奧沙利鉑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧沙利鉑的制備方法，其包括以下步驟：步驟一，四氯亞鉑酸鉀與碘化鉀、(1R，2R)-環(huán)己二胺反應(yīng)制得碘氨鉑；步驟二，步驟一的碘氨鉑與硝酸亞銅反應(yīng)得到胺鉑的硝酸鹽中間體；步驟三，步驟二的硝酸鹽中間體與草酸鈉反應(yīng)制得奧沙利鉑。本發(fā)明可節(jié)約生產(chǎn)成本，降低患者的醫(yī)療費用、減少副作用，收率較高。
【專利說明】奧沙利鉆的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物的制備方法，特別是涉及一種奧沙利笛的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 根據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近些年來中國已成為全球腫瘤患者新增發(fā)病率最高的國 家，全國腫瘤登記中也發(fā)布的《2013中國腫瘤登記年報》也表明，我國近20年來癌癥呈現(xiàn)年 輕化、發(fā)病率和死亡率走高的趨勢，腫瘤發(fā)病率W每年3% -5%的速度增長。
[0003] 奧沙利笛名為左旋反式二氨環(huán)己焼草酸笛，化aliplatin，是繼順笛和卡笛之后開 發(fā)的第H代笛類抗癌藥物。奧沙利笛為一個穩(wěn)定的、水溶性的笛類焼化劑，是已上市的第一 個環(huán)已焼二氨基絡(luò)笛類化合物，也是第一個顯現(xiàn)對結(jié)腸癌有效的絡(luò)笛類焼化劑及在體內(nèi)外 均有廣譜抗腫瘤活性的笛類抗腫瘤藥物。它對耐順笛的腫瘤細胞亦有作用。
[0004] 實驗研究表明，奧沙利笛對大腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動物和 人類腫瘤細胞株，包括對順笛和卡笛耐藥株均有顯著的抑制作用。它與絕大多數(shù)抗癌藥物， 包括氣尿嚼巧類、拓撲異構(gòu)酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協(xié)同作用。奧沙利 笛單藥應(yīng)用對5-氣尿嚼巧耐藥的晚期大腸癌一線治療有效率為20%，與5-氣尿嚼巧和甲 醜四氨葉酸巧組成聯(lián)合方案，有效率高達32% -58%。同時，奧沙利笛對胃腸道、肝、腎和骨 髓毒性較第一代的順笛及第二代的卡笛明星減輕，耐受性良好。因此，國際臨床腫瘤學(xué)專家 普遍認為，奧沙利笛可能是治療大腸癌最有希望的和不可多得的一種新藥。此外，它對非小 細胞肺癌、卵巢癌、惡性淋己瘤及頭頸部腫瘤等也有較好的療效。
[0005] 奧沙利笛由瑞drDebiopharm公司研制開發(fā)，法國Sanofi公司生產(chǎn)銷售，1996年10 月在法國率先上市，目前還在歐洲及南美洲的其它國家上市。我國于1999年批準(zhǔn)奧沙利笛 針劑進口，并在國內(nèi)15家醫(yī)院應(yīng)用進口藥品進行了臨床試驗，效果良好。但進口奧沙利笛 價格昂貴，一支進口針劑要數(shù)千元人民市。國產(chǎn)奧沙利笛和進口藥質(zhì)量相同，但價格較進口 藥便宜許多，有利于減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)。由于奧沙利笛在治療中、晚期結(jié)（直）腸癌中有 很好的效果，而結(jié)（直）腸癌為幾大死亡率最高的癌種之一（美國每年死于結(jié)腸癌人數(shù)就 有5萬人），所W今后奧沙利笛的市場前景十分廣闊。
[0006] 然而奧沙利笛的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝復(fù)雜，收率較低，成本高，雜質(zhì)含量高，影響患者治 療效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種奧沙利笛的制備方法，其可節(jié)約生產(chǎn)成 本，降低患者的醫(yī)療費用、減少副作用，收率較高。
[0008] 本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題的；一種奧沙利笛的制備方法， 其特征在于，其包括W下步驟：
[0009] 步驟一，四氯亞笛酸鐘與楓化鐘、（1R，2R)-環(huán)己二胺反應(yīng)制得楓氨笛；
[0010] 步驟二，步驟一的楓氨笛與硝酸亞銅反應(yīng)得到胺笛的硝酸鹽中間體；
[0011] 步驟H，步驟二的硝酸鹽中間體與草酸軸反應(yīng)制得奧沙利笛。
[0012] 優(yōu)選地，所述步驟一中的反應(yīng)溫度控制在20?3(TC。
[0013] 優(yōu)選地，所述步驟一中將對反應(yīng)液過濾，濾餅用純化水洗涂，最后一次濾液為抑 = 6-8。
[0014] 優(yōu)選地，所述四氯亞笛酸鐘；楓化鐘；（1R，2R)-環(huán)己二胺=1 ;4. 0?6. 0 ;1.0? 1. 15。
[0015] 優(yōu)選地，所述楓氨笛：硝酸亞銅=1 ;1?1. 05。
[0016] 優(yōu)選地，所述驟二中的反應(yīng)溫度控制在20?3(TC。
[0017] 優(yōu)選地，所述硝酸鹽中間體；草酸軸=1 ; 1?1. 2。
[0018] 優(yōu)選地，所述步驟H的反應(yīng)溫度控制在40?65 C。
[0019] 本發(fā)明的積極進步效果在于；本發(fā)明降低患者的醫(yī)療費用和減少副作用。本發(fā) 明采用H步反應(yīng)的新工藝路線合成奧沙利笛，減少后處理步驟，收率高，成本低。本發(fā)明使 相關(guān)重金屬含量低，銅化合物在整個生產(chǎn)和精制過程中的溶劑體系都是不溶，因而極易將 其去除，銅離子殘留低于5ppm。本發(fā)明使用的草酸軸易溶于水，精制即可將其去除，簡單 的生產(chǎn)過程能很好地控制單雜的產(chǎn)生，獲得的產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)低，單雜《0. 05%，總純度 > 99. 9%。本發(fā)明對原料的需求少，降低了奧沙利笛的原料成本和生產(chǎn)成本，能有效降低藥 品價格。本發(fā)明合成步驟少，中間體穩(wěn)定，適合于規(guī)模性生產(chǎn)。另外也降低成本。

【具體實施方式】
[0020] 本發(fā)明奧沙利笛的制備方法包括W下步驟：
[002。 步驟一，四氯亞笛酸鐘與楓化鐘、（1R，2R)-環(huán)己二胺反應(yīng)制得楓氨笛；四氯亞笛 酸鐘；楓化鐘；（1R，2R)-環(huán)己二胺=1 ;4.0?6.0 ;1.0?1. 15(摩爾比），優(yōu)選為四氯亞笛 酸鐘；楓化鐘；（1R，2R)-環(huán)己二胺=1 ;4.5 ;1.06。步驟一中的反應(yīng)溫度控制在20?3(TC， 優(yōu)選為25C。步驟一中將對反應(yīng)液過濾，濾餅用純化水洗涂，最后一次濾液為抑=6-8 (優(yōu) 選為抑=7)。
[0022] 步驟二，步驟一的楓氨笛與硝酸亞銅反應(yīng)得到胺笛的硝酸鹽中間體；楓氨笛：硝 酸亞銅=1 ;1?1.05 (摩爾比），優(yōu)選為楓氨笛：硝酸亞銅=1 ;1. 02。步驟二中的反應(yīng)溫度 控制在20?3(TC，優(yōu)選為25C。步驟二中通入氮氣保護反應(yīng)，室溫避光反應(yīng)不少于30小 時。
[0023] 步驟H，步驟二的硝酸鹽中間體與草酸軸反應(yīng)制得奧沙利笛。硝酸鹽中間體；草酸 軸=1:1?1.2 (摩爾比），優(yōu)選為硝酸鹽中間體；草酸軸=1:1. 11。步驟H的反應(yīng)溫度控 制在40?65C，優(yōu)選為5(TC。步驟H中反應(yīng)液的抑應(yīng)為5,如果酸度過強，則使用1%K0H 溶液緩慢調(diào)節(jié)。步驟H中避光攬拌反應(yīng)不少于20小時。步驟H中通過濾液減壓濃縮。濃 縮溫度不局于45 C。
[0024] 本發(fā)明的反應(yīng)式如下：
[00 巧]

【權(quán)利要求】
1. 一種奧沙利鉬的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟： 步驟一，四氯亞鉬酸鉀與碘化鉀、（1R，2R)_環(huán)己二胺反應(yīng)制得碘氨鉬； 步驟二，步驟一的碘氨鉬與硝酸亞銅反應(yīng)得到胺鉬的硝酸鹽中間體； 步驟三，步驟二的硝酸鹽中間體與草酸鈉反應(yīng)制得奧沙利鉬。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬的制備方法，其特征在于，所述步驟一中的反應(yīng)溫 度控制在2(T30°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬的制備方法，其特征在于，所述步驟一中將對反應(yīng) 液過濾，濾餅用純化水洗滌，最后一次濾液為pH=6-8。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬的制備方法，其特征在于，所述四氯亞鉬酸鉀：碘化 鉀：（1R，2R)-環(huán)己二胺=1 :4. 0?6. 0 :1. 0?L 15。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬的制備方法，其特征在于，所述碘氨鉬：硝酸亞銅 =1 :1 ?1. 05。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬的制備方法，其特征在于，所述驟二中的反應(yīng)溫度 控制在2(T30°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬的制備方法，其特征在于，所述硝酸鹽中間體：草酸 鈉=1 :1 ?1. 2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬的制備方法，其特征在于，所述步驟三的反應(yīng)溫度 控制在40?65°C。
【文檔編號】C07F15/00GK104447877SQ201410723257
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月2日
【發(fā)明者】張偉中, 王權(quán)勇, 張愛平, 吳玉娟, 仝澤彬, 蔡志香, 唐桂根 申請人:上海金和生物技術(shù)有限公司