一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)a的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，公開(kāi)了一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法。維達(dá)列汀是一種具有競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、選擇性二肽基肽酶（DPP-IV）抑制劑，可用來(lái)治療II-型糖尿病，單獨(dú)使用或與二甲雙胍等抗糖尿病藥物聯(lián)用均可有效控制血糖。為了提高維達(dá)列汀原料藥質(zhì)量，對(duì)其雜質(zhì)進(jìn)行更好的分析研究。本發(fā)明提出一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A簡(jiǎn)單快捷的制備方法，包括以下步驟：化合物I和化合物II在一定的條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物TM。維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的成功合成，為維達(dá)列汀的工藝開(kāi)發(fā)和分析方法的建立提供理論依據(jù)。
【專利說(shuō)明】一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一種嚴(yán)重困擾全球的慢性疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界已存在21. 3億糖尿病患者。預(yù)計(jì)到2025年，全球?qū)?huì)有31. 5億糖尿病患者。因此，對(duì)糖尿病藥物的相關(guān)研究和開(kāi)發(fā)具有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。
[0003]維達(dá)列汀（Vildagliptin)，化學(xué)名:(S) _1_[ [ (3_羥基_1_金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基四氫吡咯烷，是一種具有競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、選擇性二肽基肽酶（DPP-IV)抑制劑，可用來(lái)治療II-型糖尿病，單獨(dú)使用或與二甲雙胍等抗糖尿病藥物聯(lián)用均可有效控制血糖。最早于2008年2月獲得批準(zhǔn)正式在歐洲上市。為了提高原料藥的質(zhì)量，研究合成過(guò)程中的有關(guān)物質(zhì)具有重大意義。
[0004]在合成維達(dá)列汀的工藝中，若酰胺脫水不徹底，與3-氨基-I-金剛烷醇發(fā)生反應(yīng)，易產(chǎn)生關(guān)鍵雜質(zhì)A，化學(xué)名為：（S)-1-[[(3-羥基-I-金剛烷基）氨基]乙?；鵠-2-酰胺四氫吡咯烷，結(jié)構(gòu)如下：
【權(quán)利要求】
1.一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法，具體步驟如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)中所用的溶劑為鹵代烴或醚類，優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氫呋喃中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法，其特征在于，所述的催化劑為碘化鉀，用量為化合物I與催化加摩爾比大于1:1，優(yōu)選1:0.01~0.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法，其特征在于，所述縛酸劑為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或多種；無(wú)機(jī)堿用量為目標(biāo)化合物I與催化劑摩爾比小于1:1，更佳的為1:2~4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法，其特征在于，所述化合物I和化合物II投料摩爾比為1:廣2，優(yōu)選1: 1~1.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)中所述滴畢后冰水浴攪拌反應(yīng)時(shí)間為0-5 h，優(yōu)選1~3 h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法，其特征在于，所述重結(jié)晶的溶劑為乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇、異丙醚或甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀有關(guān)物質(zhì)A的合成方法，其特征在于，所述室溫為 15~35 0C0
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK104030960SQ201410287691
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月25日
【發(fā)明者】李紹群, 郭夏, 翟富民 申請(qǐng)人:萬(wàn)特制藥(海南)有限公司