義如前文所述，將式(ⅩB′)產(chǎn)物硝化，借以制得前文定義的式(ⅩB)化合物，使式(ⅩB)產(chǎn)物與前文限定的式(ⅤB)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅪB)產(chǎn)物，式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定義如前文所述，然后使式(ⅪB)產(chǎn)物的硝基官能團(tuán)進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)，借以制得式(ⅫB)產(chǎn)物式中R、R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定義如前文所述，然后使式(ⅫB)產(chǎn)物環(huán)化，借以制得前文限定的式(ⅨB)產(chǎn)物，或者使式(ⅥB)化合物與前文限定的式(ⅤB)化合物反應(yīng)，借以制得式(ⅦB)產(chǎn)物式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定義如前文所述，然后將硝基還原成氨基，借以制得式(ⅧB(niǎo))產(chǎn)物式中R1B′、R2B′、R3B′、R5B′和R4B′的定義如前文所述，然后使之與式(Ⅲ)產(chǎn)物反應(yīng)式中X代表氧原子或NH基團(tuán)，R9和R的定義如前，借以在環(huán)合后制得前文限定的式(ⅨB)產(chǎn)物，根據(jù)要求及必要性，可使式(ⅨB)產(chǎn)物經(jīng)歷一步或多步下述反應(yīng)，其順序隨意-除去被護(hù)活性官能團(tuán)帶有的保護(hù)基的反應(yīng)，-與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿的成鹽反應(yīng)，借以制得相應(yīng)的鹽，-酸官能團(tuán)的酯化或成鹽反應(yīng)，-通過(guò)酸或堿水解使酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為酸官能團(tuán)的反應(yīng)，-將烷氧基轉(zhuǎn)化為羥基的反應(yīng)，-將鹵化烷基轉(zhuǎn)化為烯基的反應(yīng)，-用氨基取代鹵原子的反應(yīng)，-用鹵原子取代羥基的反應(yīng)，-將酯化羧基轉(zhuǎn)化成羥烷基的還原反應(yīng)，-將羥烷基轉(zhuǎn)化為酯化羧基的氧化反應(yīng)，-將羥甲基轉(zhuǎn)化為甲酰基的氧化反應(yīng)，-將外消旋體轉(zhuǎn)化為拆分產(chǎn)物的拆分反應(yīng)，-將游離的、成鹽的或酯化的羧基轉(zhuǎn)化成四唑基的反應(yīng)，由此所得的上述式(ⅠB)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體。2.按照權(quán)利要求1用于制備權(quán)利要求1中限定的式(ⅠB)化合物的方法，該方法的特征在于采用下述化合物作為起始原料式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)化合物，在式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)中，R2B′和R5B′的定義如下R2B′和R5B′其中之一代表氫原子，而另一個(gè)則代表式基團(tuán)，式中Rc和Rd彼此相同或不同，選自氫原子，含有1至4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基和苯基，所有這些基團(tuán)都可以任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、三氟甲基、氰基、硝基或氨基、至多含有4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或芐基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基，R1B′代表至多含有4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、甲氧基、乙氧基、游離的、成鹽的或酯化的羧基、氨基、一或二烷基氨基和苯基，該苯基本身又可以任意地由1個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵原子、甲氧基、三氟甲基、氰基、游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基，其中，根據(jù)需要可對(duì)活性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，R3B′選自式OR6和CO2R7基團(tuán)，式中，R6和R7代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，其中，根據(jù)需要可對(duì)活性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù);式(ⅤB)化合物，式中R4B′代表游離的、酯化的或成鹽的羧基或四唑基，或式-(CH2)p-SO2-Xd-R12d基團(tuán)，式中，p代表0和1，Xd代表式-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-或單鍵，R12d代表甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、吡啶基、吡啶甲基、吡啶乙基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫吡喃基、甲基四氫呋喃基;氨基和氨甲?；扇我獾赜?個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自前文限定的-(CH2)p-SO2-Xd-R12d和可任意取代的至多含有4個(gè)碳原子的烷基和鏈烯基;所有這些基團(tuán)可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、至多含有4個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、游離的、成鹽的或酯化的羧基或四唑基;以及式中R代表丁基或丁烯-1-基的式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(ⅣB)化合物。3.按照權(quán)利要求1或2用于制備權(quán)利要求1中限定的式(ⅠB)產(chǎn)物的方法，該方法的特征在于采用下述式(ⅤB)化合物作為起始原料，式中，R4B′代表游離的、酯化的或成鹽的羧基或四唑基或式-(CH2)p-SO2-Xd-R12d基團(tuán)，式中，p代表0和1，Xd代表-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-基團(tuán)或單鍵，并且，R12d代表甲基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、吡啶甲基或吡啶乙基，其中，可任意地將活性官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)。4.按照權(quán)利要求1用于制備相應(yīng)于式(ⅠA)的式(ⅠB)化合物的方法式中R代表含有3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R1A、R2A、R3A和R5A的定義如下或者R1A、R2A、R3A和R5A彼此相同并代表氫原子，或者R2A和R5A的定義是其中之一代表氫原子或-CH2-O-R10基團(tuán)，式中R10代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，而另一個(gè)則代表氫原子，R1A和R3A其中一個(gè)代表氫原子，而另一個(gè)則選自-OR6、-CO2R7和R11基團(tuán)，其中R6和R7彼此相同或不同，代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R11選自下述基團(tuán)a)至多含有4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可由一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，所述取代基選自-鹵原子，-可任意酰化的羥基，-至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或鏈烯氧基，-游離的、酯化的或成鹽的羧基，-式基團(tuán)，式中Ra和Rb彼此相同或不同，它們選自氫原子，含有1至4個(gè)碳原子、可任意地由鹵原子或羥基取代的烷基或鏈烯基，b)含有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，c)含有2至7個(gè)碳原子的?；图柞；?，R4A代表游離的、酯化的或成鹽的羧基、氰基或四唑基，該基團(tuán)可任意地成鹽，所說(shuō)式(ⅠA)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映或非對(duì)映異構(gòu)體，以及所說(shuō)式(ⅠA)產(chǎn)物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿生成的加成鹽，該方法的特征在于采用式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)化合物和式(ⅤB)化合物作為起始原料，在式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)中，R1B′、R2B′、R3B′和R5B′分別與前述R1A、R2A、R3A和R5A的定義相同，其中可任意地對(duì)活性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù);在式(ⅤB)中，R4B′的定義與前述R4A相同，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。5.按照權(quán)利要求1用于制備相應(yīng)于式(Ⅰ)的式(ⅠB)化合物的方法，式中R代表含有3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R1、R2、R3和R5的定義是或者R1、R2、R3和R5彼此相同或不同，并且代表氫原子，或者R2和R5其中之一代表氫原子或-CH2-O-R10，另一個(gè)則代表氫原子，R1和R3其中之一代表氫原子，而另一個(gè)則選自-OR6、-CO2R7和-CH2-O-R8基團(tuán)，其中R10、R6、R7和R8彼此相同或不同，代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R4代表游離的、酯化的或成鹽的羧基，所說(shuō)式(Ⅰ)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋、對(duì)映或非對(duì)映異構(gòu)體，以及所說(shuō)式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿生成的加成鹽，該方法的特征在于采用式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)化合物和式(ⅤB)產(chǎn)物作為起始原料，在式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)中，R1B′、R2B′、R3B′和R5B′的定義分別與前述R1、R2、R3和R5相同，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)，在式(ⅤB)中，R4B′的定義與前述R4相同，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。6.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于采用式中R代表丁基或丁烯-1-基的式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)化合物和式中R1B′代表氫原子或烷氧基的式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)化合物作為起始原料。7.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于采用式中R代表丁基的式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)化合物和式中R1B′代表氫原子的式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)化合物作為起始原料。8.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于采用式中R代表丁基的式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)化合物和式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)化合物作為起始原料，在式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)中R1B′、R2B′及R5B′代表氫原子，R3B′選自式-OR6、-CO2R7和-R11，其中R6和R7彼此相同或不同，代表氫原子或至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，R11選自a)至多含有4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可任意地由1個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-鹵原子，-可任意?；牧u基，-至多含有5個(gè)碳原子的直鏈或直鏈烷氧基或鏈烯氧基，-游離的、成酯的或成鹽的羧基，-式基團(tuán)，式中Ra和Rb彼此相同或不同，選自氫原子、含有1至4個(gè)碳原子的可任意地由鹵原子或羥基取代的烷基或鏈烯基，b)含有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，c)含有2至7個(gè)碳原子的酰基和甲?；?，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。9.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于采用式中R代表丁基的式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)化合物和式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅵ′B)化合物作為起始原料，在式(ⅣB)、(ⅥB)或(Ⅳ′B)中，R1B′、R2B′和R5B′代表氫原子，R3B′代表氫原子，R3A代表氫原子;游離的羧基或被至多含4個(gè)碳原子的烷基酯化的羧基;甲?；?最多含有4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基;可任意地由1個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的烷基，所述基團(tuán)選自鹵原子、羥基、酰氧基、可由1個(gè)或2個(gè)至多含有4個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基以及游離的、成鹽的或酯化的羧基，其中的活性官能團(tuán)可任意地被保護(hù)起來(lái)。10.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所選擇起始化合物應(yīng)制得4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸甲酯及其鹽，4′-〔(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸及其鹽。11.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所選擇的起始化合物應(yīng)制得2-丁基-1-〔(2′-羧基-聯(lián)苯-4-基)甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其鹽，4′-〔(2-丁基-7-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸及其鹽，4′-〔(2-丁基-7-甲?；?1H-苯并咪唑-1-基)甲基〕聯(lián)苯-2-羧酸及其鹽，2-丁基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其鹽。12.制備藥物組合物的方法，其特征在于采用至少一種權(quán)利要求1中限定的式(Ⅰ)化合物或符合該應(yīng)用要求的至少一種它們的可藥用的加成鹽作為活性成份。13.制備藥物組合物的方法，其特征在于采用至少一種權(quán)利要求2限定的式(Ⅰ)化合物或符合該應(yīng)用要求的至少一種它們的可藥用的加成鹽作為活性成份。14.制備藥物組合物的方法，其特征在于采用至少一種權(quán)利要求3限定的式(Ⅰ)化合物或符合該使用要求的至少一種它們的可藥用的加成鹽作為活性成份。全文摘要本發(fā)明的目的是式(I文檔編號(hào)C07C233/54GK1057256SQ91103858公開(kāi)日1991年12月25日申請(qǐng)日期1991年6月8日優(yōu)先權(quán)日1990年6月8日發(fā)明者M(jìn)·福爾坦,D·弗雷謝,G·阿蒙,S·茹凱,J-P·維弗特申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司