蘆薈大黃素修飾的手性多吡啶釕(ii)配合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種蘆薈大黃素修飾的手性多吡啶釕(II)配合物及其制備方法。本發(fā)明手性多吡啶釕(II)配合物的合成步驟為1）聯(lián)吡啶和三氯化釕在路易斯酸的作用下發(fā)生配位反應，生成Cis-[Ru(bpy)2(Cl)2]·2H2O，其在吡啶作用下生成Cis-[Ru(bpy)2(py)2]·2H2O；2）Cis-[Ru(bpy)2(py)2]·2H2O在O,O’-二苯甲酰基D-酒石酸鈉作用下，生成具有手性的化合物，將其與蘆薈大黃素、乙二醇在微波輔助加熱條件下即可生成Λ-[Ru(bpy)2Emodin]。本發(fā)明合成了蘆薈大黃素修飾的手性多吡啶釕(II)配合物這一新物質，且其合成路線簡單、快速、產率高。
【專利說明】蘆薈大黃素修飾的手性多吡啶釕(I I)配合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明及生物醫(yī)藥領域，具體涉及一種蘆薈大黃素修飾的手性多吡啶釕(II)配合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]蘆薈大黃素，學名1，8-二羥基-3-羥甲基蒽醌，是由蘆薈汁低溫干燥物用乙酸乙酯提取粗品，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚-乙酸乙酯)洗脫精制得到。我們熟知的蘆薈大黃素具有經(jīng)典的瀉下的作用，此外蘆薈大黃素還具有抗菌活性、免疫抑制作用、降脂減肥作用等作用。近年來大量課題組研究表明蘆薈大黃素還具有很好的抗腫瘤活性，例如蘆薈大黃素對P388白血病細胞有抑制作用，可以延長此類白血病病人的生存期，其作用機制之一是抑制癌細胞的DNA、RNA和蛋白質的生物合成。如趙華棟等人通過MTT檢測、細胞形態(tài)變化、流式細胞技術染色等方法證實蘆薈大黃素能夠促進人甲狀腺癌細胞系Kl凋亡的作用，其對Kl腫瘤細胞的IC5tl(半數(shù)抑制濃度)為65 mg/ml。何穎通過將蘆薈大黃素與大黃素的酯化發(fā)現(xiàn)化合物對人體肝癌細胞有很好的抑制作用，并且數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學研究上也得到了驗證。進一步王新宇等人發(fā)現(xiàn)蘆薈大黃素可以通過激活線粒體Caspase細胞凋亡通路介導蛋白水解從而抑制凋亡抑制物質的生物功能滅活實現(xiàn)促進凋亡的機制，包括FAM蛋白等。
[0003]在具有抗腫瘤活性的金屬配合物中，釕配合物受到了廣泛的關注，國際上普遍認為，釕和釕配合物屬于低毒性，容易吸收并在體內很快排泄，將成為最有前途的抗癌藥物之一。釕配合物與順鉬釕配合物作為制備抗腫瘤藥物的應用已經(jīng)發(fā)展研究了很長時間，在一些領域方面也日趨成熟完善，甚至已有部分藥物分子進入臨床階段，比如NAM1-A及KP1019都已經(jīng)進入臨床試驗，并且展現(xiàn)出了很好的抗腫瘤效果。此外，釕配合物作為抗腫瘤藥物的研究也成為近年來藥物化學研究、化學生物學、生物無機化學等領域的研究熱點之一。例如，Clarke等人綜述了釕配合物的抗癌活性，特別是抗轉移活性；Sava在《MetalCompounds in Cancer Therapy (癌癥治療中的金屬化合物)》中綜述了釕配合物的抗轉移活性。隨著對釕配合物抑制腫瘤細胞增值作用機制研究的深入，越來越多各種類型的釕配合物被報道，為配合機制性研究，對各種易跨膜、高靶向、低毒性的結構修飾也成為一個非常重要的研究內容。最近研究發(fā)現(xiàn)多吡啶釕配合物[Ru(bpy)2(ptpn)]2+可以高選擇性靶向人體端粒G4 DNA，通過-Ji堆積作用穩(wěn)定其構型從而抑制腫瘤細胞增殖；我們課題組前期研究中發(fā)現(xiàn)多吡啶釕(II)配合物可以通過調節(jié)Bcl-2家族蛋白的表達激活線粒體凋亡通路，最終誘導腫瘤細胞凋亡，這一結論也得到了 Gasser等人的證實。這一對腫瘤細胞的凋亡通路與蘆薈大黃素是有一定聯(lián)系的，然而迄今為止極少有研究關注這一類化合物。
【發(fā)明內容】

[0004]為了解決上述存在的問題，本發(fā)明通過運用微波輔助合成技術快速、高效地制備得到一種蘆薈大黃素修飾的手性多吡啶釕(II)配合物。[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種蘆薈大黃素修飾的手性多吡啶釕(II)配合物。
[0006]本發(fā)明的另一目的在于提供一種蘆薈大黃素修飾的手性多吡啶釕(II)配合物的制備方法。
[0007]本發(fā)明所采取的技術方案是:
蘆薈大黃素修飾的多手性多吡啶釕(II)配合物，其結構如(I)所示:
【權利要求】
1.蘆薈大黃素修飾的多手性多吡啶釕(II)配合物，其結構如(I)所示:

2.權利要求1所述蘆薈大黃素修飾的多手性多吡啶釕(II)配合物的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: .l)d[Ru(bpy)2(Cl)2].2Η20合成:聯(lián)吡啶和三氯化釕在路易斯酸的作用下發(fā)生配位反應，生成釕配位化合物[Ru (bpy)2 (Cl)2].2H20 ；
.2 ) Cis-[Ru (bpy) 2 (py) 2].2H20 合成:d [Ru (bpy)2 (Cl)2].2H20 在吡啶作用下發(fā)生氯取代反應，生成 ^^-[Ru (bpy)2 (py)2].2H20 ； . 3)A - [Ru (bpy) 2 (py) 2] [ο, o ^ -dibenzoy 1-D-tartrate].12H20 合成:將.6?-[Ru (bpy)2 (py)2].2H20在0，0’ -二苯甲?；鵇-酒石酸鈉作用下，生成具有手性的化合物 ^ - [Ru (bpy) 2 (py) 2] [ο, o ^ -dibenzoyl-D-tartrate].12H20 ； 4)目標化合物」-[Ru (bpy) 2Emodin]合成:將蘆薈大黃素(Emodin)、乙二醇和/1-[Ru (bpy)2 (py)2] [ο, ο ' -dibenzoyl-D-tartrate].12H20 在微波輔助加熱條件下生成/l-[Ru(bpy)2Emodin]，即蘆薈大黃素修飾的的多手性多吡啶釕(II)配合物。
3.權利要求2所述蘆薈大黃素修飾的多手性多吡啶釕(II)配合物的制備方法，其特征在于:其具體制備方法包括以下步驟: .1)6?-[Ru(bpy)2 (Cl)2].2H20合成:將聯(lián)吡啶、氯化鋰和三氯化釕加入DMF溶液中混勻，在氬氣保護下加熱80~200 1:回流反應2~10 h，冷卻到室溫，加入丙酮，抽濾，得到黑色晶體，即 O [Ru (bpy) 2 (Cl)2].2H20 ；
.2)Cis-[Ru (bpy)2 (py)2].2Η20 合成:將 d[Ru (bpy)2 (Cl)2].2Η20 和吡唳加入蒸懼水中混勻，在氬氣保護下50~100 1:回流反應3~5 h，冷卻到室溫，減壓蒸餾去溶劑，用甲醇溶解殘留物得到紅色溶液，然后加入乙醚，抽濾，將濾渣洗滌干凈、干燥，得到紅色晶體，即 O [Ru (bpy) 2 (py)2].2H20 ；
.3)A - [Ru (bpy) 2 (py) 2] [ο, o ^ -dibenzoyl-D-tartrate].12H20 合成:將.6?-[Ru (bpy) 2 (py)2].2H20的水溶液中加入0，O’ -二苯甲?；鵇-酒石酸鈉溶液，攪拌反應20~50 min，過濾，將濾液靜置3~15天使紅色晶體析出完全,將晶體洗滌干凈、干燥，得到紅色針狀晶體，即為」-[Ru (bpy)2 (py)2] [ο, o ^ -dibenzoyl-D-tartrate].12H20 ； .4 )目標化合物」-[Ru (bpy) 2Emodin]合成:將蘆薈大黃素和」-[Ru (bpy) 2 (py) 2] [ο,.ο ^-dibenzoyl-D-tartrate].12H20 加入 80 ~90%( v/v)乙二醇溶液中，混勻，通IS氣氣 3 ~.15 min后，微波輔助加熱至60~200°C反應10~120min，冷卻至室溫，減壓蒸餾去溶劑得紫黑色粗品，經(jīng)純化后得到棕紅色固體(」-[Ru (bpy) 2Emodin])，即為蘆薈大黃素修飾的手性多吡啶釕(II)配合物。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟I)中聯(lián)吡啶的物質的量為三氯化釕的2~3倍。
5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中吡啶的物質的量為 [Ru (bpy) 2 (Cl)2].2H20 的 3 ~10 倍。
6.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟3)中O，O’- 二苯甲?；鵇-酒石酸鈉的物質的量為d[Ru (bpy) 2 (py)2].2H20的2~10倍。
7.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟4)中蘆薈大黃素的物質的量為Λ - [Ru (bpy) 2 (py)2] [o, O，-dibenzoyl-D-tartrate].12H20 的 I ~2 倍。
8.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟4)中所述純化具體為:將粗產品用乙腈溶解，過200~300目中性氧化鋁柱，乙腈淋洗下主紅色組分，減壓旋干溶劑，即可。
【文檔編號】C07F15/00GK103965264SQ201410140748
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年4月9日 優(yōu)先權日:2014年4月9日
【發(fā)明者】梅文杰 申請人:廣州賽哲生物科技有限公司