一種4-取代-2-芳乙烯基喹啉類(lèi)衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物，該衍生物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，其中，R為氫、環(huán)狀脂肪胺基、芳香胺基或取代芳香胺基；Ar為取代-咔唑-3-基、取代苯基、苯基、吲哚-3-基或7-二乙胺基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-基。本發(fā)明同時(shí)還公開(kāi)了該4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所提供的衍生物具有抗Aβ聚集、抗氧化活性、抗丁酰膽堿酯酶活性和金屬絡(luò)合能力，在制備抗阿爾茨海默癥藥物上有著廣闊的應(yīng)用空間。
【專利說(shuō)明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物 及其制備方法和應(yīng)用。 一種4-取代-2-芳乙烯基喹啉類(lèi)衍生物及其制備方法和應(yīng) 用

【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默?。ˋlzheimei^ s disease, AD)，又稱為老年癡呆，是一種慢性、進(jìn)行 性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其病理學(xué)特征為彌漫性腦萎縮，特征性神經(jīng)元纖維纏結(jié)，腦 組織內(nèi)老年斑沉積以及腦動(dòng)脈淀粉樣變性等。近年來(lái)，隨著世界人口日趨老年化，阿爾茨海 默病的發(fā)病率逐年攀升，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人生命健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一。
[0003] 迄今為止，關(guān)于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)主要有以下四點(diǎn)：一、淀粉樣蛋白級(jí) 聯(lián)假說(shuō)，設(shè)計(jì)和合成能夠抑制Α β聚集的小分子配體為其治療策略。二、膽堿能學(xué)說(shuō)，該假 說(shuō)認(rèn)為膽堿能神經(jīng)功能的降低是阿爾茨海默病發(fā)病的主要原因。三、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)，該假說(shuō) 認(rèn)為腦組織中物質(zhì)和能量代謝異常導(dǎo)致自由基累積，產(chǎn)生氧化傷害，引起細(xì)胞凋亡和阿爾 茨海默病特征性神經(jīng)病理改變。四、金屬離子如銅、鐵、鋅等與Αβ結(jié)合并促進(jìn)其聚集過(guò)程， 因此，金屬離子螯合劑也成為一種治療阿爾茨海默病的手段。
[0004] 由以上可知阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且相互影響。因此，發(fā)展多功能藥物是 治療阿爾茨海默病的有效方法。多功能藥物的設(shè)計(jì)是旨在利用生物結(jié)構(gòu)信息和藥效團(tuán)模 型，獲得所需的多種生物活性。多功能化合物作用的特點(diǎn)是針對(duì)疾病的不同病理和生理環(huán) 節(jié)發(fā)揮作用而增強(qiáng)療效。基于這種理論，相對(duì)單一靶點(diǎn)的藥物，多功能藥物可能具有更優(yōu)越 的療效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍 生物；
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述衍生物的制備方法，以及該類(lèi)化合物在制備丁 酰膽堿酯酶抑制劑，抗Α β聚集，金屬離子絡(luò)合和抗氧化藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的上述技術(shù)目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0008] 本發(fā)明提供了一種4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式 (I)所示，
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所示，
其中，R為氫、環(huán)狀脂肪胺基、芳香胺基或取代芳香胺基；Ar為取代-咔唑-3-基、取代 苯基、苯基、吲哚-3-基或7-二乙胺基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物，其特征在于，所述R為 氫、甲基哌嗪基、哌啶基、苯胺基或甲氧基苯胺基；Ar為N-甲基咔唑基、N-乙基咔唑基、硝 基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、苯基、4-嗎啉基苯基、對(duì)二甲氨基苯基、對(duì)二乙氨基苯基、吲 哚-3-基、4-甲基哌嗪基苯基、7-二乙胺基-2-氧代-1-苯并吡喃-3-基或2-甲氧基-4-二 乙胺基苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物，其特征在于，所述硝基苯 基為對(duì)硝基苯基；所述甲氧基苯基為對(duì)甲氧基苯基或鄰甲氧基苯基；所述鹵代苯基為對(duì)鹵 代苯基；所述的甲氧基苯胺基為對(duì)甲氧基苯胺基。
4. 一種權(quán)利要求1所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于， 將具有抗Αβ聚集活性的白藜蘆醇母核二苯乙烯結(jié)構(gòu)與抗阿爾茨海默病藥物的藥效團(tuán)喹 啉環(huán)拼合，同時(shí)在芳環(huán)上引入剛性結(jié)構(gòu)的胺鏈。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于， 所述R為氫時(shí)，其合成方法為
直接與芳醛類(lèi)化合物發(fā)生縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于， 所述R不為氫時(shí)，包括以下步驟： S1.
與胺類(lèi)化合物在堿性環(huán)境中進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物
S2.將
與芳醒類(lèi)化合物縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制備方法，其特征在于， 所述胺類(lèi)化合物為甲基哌嗪、哌啶、苯胺或?qū)籽趸桨贰?br> 8. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的制備方法，其特征在 于，目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)柱層析或重結(jié)晶進(jìn)行純化。
9. 一種權(quán)利要求1所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的應(yīng)用，其特征在于，應(yīng)用 于制備治療阿爾茨海默病、腦血管癡呆或重癥肌無(wú)力疾病的藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的4-取代-2-芳乙烯基喹啉衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述 的抗阿爾茨海默癥、腦血管癡呆或重癥肌無(wú)力疾病的藥物劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、 懸浮劑或乳劑。
【文檔編號(hào)】C07D215/42GK104109125SQ201410302130
【公開(kāi)日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2014年6月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月26日
【發(fā)明者】黃志紓, 古練權(quán), 王曉琴, 夏春麗, 黃世亮, 譚嘉恒, 歐田苗 申請(qǐng)人:中山大學(xué)