三環(huán)二氮雜加壓素拮抗劑和催產(chǎn)素拮抗劑的制作方法

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專(zhuān)利名稱(chēng)：三環(huán)二氮雜加壓素拮抗劑和催產(chǎn)素拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的三環(huán)非肽加壓素拮抗劑，這在治療需要降低加壓素水平的情況下，如充血性心力衰竭、過(guò)度腎水再吸收的病情中及在血管阻力增強(qiáng)和冠狀動(dòng)脈血管收縮增加的情況下是很有用的。
加壓素是從垂體后葉分泌釋放的，這是對(duì)由腦滲透壓受體檢測(cè)到的血漿滲透性的增加的應(yīng)答，或是對(duì)由低壓容積受體和動(dòng)脈壓力感受器感覺(jué)到血液體積減少和血壓降低所形成的應(yīng)答，激素是通過(guò)兩個(gè)被很好限定的受體亞型而發(fā)揮作用;血管V1和腎上皮V2受體，由腎上皮V2調(diào)節(jié)、加壓素誘導(dǎo)的抗利尿作用有助于保持正常的血漿滲透性、血液體積和血壓。
加壓素與外周耐力增加的一些充血性心力衰竭有關(guān)。V1拮抗劑可以減產(chǎn)全身性的血管阻力，增加心輸出并防止加壓素誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈血管收縮。因此，在加壓素誘發(fā)的外周總耐受力增加和改變了局部血流量的情況下，V1-拮抗劑可以是治療劑。
V2受體的阻滯在治療以腎對(duì)游離水過(guò)度再吸收為特征的疾病中是有用的。拮抗劑作用由下丘腦釋放加壓素(抗利尿激素)并與腎收集管狀細(xì)胞上的特定受體結(jié)合來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)，這樣的結(jié)合刺激了腺嘌呤環(huán)化酶并促進(jìn)cAMP-調(diào)節(jié)的水孔進(jìn)入這些細(xì)胞的腔表面，V2拮抗劑可以修正在充血性心力衰竭、肝硬變、腎病綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肺病和血鈉過(guò)少中形成的液體漪留。
加壓素水平增加是在充血性心力衰竭中發(fā)生，在患有慢性心力衰竭的老年病人中更為常見(jiàn)。對(duì)患有血鈉過(guò)少的充血性心力衰竭且加壓素水平升高的病人，V2拮抗劑對(duì)通過(guò)拮抗劑利尿激素來(lái)促進(jìn)游離水分泌是有利的。在激素拮抗劑的生化和藥學(xué)效應(yīng)基礎(chǔ)上，加壓素被預(yù)期可用來(lái)治療和/或防止高血壓、心力不足，冠狀動(dòng)脈血管痙攣、心臟局部缺血、腎血管痙攣、肝硬變、充血性心力衰竭、腎病綜合癥、腦水腫、中樞局部缺血、中樞血管中風(fēng)、流血性血栓形成、水漪留的異常狀態(tài)。
下列現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)闡述了肽加壓素拮抗劑，M.Manning等.，J.Med.Chem.，35，382(1992);M.Manning等.，J.Med.Chem.，35，3895(1992);H.Gavras和B.Lammek，U.S.專(zhuān)利5，070，187(1991);M.Manning和W.H.Sawyer，U.S.專(zhuān)利5，055，448(1991);F.E.Ali，U.S.專(zhuān)利4，766，108(1988);R.R.Ruffolo等.，Drug News和Perspective，4(4)，217，(May)(1991).P.D.Williams等報(bào)道了潛在的六肽催產(chǎn)素拮抗劑[JMed.Chem.，35，3905(1992)]也有較弱的與在V1和V2受體結(jié)合中顯示出的拮抗劑作用。肽加壓素拮抗劑具有來(lái)源少或口服活性不佳的問(wèn)題，且由于許多肽類(lèi)也有部分主動(dòng)肌活性故不被選作拮抗劑。Y.Yamamura等.，Science，252，579(1991);Y.Yamamura等.，Br.J.Pharmacol.，105，787(1992)，Ogawa等.，(Otsuka Pharm Co.，LTD.)EP 0514667-A1;JP 04154765-A;EPO 382185-A2;和WO9105549最近揭示了非肽類(lèi)加壓素拮抗劑。Ogawa等在歐洲專(zhuān)利EP470514A(Otsuka Pharm.Co)中揭示了喹諾酮衍生物及含有該類(lèi)物質(zhì)的藥物組合物。Merck和Co，;M.G.Bock和P.D.Williams，EP 0533242A;M.G.Bock等.，EP 0533244A;J.M.E等，D.F.Verber，P.D.Williamas，EP0533240A;K.Gilbert等.，EP 0533243A揭示了非肽催產(chǎn)素和加壓素拮抗劑。
早產(chǎn)會(huì)產(chǎn)生嬰兒的健康問(wèn)題及死亡，分娩機(jī)制中一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)物是肽類(lèi)素催產(chǎn)素。在催產(chǎn)素藥理作用的基礎(chǔ)上，該激素的中樞網(wǎng)絡(luò)在預(yù)防早產(chǎn)方面是有用的，見(jiàn)B.E.Evans等.，J.Med.Chem.，35，3919(1992)，J.Med Chem.，36，3993(1993)及其參考資料。本發(fā)明的化合物是肽激素催產(chǎn)素的拮抗劑，在控制早產(chǎn)上是有用的。
本發(fā)明涉及新穎有三環(huán)衍生物，它對(duì)V1和/或V2受體上有拮抗活性并有體內(nèi)的加壓素拮抗活性?；衔飳?duì)催產(chǎn)素受體也有拮抗活性。
本發(fā)明涉及選自通式Ⅰ的新穎的化合物以及藥學(xué)上可接受的鹽其中Y是選自下列的部分-(CH2)n-，其中n是0-2的整數(shù)，低級(jí)烷基(C1-C3)以及 A-B是選自的部分，其中m是1-2的整數(shù)，條件是當(dāng)Y是-(CH2)n-，n為2時(shí)，m也可以是0，當(dāng)n＝0時(shí)，m也可以是3，當(dāng)Y是-(CH2)n-，n＝2時(shí)，m不可以是2;
以及部分代表(1)稠合的苯基或稠合的并任意被一個(gè)或二個(gè)選自(C1-C3)低級(jí)烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級(jí)烷氧基或(C1-C3)低級(jí)烷氨基的取代基取代的苯基;
(2)有一個(gè)選自O(shè)、N、S雜原子的5元(不飽和)芳雜環(huán);(3)有一個(gè)N原子的6元(不飽和)芳雜環(huán);(4)有二個(gè)N原子的五元或六元(不飽和)芳雜環(huán);(5)有一個(gè)氮原子及一個(gè)氧或硫原子的五元(不飽和)芳雜環(huán);其中五元或六元芳雜環(huán)可任意地被(C1-C3)低級(jí)烷基、鹵素或(C1-C3)低級(jí)烷氧基所取代;
部分，該部分是稠合的有含氮的五元(不飽和)雜環(huán)，其中D、E和F選自碳或氮，其中碳原子可任意地被選自鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基、羥基、-COCF3，-COCCl3，
CHO氨基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基，(C1-C3)低級(jí)烷氨基，CONH-低級(jí)烷基(C1-C3)和-CON[低級(jí)烷基(C1-C3)]2的取代基所取代;q是1或2;Rb獨(dú)立地選自氫、-CH3或-C2H5;
R3是式部分;
其中Ar是選自下列基團(tuán)組成的集團(tuán);
其中X是選自O(shè)、S、NH、NCH3和NCOCH3的基團(tuán);
R4選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)、-CO-低級(jí)烷基(C1-C3)， -SO2低級(jí)烷基(C1-C3);
R1和R2選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;
R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;
R6選自(a)下式部分
其中環(huán)烷基被定義成C3-C6環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;
Ra獨(dú)立地選自氫-CH3，-C2H5
-(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，R1，R2和R6的定義同上;
(b) 部分，其中R2的定義同上;
(c)式部分，其中J是Ra，支鏈或非支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)烯基(C1-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩或-CH2-K，其中K是(C1-C3)低級(jí)烷氧基，鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或是下式雜環(huán)部分
其中D、E、F和G選自碳或氮，碳原子可任意地被鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基、羥基、-CO-低級(jí)烷基(C1-C3)，CHO，和(C1-C3)低級(jí)烷氧基;CO2低級(jí)烷基(C1-C3)以及Ra和Rb的定義同上;
(d)式部分其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，-O-低級(jí)烷基(C1-C3)，OH，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3) 其中Ra和Rb的定義同前，Ar′選自下式部分其中W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)，NHCO-低基烷基(C1-C3)及NSO2低級(jí)烷基(C1-C3);
R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3;
R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3;
R10選自氫，鹵素和低級(jí)烷基(C1-C3)。
在式Ⅰ定義的化合物組中，一些化合物的更組較好，較好的化合物是其中R3是部分，Ar是部分，其中R5，R6和R7的定義同上。
特別好的是R3為部分及Ar是從如下式中選出 R6是
其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;
Ra和Rb的定義同上;
Ar′選自下式部分其中R8，R9和W′的定義同上。
也還有特別好的式(1)化合物中Y是-(CH2)n，n是0或1，A-B是，R5，R6，R7，R8，R9和R10的定義同前，m是1-2的整數(shù)。
最好的式Ⅰ化合物中，Y是-(CH2)n-，n是1，A-B是 R3是 Ar是 R6是 -(CH2)n-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基;Ra和Rb的定義同前;
Ar′是
其中R5，R8和R9的定義同前。
最廣泛的較好的式Ⅰ化合物是Y為-(CH2)n-，n是0或1;其中部分是稠合的苯基，取代苯基，噻吩，呋喃，吡咯或吡啶環(huán);
A-B是當(dāng)n為1時(shí)m是1，當(dāng)n為0時(shí)，m為2;
D、E、F、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10的定義同前;
R3是部分其中Ar是其中Ar′選自下列基團(tuán);
W′，Ra，Rb和環(huán)烷基的定義同前;
尤為優(yōu)選的化合是下式化合物
其中部分選自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶環(huán);
R3是部分，其中Ar是 R6是 Ar′選自下式部分
其中Ra，Rb，R5，R7，R8，R9，環(huán)烷基和W′的定義同前;
R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基;以及(C1-C3)低級(jí)烷氧基;
R12選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素以及(C1-C3)低級(jí)烷氧基，特定優(yōu)選的化合物是下式化合物其中m是1或2;
部分選自苯基，噻吩，呋喃，吡咯或吡啶環(huán);
R3是部分，其中Ar 部分，
R6是 (CH2)n環(huán)烷基;Ar′選自下式部分其中Ra，Rb，R5，R6，R8，R9，環(huán)烷基和W′的定義同前，R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷基(C1-C3)，-CHO和(C1-C3)低級(jí)烷氧基;
R12選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素和(C1-C3)低級(jí)烷氧基。
更為特定的優(yōu)選化合物是下式化合物
其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基，或環(huán)戊烯基;Rb是氫;Ra獨(dú)立選自氫，-CH3，-C2H5或-(CH2)qN(CH3)2;Ar′選自下式部分;
其中q，Ra，Rb，R5，R7，R8，R9，R11和W′的定義同前，R12和R13各自選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基或是(C1-C3)低級(jí)烷氨基。
特定優(yōu)選的是下式化合物其中m是1或2;
R3是部分，其中Ar是
其中環(huán)烷基被定義為C3-C6環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;Rb是氫;Ra獨(dú)立地選自氫，-CH3，-C2H5或-(CH2)qN(CH3)2;Ar′選自下式部分
其中q，R5，R7，R8，R9，R11和W′的定義同前;R12和R13各自選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基或是(C1-C3)低級(jí)烷氨基。
按流程Ⅰ所示可制得本發(fā)明的化合物，通過(guò)使式3a和3b的三環(huán)衍生物與取代或未取代的4-硝基苯甲酰氯4反應(yīng)以得到中間產(chǎn)物5a和5b。使中間產(chǎn)物5a和5b中的硝基還原得到4-氨基苯甲酰衍生物6a和6b。在催化條件下(氫-Pd/C;Pd/C-肼-乙醇)或在化學(xué)還原條件下，(SnCl2-乙醇;Zn-乙酸;TiCl3)及該技術(shù)領(lǐng)域中已知的將硝基轉(zhuǎn)換成氨基的相關(guān)的還原條件下來(lái)進(jìn)行中間產(chǎn)物5a和5b中硝基的還原。選擇將硝基轉(zhuǎn)變成氨基的條件是以保存分子中其它官能基團(tuán)能與之相容為基礎(chǔ)的。
在諸如氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、甲苯之類(lèi)的溶劑中，在諸如三乙胺和二異丙乙胺的叔堿或吡啶之類(lèi)的存在下，使式6a和6b的化合物與芳酰氯或相關(guān)活化的芳基羧酸反應(yīng)得到作為加壓素拮抗劑的化合物8a和8b。

使式6a和6b的三環(huán)衍生物與氨基甲?；苌?或異氰酸酯衍生物10反應(yīng)以得到作為式Ⅰ的加壓素的拮抗劑的式11a和11b的化合物(流程2)，其中R6是-NHCONAr′
使式6a和6b的三環(huán)衍生物與芳基乙酸，它已活化成酰氯12、酚酐或混合酸酐的活化物或用已知的活化試劑所活化的物質(zhì)反應(yīng)，得到化合物13a和13b(流程3)
如流程4所示可以制得式Ⅰ化合物，其中Y、A-B、Z、R1、R2和R3的定義同前，R3(-COAr)的Ar部分是使吲哚-5-羧酸14的活性酯與三環(huán)衍生物3a和3b反應(yīng)可制得上述化合物。通過(guò)制備酸酐、混合酸酐使吲哚-5-羧酸14活化或使吲哚-5-羧酸14與氰基膦酸二乙酯，N，N-羰基二咪唑或相應(yīng)的肽偶聯(lián)劑反應(yīng)而使之活化，作為例子，通過(guò)使酸14和N，N-羰基二咪唑在四氫呋喃中來(lái)制備衍生物，除去溶劑，在100-120℃無(wú)溶劑時(shí)使衍生物與3a和3b反應(yīng)?？商鎿Q的是，3a和3b可在諸如甲苯或二甲苯的溶劑中在回流溫度下與15反應(yīng)，用作吲哚酸14的活化試劑的選擇是基以它與R4基團(tuán)的相容性及與三環(huán)衍生物3a和3b的反應(yīng)性基礎(chǔ)上來(lái)選擇的，這樣得到加壓素拮抗劑16a和16b。

通過(guò)首先使衍生物8a和8b轉(zhuǎn)化成中間產(chǎn)物17a和17b，然后使這些中間產(chǎn)物與疊氮化鈉或鋰反應(yīng)以得到產(chǎn)物18a和18b，如流程5所示可以制得下式Ⅰ化合物，其中Y、A-B、Z、R1、R2和R3的定義同前，R3中的Ar部分是其中R6是

可替換的是，使式19的四唑衍生物與三環(huán)衍生物3a和3b偶聯(lián)可制得產(chǎn)物18a和18b(流程6)四唑羧酸可用下述方法活化通過(guò)使四唑羧酸與肽偶聯(lián)劑反應(yīng)，通過(guò)將其轉(zhuǎn)化成酰氯、酸酐或混合的酸酐從而使用來(lái)與三環(huán)化合物3a和3b偶聯(lián)的四唑羧酸活化，
作為用來(lái)合成本發(fā)明式Ⅰ化合物(其中Y、A-B、D、E、F和Z的定義同前，R3是 )的另一種方法是使芳基羧酸20與三環(huán)衍生物3a和3b偶聯(lián)得到21a和21b。
通過(guò)將芳基羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯，酰溴或酸酐或者通過(guò)首先與諸如N，N-二環(huán)碳亞酰胺、氰基膦酸二乙酯及相應(yīng)的“肽型”活化劑反應(yīng)從而使用來(lái)偶聯(lián)的芳基羧酸活化。在以與分子中其它取代基團(tuán)相容的基礎(chǔ)上來(lái)選擇使用來(lái)與三環(huán)衍生物3a和3b偶聯(lián)的酸20的活化方法。所選擇的方法是常規(guī)地將芳基羧酸20轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的芳甲酰氯，用現(xiàn)有技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，如與亞硫酰二氯，草酰氯之類(lèi)反應(yīng)可以制得芳基甲酰氯22。在諸如鹵代烴、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷的溶劑中，在吡啶或如三乙胺之類(lèi)堿的存在下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)(流程7)，可替換的是，從芳基羧酸20中制得的芳甲酰氯22可與在吡啶中的衍生物3a和3b于有或沒(méi)有4-(二甲基氨基)吡啶時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
一般而言，當(dāng)芳基羧酸20用N，N-羰基二咪唑及其它“肽型”活化劑活化時(shí)，需要用比采用芳酰氯時(shí)的溫度更高。反應(yīng)可在高沸點(diǎn)溶劑二甲苯或沒(méi)有溶劑中(在100-150℃)下進(jìn)行反應(yīng)。

在前述反應(yīng)流程1-7中的起始物質(zhì)3a和3b可按如下進(jìn)行制備。根據(jù)流程8，使24結(jié)構(gòu)類(lèi)型的雜環(huán)用諸如23的烷基化部分進(jìn)行烷基化以得到中間產(chǎn)物25。如流程8所示，雜環(huán)24可含有α-羧醛官能團(tuán)或α-羧酸和/或酯官能團(tuán)。當(dāng)中間產(chǎn)物25(R15＝H)含有α-羧醛基時(shí)，用鈀碳?xì)浠梢徊降剡€原和閉環(huán)以得到29。
在R15是α-羧酸和/或α-羧酸酯官能團(tuán)的衍生物25中，首先分離出中間產(chǎn)物氨基酸衍生物27然后閉環(huán)，通過(guò)加熱或通過(guò)使用來(lái)閉環(huán)的酸官能團(tuán)(27R15＝H)活化可以使衍生物27閉環(huán)，環(huán)狀內(nèi)酯28常規(guī)地可用二硼烷或氫化鋰鋁還原以得到中間產(chǎn)物29。使三環(huán)衍生物29與芳甲酰氯(ArCOCl)反應(yīng)，其中Ar的定義同上，得到二氮雜 26。
如流程9所示可制得結(jié)構(gòu)36的三環(huán)衍生物。按文獻(xiàn)中的已知條件如Vilsmeier甲酰化使32甲?；缘玫街虚g產(chǎn)物35，使它還原并閉環(huán)得到三環(huán)37。
當(dāng)Z是稠合的取代或者取代的苯基時(shí)，該過(guò)程得到吡咯并[1，2-a]喹喔啉36。這些衍生物36和37可與芳甲酰氯(ArCOCl)(其中Ar的定義同前)反應(yīng)或與取代或未取代的4-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，或與氮保護(hù)基團(tuán)，如芐氧基羰基氯反應(yīng)，以得到化合物38和39。化合物38和39可與氯、溴、或諸如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺的鹵代試劑反應(yīng)以得到化合物40和41，其中R17是鹵素原子。可使衍生物38和39甲?；鸵阴；缘玫疆a(chǎn)物40和41，其中R17是CHO或-COCH3基團(tuán)，使衍生物36鹵代、甲?；耙阴；玫?-取代吡咯并[1，2-a]喹喔啉。還原衍生物38、39、40和41，其中R16是取代或未取代的4-硝基苯甲?；?，經(jīng)還原以得到4-氨基苯甲酰衍生物42d和43d，使它們與Ar′COCl、Ar′CH2COCl或其中Ar′和Rb的定義同前，進(jìn)行反應(yīng)以得到三環(huán)二氮雜 44和45。

如流程10所示來(lái)合成本發(fā)明的化合物，其中R3是部分，Ar是 R6是
其中Ra，R5，R4和Ar′的定義同前，使三環(huán)衍生物46和47與單甲基對(duì)苯二甲酰氯48反應(yīng)得到芳?；募柞セ衔?9和50。使甲酯49和50水解得到酸51和52。通過(guò)將它們轉(zhuǎn)化成活性酯或酰氯53和54，這些酸51和52被活化用作偶聯(lián)。使酰氯53和54與胺反應(yīng)，其中Ra和Ar′的定義同上，以得到衍生物55和56。

如流程8和9所示可以1制備在合成本發(fā)明化合物中用作起始物質(zhì)的一些三環(huán)二氮雜。其它的三環(huán)二氮雜文獻(xiàn)過(guò)程或按現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，或按報(bào)道的特定的已知三環(huán)二氮雜的合成工藝來(lái)制得。當(dāng)在流程1、2、3、4、5、6、7、9和10所示的條件下時(shí)，下面討論的這些二氮雜環(huán)給出了本發(fā)明的化合物。
在G.Stefancich，R.Silvestri和M.Artico，J.Het.Chem.30，529(1993)中報(bào)道了三環(huán)二氮雜系統(tǒng)，10，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜， G.Stefancich，M.Artico，F(xiàn).Carelli，R.Silvestri，G.deFeo，G.Mazzanti，I.Durando，M.Palmery，IL Farmaco，Ed.Sc.，40，429(1985)報(bào)道了在相同的環(huán)系統(tǒng)上的環(huán)取代， F.Povazunec，B.Decroix和J.Morel，J.Het.Chem 29，1507(1992)報(bào)道了9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜-9-酮的合成。
并被還原成三環(huán)雜環(huán)9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜。
L.Cecchi和G.Filacchioni，J.Het.Chem.，20，871(1983)報(bào)道了三環(huán)5，10-二氫-4H-呋喃并[5，1-c][1，4]二氮雜環(huán)系統(tǒng) B.Decrioix，Bull.Soc.Chim.Fr 129，360(1992)報(bào)道了9-氧基-9，10-二氫-4H-呋喃并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜用二甲基硫代硼(boron dimelltylsulfide)還原得到9，10-二氫吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜
A.Daich和B.Decroix也報(bào)告了5-氧基-4，5-二氫吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜它也可被還原成4，10-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 B.Decroix和J.Morel，J.Het.Chem.，28，81(1991)報(bào)道了吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜及吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜用氫-Pd/C或用諸如氰基氫化硼鈉及乙酸的試劑進(jìn)行化學(xué)還原得到二氫三環(huán)雜環(huán) F.Chimenti，S.Vomero，R.Giuliano和M.Artico，IL Farmaco，Ed，Sc.，32，339(1977)報(bào)道了三環(huán)1，5-苯并二氮雜環(huán)系統(tǒng)、6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜的合成。
A.Chimirri，R.Gitto，S.Grasso，A.M.Monforte，G.Romeo and M.Zappala，Heterocycles，36，No.3，604(1993)，綜述回顧了相關(guān)的含有5元環(huán)的稠合的1，5-苯并二氮雜，并揭示了環(huán)系統(tǒng)6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜和M.Dibroccio，G.Roma，G.Grssi，M，Ghia，和F.Mattioli Eur.J.Med.Chem;26，489(1991)揭示了5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -5-酮從1，2-二氫-3H-4-二甲氨基-1，5-苯并二氮雜 -2-酮中進(jìn)行制備的方法。用二硼烷或氫化鋰使5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑[4，3-a]-[1，5]苯并二氮雜 -5-酮還原得到三環(huán)5，6-二氫衍生物。
通過(guò)下列實(shí)施例可以進(jìn)一步了解本發(fā)明的化合物及其制備，但這些實(shí)施例不會(huì)限制本發(fā)明。
實(shí)施例1N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺在0.350g 2，3-二氟苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.346ml三乙胺，攪拌3分鐘后，加入0.500g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，繼續(xù)攪拌72小時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)混合物，固體用二氯甲烷洗滌，回收并保留固體，合并的濾液用水，2N檸檬酸，1M NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得100mg固體，合并兩次固體，干燥獲得790mg固體狀所需的產(chǎn)物，m.p.252-258℃。
實(shí)施例2N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺在0℃下，于0.362g2-甲氧基苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.346g三乙胺。攪拌3分鐘后，加入0.500g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)，用45ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并用水，2N檸檬酸，1M NaHCO3，和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，通過(guò)水合硅酸鎂過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶得到提純，獲得0.430g結(jié)晶固體狀所需產(chǎn)物，m.p.185-188℃。
實(shí)施例32-甲基-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺在冷至0℃的1.93g 4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯溶于15ml二氯甲烷的混合物中加入1.13ml三乙胺，攪拌3分鐘后，加入1.0g10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于5ml二氯甲烷的混合物，移開(kāi)冷卻浴，約30分鐘后，獲得完全溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)，在真空中濃縮揮發(fā)物得一殘?jiān)⒃摎堅(jiān)苡?00ml乙酸乙酯中，用水，2N檸檬酸，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥溶液，在真空中將揮發(fā)物濃縮獲得3.0g殘?jiān)?，?0%乙酸乙酯-二氯甲烷，通過(guò)厚層色譜層析法提純300mg殘?jiān)鼧悠?，獲得160mg所需產(chǎn)物，余下的粗制品(殘?jiān)?通過(guò)使用10%乙酸乙酯溶于二氯甲烷的溶液，進(jìn)行快速色譜層析提純得到所需產(chǎn)物為一殘?jiān)?，將它在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得800mg白色晶體狀所需產(chǎn)物，m.p.212～215℃。
實(shí)施例4N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺向在414.5mg2，5-二氯苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入276μl三乙胺。在0℃時(shí)攪拌3分鐘后，加入400mg10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，移開(kāi)該浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。在真空中濃縮揮發(fā)物獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，并用水?N檸檬酸，1MNaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，在真空中濃縮獲得一殘?jiān)摎堅(jiān)?1乙酸乙酯-己烷洗脫，通過(guò)厚層色譜層析法提純，獲得一殘?jiān)?。該殘?jiān)谝宜嵋阴ブ薪Y(jié)晶，獲得220mg白色晶體狀所需產(chǎn)物，m.p.218～220℃。
實(shí)施例5N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺在0℃時(shí)，在318mg 3-甲基-2-噻吩碳基氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入346μl三乙胺。攪拌3分鐘后，加入500mg10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，移開(kāi)該浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，在真空中濃縮揮發(fā)物獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)谝宜嵋阴ブ薪Y(jié)晶，獲得800mg固體，將該固體溶于二氯甲烷中，用水，2N檸檬酸，1MNaHCO3和鹽水洗滌，通過(guò)水合硅酸鎂過(guò)濾有機(jī)層，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮，獲得一殘?jiān)?，該殘?jiān)谝宜嵋阴ブ薪Y(jié)晶，獲得400mg白色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.232～235℃。
實(shí)施例6N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺在0℃下于415mg 2，4-二氯苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入346μl三乙胺，攪拌3分鐘后，加入500mg10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，移開(kāi)該浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。在真空中濃縮揮發(fā)物獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，用水?N檸檬酸，1MNaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空中濃縮獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)谝宜嵋阴ブ薪Y(jié)晶，獲得420mg結(jié)晶固體狀所需產(chǎn)物。m.p.210～212℃。
實(shí)施例7N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯苯甲酰胺在0℃下時(shí)于347mg 2-氯苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入346μl三乙胺，攪拌3分鐘后，加入500mg 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，移開(kāi)該浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)、在真空中濃縮揮發(fā)物獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡诙燃淄橹?，用水?N檸檬酸，1M NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空中濃縮獲得一殘?jiān)摎堅(jiān)诙燃淄橹薪Y(jié)晶，獲得525mg白色晶體狀所需固體產(chǎn)物。m.p.228～230℃。
實(shí)施例8N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-氟苯甲酰胺在0℃時(shí)于314mg 2-氟苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入346μl三乙胺，攪拌3分鐘后，加入500mg10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜。移開(kāi)該浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。在真空中濃縮揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡诙燃淄橹?，用水?N檸檬酸，1MNaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空中濃縮，獲得620mg結(jié)晶固體狀所需產(chǎn)物，m.p.257～260℃。
實(shí)施例92-氯-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-苯乙酰胺在室溫下，攪拌0.273g2-氯苯基乙酸的混合物2小時(shí)，在真空下蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，該殘?jiān)眉妆秸翩y幾次。將殘?jiān)苡?0ml含0.26ml三乙基胺的二氯甲烷中，在攪拌的同時(shí)加入0.485g10，11-二氯-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，除去揮發(fā)物，殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ校盟?NMCl，1M NaHCO3和鹽水洗滌。干燥并蒸發(fā)有機(jī)層，獲得一殘?jiān)?，該殘?jiān)?1乙酸乙酯-己烷通過(guò)快速色譜層析法提純，獲得黃色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.99～103℃。
實(shí)施例101-(2-硝苯基)-1H-吡咯-2-羧醛在0℃時(shí)，邊攪拌在3.76g1-(2-硝苯基)-吡咯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加入3ml磷酰氯。繼續(xù)攪拌30分鐘，在90℃時(shí)加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)，冷至室溫后，用壓碎的冰處理混合物，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至12。過(guò)濾所得的懸浮液，用水洗滌，干燥，獲得5，81g淡黃色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.119°～122℃。
實(shí)施例114，5-二氫-吡咯并-[1，2-a]-喹喔啉在氬氣氣氛下向在1.0g1-(2-硝苯基)-1H-吡咯-2-羧醛溶于40ml乙醇和40ml乙酸乙酯的溶液中加入40mg10%Pd/c。在40psi下氫化混合物2小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，在真空中濃縮濾液，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡谝颐阎?，用己烷處理，獲得0.35g米色固體狀的所需產(chǎn)物，m.p.108～110℃。
實(shí)施例124-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸將43.42g4-氨基苯甲酸乙酯和40.8g2-甲基苯甲酰氯溶于250ml二氯甲烷的混合物在冰浴中冷卻，并滴加入26.56g三乙胺，滴加完畢后，在室溫下攪拌溶液過(guò)夜。將混合物倒入水中，分離有機(jī)層。用水，1NHCl，1M NaHCO3洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥除去溶劑，用乙酸乙酯使固體攪成漿料，過(guò)濾，獲得57g晶體狀4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸乙酯，m.p.110～115℃。將50.7g上述化合物溶于280ml乙醇中的混合物和10N NaOH回流5分鐘，將混合物冷至室溫，用200ml水稀釋?zhuān)脻恹}酸酸化至pH1～2。過(guò)濾混合物，用水洗滌固體，干燥，獲得51g白色晶狀所需產(chǎn)物，m.p.270～275℃。
實(shí)施例134-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯將10.3g4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸和32ml亞硫酰氯的混合物回流1.5小時(shí)，在真空中濃縮溶液，再加入甲苯，在真空中除去溶劑，再加入甲苯，冷卻混合物，過(guò)濾，獲得黃色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.135～141℃。
實(shí)施例142-甲基-N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺在室溫下，攪拌0.51g 4[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯和0.36g 1，1’-羰基二咪唑溶于6ml四氫呋喃的混合物1小時(shí)，在反應(yīng)混合物中加入0.17g 4，5-二氫吡咯并-[1，2-a]喹喔啉，然后在回流溫度下加熱60小時(shí)，在真空中濃縮揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，?N HCl，1M NaHCO3，鹽水洗滌有機(jī)層，用NaHCO3，鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥。通過(guò)水合硅酸鎂過(guò)濾，在真空中濃縮揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)摎堅(jiān)蒙V層析法，以12的乙酸乙酯-己烷洗脫，獲得0.14g白色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.206～207℃;
MASS SPEC (CI)408(MH+)表I
使用實(shí)施例14的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物15N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-氯苯甲酰胺16N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺17N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p. 200°-202℃18N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺19N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺20N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺21N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺，m.p. 216°-220℃22N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺23N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺24N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺25N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺26N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺27N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺28N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺29N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺
30N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺31N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺32N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺33N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺34N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺35N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-氯苯乙酰胺36 N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯乙酰胺(黃色泡沫);對(duì)C27H23N3O2的分析計(jì)算值C，76.9;H，5.5;N，10.0;測(cè)得值C，75.6;H，6.0;N，9.437N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺實(shí)施例38N-(2-硝基苯甲?；?吡咯-2-羧醛在5.6g2-吡咯羧醛溶于40ml四氫呋喃的冰浴冷卻溶液中加入2.4g60%溶于礦物油的氫化鈉，溫度升至40℃。攪拌20分鐘后，在20分鐘內(nèi)滴加入11.0g2-硝基苯甲酰氯溶于20ml四氫呋喃的溶液，在冷浴中攪拌45分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水和乙醚中，然后過(guò)濾，用多余的乙醚洗滌濾餅，分離兩相濾液，干燥乙醚層并在真空中濃縮，獲得10g深色漿狀殘?jiān)摎堅(jiān)靡掖脊魏?，獲得晶體，過(guò)濾收集這些晶體，用乙醚洗滌，然后干燥，獲得3.2g固體，m.p.95-99℃。
實(shí)施例3910，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5-酮在氬氣壓力下，振蕩Parr氫化器中1.5gN-(2-硝苯甲?；?-吡咯-2-羧醛溶于50ml乙酸乙酯中的溶液，2滴濃HCl和0.3g10%Pd/C的混合物1.75小時(shí)，過(guò)濾混合物，加入0.4g10%Pd/C，在氫氣壓力下，振蕩Parr氫化器中的混合物2小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，在真空中濃縮濾液，獲得1.0g黃色的油。用41的乙酸乙酯己烷洗脫液，在厚層色譜層析板上提純殘?jiān)?，獲得107mg油狀固體的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例402-甲基-N-[4-[5-氧代-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]苯甲酰胺在107mg 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5-酮溶于3ml含0.084ml三乙胺的二氯甲烷的攪拌溶液中加入165mg 4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯，繼續(xù)攪拌6小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，?3的己烷-乙酸乙酯洗脫劑在厚層色譜板上提純?cè)摎堅(jiān)?，獲得泡沫狀的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例41N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在211mg 2-甲基-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺在5ml四氫呋喃的冰水冷卻懸浮液中加入67mg N-氯代琥珀酰亞胺，然后繼續(xù)在冷浴中攪拌10分鐘。移開(kāi)該浴，繼續(xù)攪拌2.25小時(shí)。將反應(yīng)混合物加至冰水中，用乙醚萃取。干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，獲得一泡沫，該泡沫在乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，獲得157mg橙粉色固體狀的所需產(chǎn)物，m.p.185-187℃。
實(shí)施例422-甲基-N-[4-(1-氯吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺在5mmol2-甲基-N-[4-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基)苯甲酰胺在5ml四氫呋喃的冰水冷卻懸浮液中加入5.5mmolN-氯代琥珀酰亞胺，然后繼續(xù)在冷浴中攪拌10分鐘，移開(kāi)該浴，繼續(xù)攪拌2.25小時(shí)。將反應(yīng)混合物加至冰水中，用乙醚萃取。干燥有機(jī)層，并在真空中濃縮，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
表Ⅱ使用實(shí)施例42的條件來(lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物432-氯-N-[4-(1-氯吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺442，4-二氯-N-[4-(1-氯吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺452，5-二氯-N-[4-(1-氯吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺462，3-二甲基-N-[4-(1-氯吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺472，4-二甲基-N-[4-(1-氯吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺482，5-二甲基-N-[4-(1-氯吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺實(shí)施例493-氯-10，11-二氯-10-(4-硝基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在250mg 10，11-二氫-10(4-硝基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于6ml四氫呋喃的冰水冷卻的溶液中加入100mg N-氯代琥珀酰亞胺。在冷浴中攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，以及在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，攪拌5分鐘，用乙醚萃取。干燥有機(jī)層，并真空濃縮，獲得0.2g黃色泡沫，用乙醇研磨，獲得66mg黃色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.119-125℃。
實(shí)施例503-氯-10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將1mmol3-氯-10，11-二氫-10-(4-硝基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，2.5mmol無(wú)水肼，50mg載于碳上的鈀和10ml乙醇的混合物回流1.5小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，濃縮濾液，干燥，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例51N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺于室溫下，攪拌1mmol3-氯-10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，2mmol三乙胺，和1.1mmol 2-甲基苯甲酰氯于8ml二氯甲烷的混合物過(guò)夜。用水和1M NaHCO3洗滌混合物，干燥(Na2SO4)。在真空除去溶劑，獲得一固體，該固體在二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶，獲得晶體，m.p.185-187℃。
表Ⅲ使用實(shí)施例51的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物52 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-a]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-氯苯甲酰胺53 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-a]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺54 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-a]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺(固體泡沫)，對(duì)C26H18Cl3N3O2分析，計(jì)算值C，61.1;H，3.6;N，8.2;Cl，20.8;測(cè)得值C，60.0;H，3.5;N7.7;Cl，20.3.
55 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-氟苯甲酰胺56 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺57 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺58 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺59 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺60 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺61 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺62 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺63 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺64 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]苯甲酰胺65 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺66 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺67 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-甲硫基苯甲酰胺68 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺69 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺70 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺71 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺
72 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]苯乙酰胺73 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-氯苯乙酰胺74 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-甲苯乙酰胺75 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺76 N-[4-(3-氯-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-甲基-3-呋喃乙酰胺實(shí)施例771-(2-硝芐基)-2-吡咯羧醛在氬氣下在用己烷洗滌三次的5.56g60%于礦物油的氫化鈉中加入300mlN，N-二甲基甲酰胺。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，慢慢地加入13.2g吡咯-2-羧醛。反應(yīng)混合物成為完全溶液，再攪拌10分鐘，在攪拌同時(shí)，慢慢地加入30.0g2-硝芐基溴，待全部加入后，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，移開(kāi)冰浴，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物24小時(shí)。在真空中濃縮N，N-二甲基甲酰胺，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)诒袛嚢?小時(shí)，收集所得固體，空氣干燥，然后真空干燥獲得30.64g棕黃色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.128-132℃。
實(shí)施例7810，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將30.6g1-(2-硝芐基)-2-吡咯羧醛和3.06g10%Pd/C于400ml乙酸乙酯和400ml乙醇的混合物氫化18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，用活性炭處理濾液，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡诤掖嫉亩燃淄橹?。使溶液通過(guò)硅膠濾層，該濾層用71己烷-乙酸乙酯溶液洗滌，獲得16.31g固體狀所需產(chǎn)物，m.p.145-148℃。
實(shí)施例7910，11-二氫-10-(4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在氬氣中，在3.3g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入5.0ml三乙胺，然后用冰浴冷卻。滴加入4.0g 4-硝苯甲酰氯溶于20ml二氯甲烷的溶液。完全加入后，移開(kāi)冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡谝宜嵋阴?。用水?NHCl，NaHCO3，鹽水洗滌溶液，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮濾液，獲得一固體，將該固體溶于二氯甲烷中，通過(guò)硅膠濾層，用乙酸乙酯洗滌濾層。在真空中濃縮合并的濾液，獲得5.3g黃色固體狀所需產(chǎn)物，m.p. 188-190℃。
實(shí)施例8010，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將2.00g 10，11-二氫-10(4-硝基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜于含0.2g10%Pd/C的15ml乙醇和15ml乙酸乙酯的混合物氫化5小時(shí)，通過(guò)硅藻土濾層過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液，獲得一固體，將該固體溶于二氯甲烷中，通過(guò)硅膠，用31乙酸乙酯-己烷洗滌濾層。在真空中濃縮濾液，獲得1.5g黃色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.166-168℃。
實(shí)施例8110，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在21.58g 10，11-二氫-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于325ml乙醇的溶液中加入2.15g10%Pd/C和5.16g肼，隨后攪拌并在回流溫度下加熱15小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾室溫反應(yīng)混合物，在真空中濃縮濾液，獲得一固體，將該固體溶于二氯甲烷中，通過(guò)水合硅酸鎂濾層。在真空中濃縮濾液，獲得19.2g棕黃色固體狀所需產(chǎn)物。使用71乙酸乙酯-己烷洗脫液，通過(guò)快速色譜層析法提純所述固體，獲得17.97g所需固體，m.p.166-168℃。
實(shí)施例82N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-氯苯并[b]噻吩-2-羧酰胺在0.44g 3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基氯溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.33ml三乙胺。攪拌15分鐘后，加入0.485g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，繼續(xù)攪拌18小時(shí)。用水，1NHCl，NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，使用11乙酸乙酯-己烷洗脫劑，通過(guò)快速色譜法提純所述固體，獲得0.49g固體，m.p. 220°-222℃。
實(shí)施例83N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺在0.320g 2，3-二甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.33ml三乙胺，攪拌15分鐘后，加入0.485g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，繼續(xù)攪拌5小時(shí)。用水，1N HCl，NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)獲得一固體，使用11乙酸乙酯-己烷洗脫液，通過(guò)快速色譜層析法提純所述固體，獲得0.39g固體，m.p.168°-170℃。
實(shí)施例84N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基羰基)苯基]-2-乙氧基苯甲酰胺在0℃時(shí)在0.362g 2-乙氧基苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.346g三乙胺。攪拌3分鐘后，加入0.500g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，在室溫下繼續(xù)攪拌72小時(shí)。用45ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用水，2N檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，使用11乙酸乙酯-己烷作洗脫劑，通過(guò)快速色譜層析法提純上述固體，獲得0.890g固體，該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.540g白色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.160-176℃。
實(shí)施例85N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-(甲硫代)苯甲酰胺在0℃時(shí)在0.364g 2-(甲硫代)苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.346g三乙胺。攪拌3分鐘后，加入0.500g 10，11-2氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，在室溫下繼續(xù)攪拌72小時(shí)。用45ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用水，2N檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，使用11乙酸乙酯-己烷洗脫劑，通過(guò)快速色譜層析法提純上述固體，獲得一固體，該固體在乙醇中結(jié)晶，獲得0.480g白色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.171-174℃。
實(shí)施例863-甲基苯并[b]噻吩-2-乙酰氯將2.0g33-甲基苯并[b]噻吩-2-乙酰和19.4ml亞硫酰氯的混合物在回流溫度下加熱1小時(shí)。在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，該殘?jiān)鼜募妆街袧饪s三次，在真空中干燥，獲得2.25g殘?jiān)鼱钏璁a(chǎn)物。
實(shí)施例87N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-甲基苯并[b]噻吩-2-乙酰胺在0℃時(shí)，在0.445g 3-甲基苯并[b]噻吩-2-乙酰氯溶于5ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.346g三乙胺。攪拌3分鐘后，加入0.500g 10，11-二氯-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，在室溫下繼續(xù)攪拌72小時(shí)。再加入0.445g 3-甲基苯并[b]噻吩-2-乙酰氯，0.346g三乙胺和30mg二甲氨基吡啶，繼續(xù)攪拌18小時(shí)，用45ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用水，2N檸檬酸，1M NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)獲得一固體，用11乙酸乙酯-己烷作洗脫劑，通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得0.320g黃色泡沫狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例884-氯-2-甲氧基苯甲酰氯將2.0g4-氯-鄰-茴香酸溶于22ml亞硫酰氯的溶液在回流溫度下加熱1小時(shí)。在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，該殘?jiān)诩妆街袧饪s三次，在真空中干燥，獲得2.0g殘?jiān)鼱钏璁a(chǎn)物。
實(shí)施例89N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-4-氯-2-甲氧基苯甲酰胺在0℃時(shí)，在0.406g 4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.346g三乙胺。攪拌3分鐘后，加入0.500g 10，11-二氯-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)，再加入0.406g 4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯和0.346g三乙胺，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，用45ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用水，2N檸檬酸，1M NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，獲得一殘?jiān)?1乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑，通過(guò)快速色譜層析法提純上述殘?jiān)?，獲得一固體，該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.320g白色晶體狀所需產(chǎn)物，m.p.222-224℃。
實(shí)施例902-(三氟甲基)苯甲酰氯將2.0g鄰-三氟甲基苯甲酸溶于21ml亞硫酰氯的溶液在回流溫度下加熱1小時(shí)。在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，該殘?jiān)诩妆街袧饪s三次，在真空中干燥，獲得2.1g殘?jiān)鼱钏璁a(chǎn)物。
實(shí)施例91N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺在0℃時(shí)，在0.413g 2-三氟甲基苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.346g三乙胺，攪拌3分鐘后，加入0.500g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)，用50ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水，2N檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.5g固體，將此固體溶于二氯甲烷中，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾。濾液在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，將該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.210g白色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.226-228℃。
實(shí)施例922-甲苯基乙酰氯將2.0g鄰-甲苯基乙酸溶于27ml亞硫酰氯的溶液在回流溫度下加熱1小時(shí)，在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，該殘?jiān)诩妆街袧饪s三次，在真空中干燥，獲得2.1g淺棕色油狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例93
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯乙酰胺在0℃時(shí)，在0.334g 2-甲基-苯乙酰胺溶于5ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.346g三乙胺。攪拌3分鐘后，加入0.500g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，在室溫下繼續(xù)攪拌72小時(shí)，用45ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用水，2N檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾，干燥反應(yīng)混合物，通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，用11乙酸乙酯-己烷作洗脫劑，通過(guò)快速色譜層析法提純上述固體，獲得一固體，該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶獲得0.385g白色晶體狀所需產(chǎn)物，m.p.198-200℃。
實(shí)施例9410，11-二氫-10-(3-甲基-4-硝基-苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在氬氣中，將1.81g3-甲基-4-硝基苯甲酸和1.25g亞硫酰氯溶于75ml氯仿的混合物在回流溫度下加熱48小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)谡婵罩杏眉妆秸舭l(fā)該殘?jiān)鼣?shù)次。將殘?jiān)糠秩苡诙燃淄橹?，濾去固體，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得1.47g所需?；龋瑢?.36g?；葮悠?，0.90gN，N-二異丙基乙胺和1.25g10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于25ml二氯甲烷中，使之在室溫下靜置8小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，在沸騰時(shí)在濾液中加入己烷，獲得1.4g晶體狀所需產(chǎn)物，m.p. 246-248℃。
實(shí)施例9510，11-二氫-10-(4-氨基-3-甲苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
將1.22g10，11-二氫-10-(3-甲基-4-硝基-苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，0.2g10%Pd/C和0.35g無(wú)水肼溶于50ml無(wú)水乙醇的混合物在蒸汽浴中加熱1小時(shí)。通過(guò)硅藻土熱過(guò)濾反應(yīng)混合物，在真空中蒸發(fā)后獲得一殘?jiān)⒃摎堅(jiān)诙燃淄?己烷中結(jié)晶，獲得0.95g晶體狀所需產(chǎn)物，m.p.232-234℃。
實(shí)施例96N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-2-甲苯基]-2-甲基苯甲酰胺將0.83g10，11-二氫-10-(4-氨基-3-甲苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，0.59N，N-二異丙基乙胺和0.6g 2-甲基苯甲酰氯溶于50ml二氯甲烷的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，用水洗滌反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥有機(jī)層，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層，在沸騰時(shí)加入己烷，獲得0.75g固體，將該固體在二氯甲烷-己烷中結(jié)晶，獲得0.61g所需產(chǎn)物，m.p.125-130℃。
表Ⅳ使用實(shí)施例96的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例。
實(shí)施例號(hào)化合物97 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-氯苯甲酰胺98 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺99 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.213-215℃。
100 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-氯-4-甲苯甲酰胺101 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺
102 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2，3-二甲苯甲酰胺103 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺104 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺105 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺106 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-苯甲酰胺107 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-甲硫代苯甲酰胺108 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺109 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺110 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺111 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺112 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺113 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-苯乙酰胺114 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-氯苯乙酰胺115 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基-羰基)-2-甲苯基]-2-甲基苯乙酰胺實(shí)施例11610，11-二氫-10-[4-[[[(2-甲苯基)氨基]羧基]氨基]苯甲?；鵠-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在氬氣中，將0.93g10，11-二氫-10-(4-氨基-3-甲基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.37g異氰酸鄰甲苯酯溶于50ml四氫呋喃的混合物在回流溫度下加熱24小時(shí)。在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡诙燃淄橹校⑼ㄟ^(guò)水合硅酸鎂濾層。在沸騰時(shí)在濾液中加入己烷，獲得0.68g晶體狀所需產(chǎn)物，m.p.115-158℃。
實(shí)施例117N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-11H-吲哚-5-羧酰胺在氬氣中，并在冰浴冷卻下，向在319mg吲哚-5-羧酸溶于5ml四氫呋喃的溶液中加入418.4mg1，1′-羰基二咪唑，移開(kāi)冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡?ml二甲苯中，然后加入500mg10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，并在120℃時(shí)加熱18小時(shí)，在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)?0ml乙酸乙酯和水之間分配。用Na2SO4干燥有機(jī)層，在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，?1乙酸乙酯-己烷洗脫劑，通過(guò)色譜層析在制備型薄板上提純上述殘?jiān)?，獲得140mg橙色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.130-170℃。
實(shí)施例1181-(鄰-硝芐基)-咪唑-2-羧醛用戊烷洗滌2.0g氫化鈉(60%于油中)二次，在氬氣中，在殘?jiān)屑尤?10mlN，N-二甲基甲酰胺。邊攪拌邊外部冷卻，加入4.80g2-咪唑羧醛，移開(kāi)冷卻浴，稍微的外部加熱產(chǎn)生黃色溶液。在冰中冷卻反應(yīng)混合物，加入10.8g2-硝芐基溴。在0℃時(shí)攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，在冰水中攪拌殘?jiān)?，過(guò)濾，用水很好地洗滌濾餅，真空抽吸干燥，獲得10.9g固體狀所需產(chǎn)物，m.p.141-144℃，MH+232。
實(shí)施例11910，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將5.0g1-(鄰-硝芐基)-咪唑-2-羧醛樣品溶于150ml熱乙醇中，冷至室溫，過(guò)濾，在濾液中加入0.5g10%Pd/C，在48psi下氫化混合物4小時(shí)，再加入0.5g10%Pd/C，在65psi下繼續(xù)氫化25小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡诙燃淄橹?，用活性炭處理，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，沸騰時(shí)在濾液中加入己烷，獲得1.86g結(jié)晶固體狀所需產(chǎn)物，m.p.164-170℃。
實(shí)施例12010，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在4mmol氫化鋰鋁于20ml無(wú)水四氫呋喃的懸浮液中加入1mmol10，11-二氫-11-氧代-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶液，在回流溫度下加熱混合物24小時(shí)，冷至0℃，在混合物中滴加入0.12ml水和6ml1N氫氧化鈉，用乙酸乙酯萃取混合物，除去溶劑，獲得固體狀所需產(chǎn)物，在二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶獲得晶體，m.p.164-170℃。
實(shí)施例121N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在冷至0℃的1.37g(5mmol)4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯溶于15ml二氯甲烷的混合物中加入1.5ml三乙胺，攪拌3分鐘后，加入5mmol10，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于5ml二氯甲烷的溶液，移開(kāi)冷浴，約30分鐘后，形成完全溶液。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，在真空中濃縮揮發(fā)物。將殘?jiān)苡?00ml乙酸乙酯中，用水，2N檸檬酸和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥溶液，在真空中濃縮揮發(fā)物，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例12210，11-二氫-10-(4-硝苯甲酰基)-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在氬氣中，于10mmol10，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入15mmol三乙胺，然后用冰浴冷卻，滴加入10mmol4-硝苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液，待完全加入后，移開(kāi)冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，用水和鹽水洗滌溶液。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，通過(guò)快速色譜法提純?cè)摴腆w，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例12310，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在35psi氫氣壓力下的Parr氫化器中，氫化5mmol10，11-二氫-10-(4-硝苯甲?；?-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于含0.2g 10%Pd/C的10ml乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物5小時(shí)，通過(guò)硅藻土濾層過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液獲得一固體，通過(guò)快速色譜層析法提純?cè)摴腆w獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例12410，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在5mmol10，11-二氫-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于100ml乙醇的溶液中加入0.5g10%Pd/C和10mmol肼，然后攪拌并在回流溫度下回流3小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，在真空中濃縮濾液，通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡诙燃淄橹?，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層。在真空中濃縮濾液，獲得所需產(chǎn)物，通過(guò)快速色譜法提純上述產(chǎn)物，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例125N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在1mmol2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入1.5mmol三乙胺，攪拌15分鐘后，加入1mmol 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，再攪拌混合物5小時(shí)，用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)獲得一固體，通過(guò)快速色譜法提純所述固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
表Ⅴ使用實(shí)施例125的條件和合適取代的芳?；戎苽湎率鰧?shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物126 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯苯甲酰胺127 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺128 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺129 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-氟苯甲酰胺130 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺131 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺132 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺
133 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺134 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺135 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺136 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺137 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺138 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-苯甲酰胺139 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺140 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺141 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲硫基苯甲酰胺142 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺143 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺144 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺145 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺146 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-苯乙酰胺147 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯苯乙酰胺148 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯乙酰胺149 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺
150 N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-呋喃乙酰胺實(shí)施例151N-[4-(7-氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 10(11H)-基羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺如實(shí)施例125所述，在室溫下攪拌1mmol7-氫-10，11-二氯-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，1.1mmol4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯和1.5mmol三乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物3小時(shí)，把工作進(jìn)行下去，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例152N-[4-(7-甲氧基-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺如實(shí)施例125所述，在室溫下攪拌1.0mmol7-甲氧基-10，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，1.1mmol4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯和1.5mmol三乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物3小時(shí)，把工作進(jìn)行下去，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例153N-[4-(7，8-亞甲二氧基-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺如實(shí)施例125所述，在室溫下攪拌1.0mmol7，8-亞甲氧基-10，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，1.1mmol4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯和1.5mmol三乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物3小時(shí)，把工作進(jìn)行下去，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例1544，5-二氫-5-(4-硝苯甲?；?吡咯并[1，2-a]喹喔啉在氬氣中，在5mmol4，5-二氫-吡咯并[1，2-a]喹喔啉溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入10mmol三乙胺，然后用水溶冷卻，滴加入5mmol4-硝基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液。完全加入后，移開(kāi)冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，用水?NHCl，NaHCO3和鹽水洗滌溶液。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾，并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，通過(guò)快速色譜法提純?cè)摴腆w，獲得固體狀所需產(chǎn)物(從乙酸乙酯中)，m.p.174-178℃。
實(shí)施例1554，5-二氫-5-(4-氨基苯甲?；?吡咯并[1，2-a]喹喔啉將1mmol4，5-二氫-5-(4-硝苯甲?；?吡咯并[1，2-a]喹喔啉溶于含0.2g10%Pd/C的10ml乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物氫化5小時(shí)，通過(guò)硅藻土濾層過(guò)濾反應(yīng)混合物，在真空中濃縮濾液，獲得一固體，通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得所需產(chǎn)物，m.p.225-228℃。
實(shí)施例1564，5-二氫-5-(4-氨基苯甲酰基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉在1mmol4，5-二氫-5-(4-硝基苯甲?；?吡咯并[1，2-a]喹喔啉溶于20ml乙醇的溶液中加入0.2g10%Pd/C和2.5mmol肼，隨后攪拌并在回流溫度下加熱2小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾熱反應(yīng)混合物，用熱氯仿洗滌濾餅，在真空中濃縮濾液。用乙酸乙酯研磨殘?jiān)?，過(guò)濾混合物，獲得晶體狀所需產(chǎn)物，m.p.225°-228℃。
實(shí)施例157N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在1.5mmol2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入3mmol三乙胺。攪拌15分鐘后，加入1.5mmol4，5-二氫-5-(4-氨基苯甲酰基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉，攪拌混合物5小時(shí)。用水，1NHCl，NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，通過(guò)快速色譜層析法提純上述固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物，m.p.206-207℃。
表Ⅵ使用實(shí)施例157的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例。
實(shí)施例號(hào)化合物158N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-氯苯甲酰胺159N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，5-二氯-苯甲酰胺160N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯-苯甲酰胺，m.p.200-202℃161N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-氯-4-甲基-苯甲酰胺162N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基-4-氯-苯甲酰胺163N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲基-苯甲酰胺164N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，3-二甲基-苯甲酰胺，m.p.216-220℃165N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺166N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺167N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺168N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲氧基-苯甲酰胺169N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺170N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，6-二氯-苯甲酰胺
171N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲基-苯甲酰胺172N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-(甲硫基)-苯甲酰胺173N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺174N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺175N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺176N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺177N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺178N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-氯苯乙酰胺179N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲苯乙酰胺，黃色泡沫狀物180N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺實(shí)施例1819，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜在4mmol氫化鋁鋰溶于25ml無(wú)水四氫呋喃的懸浮液中加入1mmol9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜-9-酮。在回流溫度下加熱混合物12小時(shí)，并使之靜置過(guò)夜，在混合物中滴加入0.12ml水，然后加入6ml1N氫氧化鈉，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥萃取液(Na2SO4)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例1829，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜
將1mmol4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜和0.2g10%Pd/C于10ml乙醇中氫化18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例183N-[4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜 -10-(9H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在冷至0℃的1.1mmol4-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的混合物中加入15mmol三乙胺，在混合物中加入1mmol9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)苡?00ml乙酸乙酯中，用水，2N檸檬酸，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥溶液，在真空中濃縮揮發(fā)物，獲得一固體，通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例1849，10-二氫-10-(4-硝苯甲?；?-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜在氬氣中，在1.0mmol9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜溶于10ml二氯甲烷的溶液中加入1.5mmol三乙胺，隨后用冰浴冷卻。滴加入1.1mmol4-硝苯甲酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液。滴加完畢后，移開(kāi)冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將之溶于乙酸乙酯中，用水?NHCl，NaHCO3和鹽水洗滌溶液。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，在硅膠上，通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例1859，10-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜
將1mmol9，10-二氫-10-(4-硝苯甲?；?-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜溶于含0.2g10%Pd/C的10ml乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物氫化5小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾層過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜層析法提純上述固體，獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例1869，10-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜在1mmol9，10-二氫-10-(4-硝苯甲酰基)-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜溶于20ml乙醇的溶液中加入0.2g10%Pd/C和2.5mmol肼，隨后攪拌并在回流溫度下加熱3小時(shí)，室溫下通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，在真空中濃縮濾液。將殘?jiān)苡诙燃淄橹?，并通過(guò)水合硅酸鎂薄的濾層在真空中濃縮濾液，獲得所需產(chǎn)物，在硅酸上通過(guò)快速色譜層析法提純上述產(chǎn)物，獲得固體所需產(chǎn)物。
實(shí)施例187N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在1.1mmol2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入1.5mmol三乙胺。在混合物中加入1.1mmol9，10-二氫-10-(4-氨苯甲酰基)-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜，攪拌混合物5小時(shí)。用水，1N檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，用乙酸乙酯-己烷作為溶劑，在硅膠上，通過(guò)快速色譜層析法提純上述固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
表Ⅶ使用實(shí)施例187的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物188 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-氯苯甲酰胺189 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺190 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺191 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-氯-4-甲苯甲酰胺192 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺193 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺194 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺195 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺196 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺197 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺198 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺199 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺200 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-甲硫基苯甲酰胺
201 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺202 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺203 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酸胺204 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺205 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-氯苯乙酰胺206 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-甲苯乙酰胺207 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺208 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-環(huán)己烷羧酸胺209 N-[4-(4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a]-[1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]環(huán)己基乙酰胺實(shí)施例210N-[4-(4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)-苯基]-2-甲基苯甲酰胺在冷至0℃的1.37g4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯于15ml二氯甲烷的混合物中加入1.5ml三乙胺。在混合物中加入5mmol5，10-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)，在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡?00ml乙酸乙酯中，用水，2N檸檬酸，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥溶液，在真空中除去溶劑，用乙酸乙酯-己烷在硅膠上通過(guò)快速色譜法提純殘?jiān)?，獲得所需產(chǎn)物，m.p.142°-146℃。
實(shí)施例2115，10-二氫-5-(4-硝苯甲?；?-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜在氬氣中，在10mmol5，10-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入15mmol三乙胺，隨后用冰浴冷卻。滴加入11mmol4-硝基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液。添加完畢后，移開(kāi)冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，用水，NaHCO3和鹽水洗滌溶液，用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜層析法提純固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物，m.p.227°-229℃。
實(shí)施例2125，10-二氫-5-(4-氨基苯甲酰基)-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜將5mmol5，10-二氫-5-(4H-硝苯甲?；?-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于含0.2g10%Pd/C的25ml乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物氫化5小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾層過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得棕黃色固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2135，10-二氫-5(4-氨苯甲?；?-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜在5mmol5，10-二氫-5-(4-硝苯甲?；?-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于25ml乙醇的溶液中加入0.3g10%Pd/C和15mmol肼，在回流溫度下加熱混合物3小時(shí)，通過(guò)藻硅土過(guò)濾混合物。在真空中濃縮濾液，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡诙燃淄橹?，并通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層，在真空中濃縮濾液，獲得所需產(chǎn)物，在硅膠上通過(guò)快速色層析法提純上述產(chǎn)物，獲得固體狀所需產(chǎn)物，由質(zhì)譜測(cè)得的精確質(zhì)量305.1402(M+H)。
實(shí)施例214N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在3mmol2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入5mmol三乙胺和3mmol5，10-二氫-5-(4-氨苯甲?；?-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜，在室溫下攪拌混合物5小時(shí)，然后用水，NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜法提純上述固體，所提固體狀所需產(chǎn)物，m.p.142°-146℃。
表Ⅷ使用實(shí)施例214的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物215 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基苯乙酰胺，m.p.185-188℃216 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺217 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，無(wú)色泡沫狀;由質(zhì)譜測(cè)定的精確質(zhì)量479.0896(M+H)218 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺219 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺
220 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺221 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺222 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺223 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺224 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺225 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺226 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]苯甲酰胺227 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺228 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺229 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-甲硫基苯甲酰胺230 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺231 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺232 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺233 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺234 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-3-環(huán)己烯羧酰胺235 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-氯苯乙酰胺236 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯乙酰胺
237 N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺實(shí)施例2389，10-二氫-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜在7.0g9-氧代-9，10-二氫-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜溶于25ml無(wú)水四氫呋喃的混合物中加入9ml10mol二甲基硫化硼溶于四氫呋喃的溶液。將混合物回流6小時(shí)，并將溶液冷至室溫，滴加入25ml甲醇，在真空下除去揮發(fā)物。在殘?jiān)屑尤?00ml2N NaOH。混合物回流5小時(shí)，過(guò)濾，用二氯甲烷萃取固體，用2N檸檬酸，水洗滌萃取液并干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例239N-[4-(4H-吡唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-a][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)-苯基]-2-甲基苯甲酰胺在冷至0℃的1.37g(5mmol)4-[(2-甲苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯溶于15ml二氯甲烷的混合物中加入1.5ml三乙胺，在混合物中加入5mmol9，10-二氫-4H-吡唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c][1，4]二氮雜。移開(kāi)冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)，在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)⒃摎堅(jiān)苡?00ml乙酸乙酯中，用水，2N檸檬酸，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥溶液，在真空中除去溶劑，獲得一固體，在硅膠上，通過(guò)快速色譜層析法提純固體獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2409，10-二氫-10-(4-硝基苯甲?；?-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜在氬氣中，在10mmol9，10-二氫-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-a][1，4]二氮雜溶于50ml二氯甲烷的溶液中加入15mmol三乙胺，然后用冰浴冷卻，并滴加入11mmol4-硝基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液。滴加完畢后，移開(kāi)冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，用水?NHCl，NaHCO3和鹽水洗滌溶液，用Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜層析法提純上述固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2419，10-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜將2g9，10-二氫-10-(4-硝苯甲?；?-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜于含0.2g10%Pd/C的20ml乙醇和20ml乙酸乙酯的混合物氫化5小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾層過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液，獲得一固體，通過(guò)快速色譜層析法提純上述固體，獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2429，10-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜在5mmol9，10-二氫-10-(4-硝基苯甲?；?-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜溶于25ml乙醇的溶液中加入0.13g10%Pd/C和15mmol肼，攪拌，并在回流溫度下加熱3小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾冷反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液，獲得一殘?jiān)?。將該殘?jiān)苡诙燃淄橹?，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層，在真空中濃縮濾液，獲得所需產(chǎn)物，在硅膠上通過(guò)快速色譜法提純上述產(chǎn)物，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例243N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在5mmol2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入7mmol三乙胺和5mmol9，10-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜，攪拌混合物5小時(shí)。用水，2N檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
表Ⅸ使用實(shí)施例243的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物244 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-氯-苯甲酰胺245 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2，5-二氯-苯甲酰胺246 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯-苯甲酰胺247 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺248 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺249 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺250 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺251 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺252 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺
253 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺254 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺255 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺256 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺257 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺258 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基苯乙酰胺259 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-(甲硫基)-苯甲酰胺260 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺261 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺262 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺263 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-3-氯苯乙酰胺264 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯乙酰胺265 N-[4-(4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜 -10(9H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺實(shí)施例2664，10-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜在7.0g5-氧代-4，5-二氫吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜溶于25ml無(wú)水四氫呋喃的懸浮液中加入9ml10M溶于四氫呋喃的甲硼烷-二甲基硫化物。將混合物回流6小時(shí)。將溶液冷至室溫，滴加入25ml甲醇。在真空中除去揮發(fā)物。在殘?jiān)屑尤?00ml2N NaOH。將混合物回流5小時(shí)，過(guò)濾。用二氯甲烷萃取固體，用2N檸檬酸，水洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)，除去溶劑獲得一固體。
實(shí)施例267N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在冷至0℃的5.5mmol4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯溶于20ml二氯甲烷的混合物中加入7.5mmol三乙胺和5mmol4，10-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜。移開(kāi)冷浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?。將該殘?jiān)苡?00ml乙酸乙酯中，用水，2N檸檬酸，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌溶液。用Na2SO4干燥溶液，在真空中濃縮溶劑，獲得一固體，在硅膠上，通過(guò)快速色譜層析法提純上述固體，獲得固體和泡沫狀所需產(chǎn)物m.p.162°-188℃，對(duì)C25H21N3O2S的分析，計(jì)算值C，70.2;H，5.0;N，9.8;S，7.5;測(cè)得值C，69.5;H5.2;N，9.6;S，7.0。
實(shí)施例2684，10-二氫-4-(4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜在氬氣中，在3mmol4，10-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜溶于10ml二氯甲烷的溶液中加入5mmol三乙胺，然后用冰浴冷卻。滴加入3.3mmol4-硝苯甲酰氯溶于3ml二氯甲烷的溶液。滴加完畢后，移開(kāi)冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，用水?N檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌溶液，用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，在硅膠上，通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2694，10-二氫-4-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜將5mmol4，10-二氫-4-(4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜溶于含0.2g10%Pd/C的25ml乙醇和25ml乙酸乙酯的混合物氫化5小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾層過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一固體，在硅膠上，通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2704，10-二氫-4-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜在5mmol4，10-二氫-4-(4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜溶于25ml乙醇的混合物中加入0.3g10%Pd/C和15mmol肼，然后攪拌并在回流溫度下加熱3小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾冷卻的反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡诙燃淄橹?，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層。在真空中濃縮濾液，獲得所需產(chǎn)物。在硅膠上通過(guò)快速色譜層析法提純上述產(chǎn)物，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例271N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在3mmol2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入5mmol三乙胺和3mmol4，10-二氫-4-(4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜。攪拌混合物5小時(shí)，用水，2N檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物，m.p.162°-188℃(非晶體)。
表Ⅹ使用實(shí)施例271的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物272 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-氯-苯甲酰胺273 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2，5-二氯-苯甲酰胺274 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯-苯甲酰胺(固體泡沫)，m.p.105-190℃;對(duì)C24H17N3Cl2O2S的分析，計(jì)算值C，59.8;H，3.6;N，8.7;S，6.6;Cl，14.7;測(cè)得值C，59.6;H，3.8;N，8.1;S，5.5;Cl，14.0.
275 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺276 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺277 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲基-苯甲酰胺278 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2，3-二甲基-苯甲酰胺279 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基-苯甲酰胺280 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺
281 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺282 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺283 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺284 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺285 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲硫基-苯甲酰胺286 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺287 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺288 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺289 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-3-氯-苯乙酰胺290 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基-苯乙酰胺291 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺292 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯乙酰胺293 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺實(shí)施例2946，7-二氫-5-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜
在氬氣中在10mmol6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜溶于30ml二氯甲烷的溶液中加入15mmol三乙胺，然后用冰浴冷卻。滴加入11mmol4-硝苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的溶液，滴加完畢后，移開(kāi)冰浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡谝宜嵋阴ブ?。用水?N檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌溶液，用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2956，7-二氫-5-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜將2.0g6，7-二氫-5-(4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜，及含0.2g10%Pd/C的20ml乙醇和20ml乙酸乙酯的混合物氫化5小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾層過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜法提純上述固體，獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2966，7-二氫-5-(4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜在5mmol6，7-二氫-5-(4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜溶于25ml乙醇的溶液中加入0.3g10%Pd/C和15mmol肼，然后攪拌并在回流溫度下加熱3小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空中濃縮濾液，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡诙燃淄橹?，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，獲得所需產(chǎn)物，在硅膠上通過(guò)快速色譜層析法提純上述產(chǎn)物，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例297N-[4-(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-2-甲基苯甲酰胺在冷至0℃的1.37g(5mmol)4-[(2-甲苯甲?；?氨基]苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的混合物中加入7mmol三乙胺和5mmol6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜。移開(kāi)冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)⒃摎堅(jiān)苡?00ml乙酸乙酯中，用水，2N檸檬酸，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥溶液，在真空中除去溶劑，獲得一固體，用乙醚-己烷研磨上述固體，獲得所需產(chǎn)物，質(zhì)譜(CI)422(M+H)。
實(shí)施例298N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-2-甲基苯甲酰胺在5mmol2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入7mmol三乙胺和5mmol6，7-二氫-5-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜，用水，2M檸檬酸，NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)混合物用Na2SO4干燥的機(jī)層，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)快速色譜法提純固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物質(zhì)譜(CI)422(M+H)。
表Ⅺ使用實(shí)施例298的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物299N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜鎓5-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺300 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺301 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺
302 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺303 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺304 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺305 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺306 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺307 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺308 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺309 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺310 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺311 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺312 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-甲硫基苯甲酰胺313 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺314 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-3-甲基-噻吩羧酰胺315 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺316 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺317 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]苯乙酰胺318 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺
319 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺320 N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜 5-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺實(shí)施例3215，6-二氫-4H-[1，2，4，]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜在7.0g5，6-二氫-4H-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 5-酮溶于25ml四氫呋喃的混合物中加入9ml10M于四氫呋喃的甲硼烷-二甲基硫化物，將混合物回流6小時(shí)，冷至室溫，滴加入25ml甲醇，在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，在該殘?jiān)屑尤?00ml2N氫氧化鈉，將混合物回流5小時(shí)，冷卻，用二氯甲烷萃取，用2N檸檬酸，水洗滌萃取液，并干燥(Na2SO4)在真空中除去溶劑，獲得一固體，在硅膠上通過(guò)色譜層析法提純?cè)摴腆w，獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例322N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺在5mmol 5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜于20ml二氯甲烷的混合物中加入5.5mmol4-[(2-甲苯甲?；?氨基]苯甲酰氯，然后再加入7.5mmol三乙胺，在高溫下攪拌混合物8小時(shí)，然后用水，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)溶液，在真空中除去溶劑，獲得一固體，用乙酸乙酯-己烷作為溶劑，在硅膠上通過(guò)色譜法提純?cè)摴腆w，獲得玻璃狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例3235，6-二氫-6-4(4-硝基苯甲酰基)-4H[1，2，4，]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜在氬氣中，在3mmol5，6-二氫-4H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜溶于10ml二氯甲烷的混合物中加入5mmol三乙胺，在混合物中滴加入3.3mmol4-硝苯甲酰氯溶于3ml二氯甲烷的溶液，在高溫下攪拌混合物3小時(shí)，然后用水，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)有機(jī)層，在真空中除去溶劑，在硅膠上通過(guò)色譜層析法提純殘?jiān)@得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例3245，6-二氫-6-(氨基苯甲?；?-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮雜在5mmol5，6-二氫-6-(4-硝苯甲?；?-4H-[1，2，4]三唑并[4，3，-a][1，4]苯并二氮雜溶于25ml乙醇的混合物中加入0.3g10%Pd/C和15mmol肼，將混合物回流3小時(shí)，冷卻，并通過(guò)硅藻上過(guò)濾，在真空中濃縮濾液，在硅膠上通過(guò)色譜法提純殘?jiān)?，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
表Ⅻ使用實(shí)施例322的條件和合適取代的芳酰氯來(lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物325 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)-基羰基)苯基]-2-氯苯甲酰胺326 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)-基羰基)苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺327 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺328 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺329 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺330 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺331 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺
332 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺333 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺334 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-三氟甲氧基苯甲酰胺335 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺336 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺337 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺338 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺339 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-三氟甲基苯甲酰胺340 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺341 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺342 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲硫基苯甲酰胺343 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩羧酰胺344 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-3-甲基-2-噻吩羧酰胺345 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺346 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲基-3-呋喃羧酰胺347 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-3-甲基-2-呋喃羧酰胺348 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲氧基苯乙酰胺
349 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲基苯乙酰胺350 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-氯苯乙酰胺351 N-[4-(4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺實(shí)施例352N-[4-(1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺在5mmol5，6-二氫-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜溶于20ml二氯甲烷的混合物中加入5.5mmol 4-[(2-甲苯甲?；?氨基]苯甲酰氯和7.5mmol三乙胺。在室溫下攪拌混合物8小時(shí)，然后用水，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，在真空中除去溶劑，獲得一固體，用乙酸乙酯-己烷作為溶劑，在硅膠上通過(guò)色譜層析法提純固體，獲得所需產(chǎn)物。
實(shí)施例353N-[4-(1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6(5H)基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺在5mmol5，6-二氯-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜溶于20ml二氯甲烷的混合物中加入5.5mmol 4-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]苯甲酰氯和7.5mmol三乙胺，在室溫下攪拌混合物8小時(shí)，然后用水，NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)有機(jī)層，在真空中除去溶劑，獲得一固體。在硅膠上通過(guò)色譜法提純固體，獲得固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)施例354N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11)-基羰基)苯基]-3-環(huán)己烯羧酰胺在室溫下，攪拌0.50g10，11-二氫-10(4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，0.286g3-環(huán)己烯羰基氯和346μl三乙胺于5ml二氯甲烷的混合物16小時(shí)。用50ml二氯甲烷稀釋混合物，用20ml水，2N檸檬酸，1N NaHCO3，鹽水洗滌溶液，并干燥(Na2SO4)。通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾溶液，并在真空中蒸發(fā)濾液。在厚層硅膠板上對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜層析提純，獲得一固體，將該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.34g晶體，m.p.216-218℃。
實(shí)施例355N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11)-基羰基)苯基]-5-甲基-2-噻吩羧酰胺在冷至0℃的0.318g5-甲基-2-噻吩羰基氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0.50g10，11-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和346μl三乙胺。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，用50ml二氯甲烷稀釋。分別用20ml水，2N檸檬酸，1M NaHCO3，鹽水洗滌溶液，并干燥(Na2SO4)。通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，并在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一固體。將該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.53g晶體，m.p.235-238℃。
實(shí)施例356N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11)基羰基)苯基]-環(huán)己基乙酰胺在冷至0℃的0.318g環(huán)己基乙酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0.50g10，11-二氫-10-(4-氯基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和346μl三乙胺。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，用50ml二氯甲烷稀釋?zhuān)謩e用20ml水，2N檸檬酸，1M NaHCO3，鹽水洗滌溶液，并干燥(Na2SO4)。通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，并在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一固體，將該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.52g晶體，m.p.231-234℃。
實(shí)施例357N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11)-基羰基)苯基]-2-氟苯乙酰胺在冷至0℃的0.342g2-氟苯基乙酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0.50g10，11-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和346μl三乙胺在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，用50ml二氯甲烷稀釋。分別用20ml水，2N檸檬酸，1M NaHCO3，鹽水洗滌溶液，并干燥(Na2SO4)。通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一固體，將該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.43g晶體，m.p.204-207℃。
實(shí)施例358N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11)-基羰基)苯基]-環(huán)己烷羧酰胺在冷至0℃的0.342g環(huán)己烷羰基氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0.50g10，11-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和346μl三乙胺。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，用50ml二氯甲烷稀釋?zhuān)謩e用20ml水，2N檸檬酸，1M NaHCO3鹽水洗滌溶液，并干燥(Na2SO4)。通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一固體。將該固體在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.54g晶體，m.p.202-204℃。
實(shí)施例3594-[N-甲基-N-(2-甲苯甲酰氨基]苯甲酰氯將6.72g4-[N-甲基-N-(2-甲苯甲酰基)氨基]苯甲酸溶于20ml亞硫酰氯的溶液回流1小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，在殘?jiān)屑尤爰妆?，然后在真空中除去甲?重復(fù)幾次)，獲得7.3g棕色油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例360
4-[N-甲基-N-(2-甲苯甲酰基)氨基]苯甲酸在氬氣中，用己烷洗滌1.51g氫化鈉(60%溶于油)樣品，除去油。在洗滌過(guò)的氫化鈉中加入5mlN，N-二甲基甲酰胺。在此混合物中滴加入8.69g4-[(2-甲苯甲?；?氨基]苯甲酯乙酯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液，在室溫下攪拌混合物0.5小時(shí)，然后加入5.23g甲基碘，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，用水稀釋混合物，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)萃取液，濃縮以減小體積，通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，在真空中濃縮濾液，獲得11g油狀物(產(chǎn)物和N，N-二甲基甲酰胺的11混合物)，將前述產(chǎn)物，4-[N-甲基-N-(2-甲苯甲?；?氨基]苯甲酸乙酯(11g)溶于加入的30ml甲醇和加入25ml2N NaOH，將混合物回流2小時(shí)，除去溶劑，用乙醚萃取殘?jiān)?，清除去乙醚，并將剩余的殘?jiān)苡?0ml水中，用2N檸檬酸酯化此溶液，過(guò)濾除去固體，用水洗滌，空氣干燥產(chǎn)物，獲得6.72g晶體，m.p.187-190℃。
如上述實(shí)施例360，但取代合適的4-[(N-芳甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯，來(lái)制備下述化合物。
實(shí)施例3614-[N-甲基-N-(2-氯苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3624-[N-甲基-N-(2，5-二氯苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3634-[N-甲基-N-(2，4-二氯苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3644-[N-甲基-N-(2-氯-4-甲苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3654-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氯苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例366
4-[N-甲基-N-(2，4-二甲苯甲酰基)氨基]苯甲酸實(shí)施例3674-[N-甲基-N-(2，3-二甲苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3684-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3694-[N-甲基-N-(2-三氟甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3704-[N-甲基-N-(2，4-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3714-[N-甲基-N-(2-甲氧基-4-氯苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3724-[N-甲基-N-(2-甲硫基苯甲?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3734-[N-甲基-N-(2-甲基噻吩-3-基羰基)氨基]苯甲酸實(shí)施例3744-[N-甲基-N-(3-甲基噻吩-2-基羰基)氨基]苯甲酸實(shí)施例3754-[N-甲基-N-(2-甲基呋喃-3-基羰基)氨基]苯甲酸實(shí)施例3764-[N-甲基-N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)氨基]苯甲酸實(shí)施例3774-[N-甲基-N-(苯乙?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3784-[N-甲基-N-(2-氯苯乙酰基)氨基]苯甲酸實(shí)施例3794-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯乙?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例3804-[N-甲基-N-(2-甲基苯乙酰基)氨基]苯甲酸實(shí)施例3814-[N-甲基-N-(環(huán)己基羰基)氨基]苯甲酸實(shí)施例3824-[N-甲基-N-(3-環(huán)己烯羰基)氨基]苯甲酸實(shí)施例3834-[N-甲基-N-(環(huán)己乙?；?氨基]苯甲酸實(shí)施例384N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲基苯甲酰胺在室溫下，將0.27g10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，0.518g4-[N-甲基-N-(2-甲苯甲?；?氨基]苯甲酰氯，0.182g三乙胺和7ml四氫呋喃的混合物攪拌3小時(shí)，在混合物中加入0.29g4-[N-甲基-N-(2-甲基甲?；?氨基]苯甲酰氯和0.10g三乙胺溶于2ml二氯甲烷的溶液，攪拌混合物2天。將混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，用水，1NHCl，1N NaHCO3洗滌萃取液，并干燥(Na2SO4)通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，在真空中蒸發(fā)濾液，殘?jiān)诙燃淄?己烷中結(jié)晶，獲得0.38g晶體，m.p.168-170。
如上述實(shí)施例384。
實(shí)施例385N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-氯苯甲酰胺實(shí)施例386N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，5-二氯苯甲酰胺。
實(shí)施例387N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-氯-4-甲基苯甲酰胺實(shí)施例388N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲基-4-氯苯甲酰胺實(shí)施例389N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，4-二甲基苯甲酰胺實(shí)施例390N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺實(shí)施例391N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲氧基苯甲酰胺實(shí)施例392N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-三氟甲氧基苯甲酰胺實(shí)施例393N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺實(shí)施例394N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺實(shí)施例395N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲硫基苯甲酰胺實(shí)施例396N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲基-3-噻吩羧酰胺實(shí)施例397N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-噻吩羧酰胺實(shí)施例398N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲基-3-呋喃羧酰胺實(shí)施例399N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基苯乙酰胺實(shí)施例400N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-氯苯乙酰胺實(shí)施例401N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲氧基苯乙酰胺實(shí)施例402N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2-甲基苯乙酰胺實(shí)施例403N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-2-甲基-3-噻吩乙酰胺實(shí)施例404N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基環(huán)己烷羧酰胺實(shí)施例405N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基環(huán)己基乙酰胺實(shí)施例406N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-3-環(huán)己烯羧酰胺實(shí)施例407N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-N-甲基-2，4-二氯苯甲酰胺在室溫下，攪拌0.40g10，11-二氫-10-(3-甲基-4-氨苯甲?；?5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜，0.40g2，4-二氯苯甲酰氯和0.75g二異丙乙胺溶于50ml二氯甲烷的混合物16小時(shí)，用水洗滌混合物，干燥(MgSO4)，并使溶液通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾濃縮濾液，加入己烷，獲得晶體，在二氯甲烷-乙烷中重結(jié)晶。獲得0.52g晶體，m.p.213-215℃。
實(shí)施例4081-(2-硝苯基)-1H-吡咯-2-羧醛用己烷(在氫氣中)洗滌4.79g氫化鈉樣品(60%溶于油中)，在氫化鈉中加入200ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺，將混合物冷至0℃，在混合物中加入10，11g少量的吡咯-2-羧醛，攪拌混合物10分鐘，滴加入15.0g1-氟-2-硝基苯，加入完畢后，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，在高真空中濃縮混合物(65℃)。在殘?jiān)屑尤?00ml二氯甲烷，分別用150mlH2O，鹽水洗滌混合物，并干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑，獲得黃色固體，在乙酸乙酯-己烷(9∶1)中結(jié)晶，獲得17.0g淡黃色晶體，m.p.119℃-122℃。
實(shí)施例4094，10-二氫-5H-吡咯并[1，2-α]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜
在冰浴冷卻的2.1g吡咯-2-羧酸和3.2g3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯于40ml無(wú)水二氯甲烷的混合物中加入4gN，N-二環(huán)乙基碳化二亞胺，在室溫下攪拌混合物3小時(shí)，過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，然后用60ml丙酮萃取兩次，濃縮丙酮萃取液，干燥，獲得0.8g固體，m.p.214-218℃。在前述化合(1.19g)于20ml無(wú)水四氫呋喃的懸浮液中加入0.2g氧化鈉(60%溶于油)，放出氧氣后，攪拌混合物，并回流4.5小時(shí)，冷卻，倒入冰水中，過(guò)濾沉淀的固體，用石油醚(bp30-60℃)研磨固體，獲得0.75g固體狀4，10-二氫-4，10-二氧代-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜，m.p.280-290℃，在前述化合物(0.362g)中加入冰水冷卻的1M溶于四氫呋喃的二甲硼烷，在室溫下攪拌混合物65小時(shí)，濃縮溶液至干燥，并在殘?jiān)屑尤氡?，用稀HCl酸化混合物，攪拌，然后用固體NaHCO3堿化，過(guò)濾混合物，獲得0.223g固體(泡沫)，m.p.80-85℃。
實(shí)施例41010，11-二氫-5H-1，2，4-三唑并[3，4-C][1，4]苯并二氮雜在150-155℃下，加熱2.2g2-氰基萃胺，2.0g溴代乙酸甲酯和1.3g碳酸鉀溶于12ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺的混合物40分鐘將冷卻的混合物到入冰水中，過(guò)濾混合物，獲得2g黃色固體狀[N-(2-氰萃基)氨基]乙酸甲酯，m.p.70-78℃，將前述化合物(2.0g)加入0.5g甲醇鈉溶于50ml甲醇的溶液中，在氫氣氛圍下，使用Raney-Ni催化劑，振蕩混合物19小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液，在殘?jiān)屑尤胨?，過(guò)濾混合物，獲得黃色固體狀2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜 -3-酮，m.p.167-170℃。
攪拌前述化合物(1.6g)和0.84g五硫化磷溶于10ml無(wú)水(用KOH干燥)吡啶的混合物，并在80-85℃下加熱15分鐘。將混合物倒入水中，攪拌30分鐘，過(guò)濾獲得1.0g黃色固體狀1，2，4，5-四氫-3H-1，4-苯并二氮雜 -3-硫酮，m.p.150-153℃。
將前述化合物(0.5g)和0.5gN-甲酰肼溶于6ml干燥正-丁醇的混合物回流16小時(shí)，除去溶劑，用冷水研磨粘稠膠狀的殘?jiān)^(guò)濾混合物，用丙酮研磨固體，獲得0.19g黃色固體，m.p.232-237℃。
實(shí)施例4114，5-二氫-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-α][1，5]苯并二氮雜攪拌2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 -2-硫酮(0.8g)和0.80gN-甲酰肼于8ml正-丁醇的混合物，回流18小時(shí)，在真空中除去溶劑，將冰水加入渣固體中，過(guò)濾混合物，獲得0.312g灰色固體，m.p.162-165℃。
實(shí)施例4124，5-二氫-6H-咪唑并[1，2-α][1，5]苯并二氮雜在蒸汽浴中加熱30g丙烯酸，33g鄰-萃二胺的混合物1.5小時(shí)，用冰水研磨冷卻的黑色混合物，傾析水相，將冰和氫氧化銨水溶液加入殘?jiān)?，用二氯甲烷萃取混合物，濃縮萃取液，干燥，用四氯化碳研磨殘?jiān)^(guò)濾，用少量的乙醇研磨油狀固體，獲得9.7g固體，用乙酸乙酯研磨固體，獲得含雜質(zhì)固體狀2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 -2-酮，m.p.75-107℃。
攪拌前述化合物(11.3g)和5.9g五硫化二磷溶于70ml無(wú)水吡啶制定混合物，在約80℃時(shí)加熱20分鐘。將混合物倒入水中，攪拌混合物30分鐘。過(guò)濾獲得8.6g固體狀2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜 -2-硫酮，m.p.154-157℃。
將前述化合物(0.70g)，1.0g氨基乙醛二甲基乙縮醛和15mg4-甲基苯磺酸-水合物置于6ml無(wú)水正-丁醇的混合物回流4小時(shí)，在真空中除去溶劑，用10ml3N鹽酸加熱(四流)殘?jiān)?5分鐘。在冷卻的混合物中加入水，用固體NaHCO3使混合物成為堿性，除去溶劑，獲得在靜置時(shí)固化的橙色漿狀物用丙酮研磨油狀固體，獲得淡黃色固體(0.185g)，m.p.119-122℃。
實(shí)施例4131-(2-硝苯基)-2-吡咯乙酸，乙酯在1.88g1-(2-硝苯基)吡咯，4.80g碘代乙酸乙酯和2，22gFeSO47HO溶于40ml二甲基亞砜的攪拌混合物中滴加入10ml30%過(guò)氧化氫，在滴加的同時(shí)用冷水浴保持反應(yīng)混合物于室溫。在室溫下攪拌混合物1天。加入另外2.4g碘代乙酸乙酯，1.1gFeSO47H2O和5ml30%過(guò)氧化氫，在室溫下攪拌混合物1天。用水稀釋混合物，并用二乙基醚萃取，用水，鹽水洗滌有機(jī)萃取層，并干燥(Na2SO4)，除去溶劑，用乙酸乙酯-己烷(1，4)作為溶劑，在硅膠上對(duì)殘?jiān)?2.12g)進(jìn)行色譜層析提純，獲得0.30g棕色膠狀產(chǎn)物。
實(shí)施例4146，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-α][1，5]苯并二氮雜 -6-酮在0.8mmol1-(2-硝苯基)-2-吡咯乙酸，乙酯溶于3ml乙醇的溶液中加入二水合氯化亞錫(SnCl2·2H2O)溶于2ml濃鹽酸的溶液(用水溶冷卻)，在室溫下攪拌混合物5小時(shí)，在冰溶中冷卻，在混合物中緩慢地加入飽和碳酸鈉溶液，過(guò)濾沉淀的固體，用水洗滌固體，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)乙酸乙酯萃取液，除去溶劑，獲得0.16g固體，用乙醚研磨該固體，獲得0.15g來(lái)自固體狀產(chǎn)物。
實(shí)施例4156，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-α][1，5]苯并二氮雜在0.070g6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-α][1，5]苯并二氮雜 -6-酮溶于2ml四氫呋喃的溶液中加入0.45ml2M溶于四氫呋喃的二甲硼烷-二甲基硫化物的溶液，將混合物回流3小時(shí)，倒入水中，用2N NaOH使之堿化，在真空中除去四氫呋喃，用二乙醚萃取剩余的混合物水溶液，用鹽水洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，獲得0.065g無(wú)色油狀物;用乙酸乙酯-乙烷(12)作為溶劑通過(guò)薄層色譜層析法(硅膠)出現(xiàn)一個(gè)斑點(diǎn)，Rj為0.81。
實(shí)施例41610，11-二氫-10-(2-氯-4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將5.0g10，11-二氫-10-(2-氯硝基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，15.4g氯化亞錫和170ml乙醇混合物在70-80℃時(shí)加熱1小時(shí)，冷卻(冰浴)混合物，用1M NaHCO3溶液(350ml)使之堿化，然后在室溫下攪拌1小時(shí)，用乙酸將混合物調(diào)至PH為5，用500ml乙酸乙酯和300ml乙酸乙酯萃取，用250ml鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(Na2SO4)，通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾板，濃液濾液，干燥，將殘?jiān)苡?00ml熱氯仿-甲醇(11)中，通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，在真空中濃縮濾液，獲得4.36g(在60℃真空中干燥過(guò)液后)白色固體狀產(chǎn)物。將樣品在氯仿-甲醇中重結(jié)品，獲得白色晶體，m.p.210-212℃。
實(shí)施例4174-[(5-氟-2-甲苯甲?；?氨基]苯甲酸將0.60g4-[5-氟-2-甲苯甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯，0.60ml10NNaOH，25ml水和50ml無(wú)水乙醇的混合物在蒸汽浴中加熱1小時(shí)，冷卻，并用乙酸酸化。過(guò)濾所得固體，在60-80℃的真空中干燥，獲得0.47g固體狀所需產(chǎn)物，m.p.272-275℃。
使用實(shí)施例417的條件來(lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物4184-[(3-氟-2-甲苯甲?；?氨基]苯甲酸，m.p.309-311℃4194-[(5-氟-2-甲苯甲?；?氨基]-2-氯苯甲酸，m.p.247-249℃4204-[(3-氟-2-甲苯甲酰基)氨基]-2-氯苯甲酸，m.p.260-263℃4214-[[4-氟-3-(三氟甲基)]苯甲酰基]氨基]-2-氟苯甲酸
4224-[[2-氟-3-(三氟甲基)]苯甲?；鵠氨基]-2-氯苯甲酸4234-[(2，5-二氟苯甲酰基)氨基]-2-氯苯甲酸4244-[(2，5-二氯苯甲?；?氨基]-2-氯苯甲酸4254-[(2，3-二甲苯甲?；?氨基]-2-氯苯甲酸4264-[(2，3-二氯苯甲?；?氨基]-2-氯苯甲酸4274-[(2，5-二甲苯甲酰基)氨基]-2-氯苯甲酸4284-[(2，3-二氟苯甲?；?氨基]-2-氯苯甲酸實(shí)施例4294-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]-2-氯苯甲酸在5.19g2-氯-4-氨基苯甲酸溶于150ml二氯甲烷的攪拌混合物中加入7.86gN，N-二異丙乙胺和12.67g2，4-二氯芐基氯，繼續(xù)攪拌18小時(shí)，在濾液中加入水，用Na2SO4干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，獲得13.68g所需產(chǎn)物，m.p.171-175℃。
使用實(shí)施例429的條件來(lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物4304-[(2-甲苯甲酰基)氨基]-2-氯苯甲酸，m.p.196-199℃4314-[(2-甲苯甲?；?氨基]-3，5-二甲苯甲酸，m.p.286-289℃4324-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]-3，5-二甲苯甲酸，m.p.209-212℃4334-[(2-甲苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸，m.p.199-202℃4344-[(2，5-二氯苯甲?；?氨基]-2-氯苯甲酸4354-[(3-氟-2-甲苯甲酰基)氨基]-3-氯苯甲酸，m.p.225-227℃
4364-[(5-氟-2-甲苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸，m.p.182-185℃4374-[(2，3-二甲苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸4384-[(2，3-二氯苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸4394-[(2，5-二甲苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸4404-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]-3-氯苯甲酸4414-[[3-氟苯甲酰基]氨基]-2-氯苯甲酸，m.p.249-252℃4424-[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3-氯苯甲酸實(shí)施例44310，11-二氫-10-(2-氯-4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸乙酯在攪拌下，在25ml無(wú)水乙醇中加入0.12g金屬鈉，然后加入0.68g10，11-二氫-10-(2-氯-4-硝苯甲?；?-[3-(三氯乙?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜。
繼續(xù)攪拌18小時(shí)，在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)诙燃淄楹退g分配，分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，在蒸汽浴中加熱濾液的同時(shí)加入己烷，獲得固體狀所需產(chǎn)物，m.p.165-166℃。
使用實(shí)施例443的條件來(lái)制備下述實(shí)施例444 10，11-二氫-10-(3-甲基-4-硝基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -3-羧酸乙酯m.p.200-202℃445 10，11-二氫-10-(2-甲基-4-硝基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -3-羧酸乙酯446 10，11-二氫-10-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -3-羧酸乙酯
447 10，11-二氫-10-(3-氯-4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -3-羧酸乙酯實(shí)施例44810，11-二氫-10-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)-[3-三氯乙?；?]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在3.47g10，11-二氫-10(4-硝基-3-甲苯甲?；?-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于50ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入3.40g三氯乙酸酐，繼續(xù)攪拌18小時(shí)，加入水，用飽和NaHCO3洗滌分離的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層，在沸騰時(shí)在濾液中加入己烷，獲得4.07g固體狀所需產(chǎn)物。質(zhì)譜(CI)491(MH+)使用實(shí)施例448的條件制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物449 10，11-二氫-10-(4-硝基苯甲?；?-[3-(三氯乙?；?]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 m.p.122-123℃450 10，11-二氫-10-(2-氯-4-硝苯甲酰基)-[3-(三氯乙?；?]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 m.p.149-151℃實(shí)施例45110，11-二氫-10-(4-硝苯甲?；?-[3-(三氟乙酰基)]-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將0.50g10，11-二氫-10-(4-硝苯甲酰基)-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于10ml二氯甲烷的混合物在冰浴中冷卻，加入2.0g三氟乙酸酐，移開(kāi)冰浴，將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，用飽水NaHCO3分配，用Na2SO4干燥分離的有機(jī)層，然后通過(guò)水合硅酸鎂的濾層，在沸騰時(shí)加熱濾液的同時(shí)加入己烷，獲得0.40g所需產(chǎn)物，m.p.169-170℃。
使用實(shí)施例451的條件來(lái)制備下述實(shí)施例452 10，11-二氫-10-(2-氯-4-硝苯甲?；?[3-(三氟乙酰基)]-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 453 10，11-二氫-10-(3-氯-4-硝苯甲酰基)[3-(三氟乙?；?]-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 454 10，11-二氫-10-(2-甲基-4-硝苯甲?；?[3-(三氟乙?；?]-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜實(shí)施例45510，11-二氫-10-(3-甲氧基-4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在氫氣中，將5.0g3-甲氧基-4-硝苯甲酸和5.0g亞硫酰氯的混合物加熱1小時(shí)，在真空中除去揮發(fā)物，獲得2.85g殘?jiān)鼱?-甲氧基-4-硝苯甲酰氯，將該殘?jiān)苡?0ml二氯甲烷中，在前述的溶液中邊攪拌邊加入1.75gN，N-二異丙乙胺，隨后加入1.84g10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜。在氬氣中，攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，用飽和的NaHCO3稀釋?zhuān)肗a2SO4干燥有機(jī)層，并通過(guò)水合硅酸鎂短濾層，在沸騰時(shí)，在濾液中加入己烷，經(jīng)冷卻，獲得3.39g固體狀所需產(chǎn)物，m.p.191-192℃。
使用實(shí)施例455的條件來(lái)制備下述實(shí)施例。
實(shí)施例號(hào)化合物456 10，11-二氫-10-(2-甲氧基-4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 457 10，11-二氫-10-(2-甲基-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 458 10，11-二氫-10-(3-甲氧基-6-氯-4-硝基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 459 10，11-二氫-10-(3-甲氧基-6-甲基-4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
實(shí)施例46010，11-二氫-10-(4-氨基-3-甲氧苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將3.24g10，11-二氫-10-(4-硝基-3-甲氧苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，0.35gPd/C和0.60g無(wú)水肼溶于100ml無(wú)水乙醇的混合物在蒸汽浴中加熱1小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾熱反應(yīng)混合物，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)诙燃淄楹退g分配，用Na2SO4干燥有機(jī)層，并通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層，在濾液中加入己烷同時(shí)在蒸汽浴中加熱，獲得2g晶體，m.p.184-185℃。
使用實(shí)施例460的條件來(lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物461 10，11-二氫-10-(4-氨基-2-氯苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 m.p.197-199℃462 10，11-二氫-10-(4-氨苯甲酰基)[3-(三氟乙?；?]-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 m.p.200-206℃463 10，11-二氫-10-(4-氨基-3-甲苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 m.p.210-211℃464 10，11-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -3-羧酸乙酯，m.p.174-175℃實(shí)施例465N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺在氬氣中，在冷至0℃的500mg10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于3ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入346μl三乙胺，隨后加入340mg2-甲基-5-氟苯甲酰氯溶于2ml二氯甲烷的溶液，移開(kāi)冷浴，繼續(xù)攪拌18小時(shí)，冷至0℃后，加入余下的342mg2-甲基-5-氟苯甲酰氯溶于2ml二氯甲烷的溶液，移開(kāi)冷浴，繼續(xù)攪拌18小時(shí)，在真空中除去揮發(fā)物，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)苡?0ml二氯甲烷中，分別用20ml水，2N檸檬酸，1M NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)層，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層。在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一殘?jiān)?，將該殘?jiān)谝宜嵋阴?己烷中結(jié)晶，獲得295mg白色固體狀所需產(chǎn)物，m.p.170-180℃。
使用實(shí)施例465的條件和合適取代的芳?；葋?lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物466 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺，m.p.194-208℃467 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺，m.p.168-170℃468 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺，m.p.219-222℃469 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺，m.p.174-182℃470 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-氯苯基-2-甲基苯甲酰胺，m.p.190-195℃471 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.144-160℃472 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基-2，6-二甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，非晶性固體
473 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基-2，6-二甲基苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，非晶性固體474 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，非晶性固體475 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-2-氯苯基-3-甲基噻吩-2-羧酰胺476 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-氯噻吩-2-羧酰胺，固體;質(zhì)譜(CI)448(M+H)477 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，m.p.184-186℃478 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-2-甲氧苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.192-194℃479 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-2-甲氧苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺，m.p.203-204℃480 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯-5-硝基苯甲酰胺，m.p.110-160℃(非晶形固體)267 N-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺，m.p.162-188(非晶形固體)274 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜 -4(10H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.105-109℃實(shí)施例481N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺在1.50g10，11-二氫-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于25ml二氯甲烷的溶液中加入1.23gN，N-二異丙乙胺。在冰浴中冷卻，加入3.08g[4-[(2-甲基-5-氟苯甲酰基)氨基]-2-氯苯甲酰氯溶于50ml二氯甲烷的溶液。反應(yīng)混合物成為一相后，在室溫下攪拌18小時(shí)，加入水，用飽和NaHCO3洗滌分離的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并通過(guò)水合硅酸鎂短的濾層2次，在真空中除去二氯甲烷，獲得3.81g玻璃狀物，在乙酸乙酯中結(jié)晶樣品，獲得結(jié)晶固體，m.p.200-205℃。
實(shí)施例482N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺在1.84g10，11-二氫-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于25ml二氯甲烷的溶液中加入1.30gN，N-二異丙乙胺。在冰浴中冷卻，加入3.45g[4-[(2-甲基-5-氟苯甲?；?氨基]-2-氯苯甲酰氯溶于50ml二氯甲烷的溶液。5分鐘后待反應(yīng)混合物成為一相后，在室溫下攪拌18小時(shí)，加入水，用飽和NaHCO3洗滌分離的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層板，在真空中除去二氯甲烷，獲得4.60g玻璃狀所需產(chǎn)物。在乙酸乙酯中結(jié)晶樣品，獲得結(jié)晶固體，m.p.191-195℃。
實(shí)施例483N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯甲酸將0.92g10，11-二氫-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，1.19g-甲基對(duì)苯二甲酰氯溶于20ml吡啶的溶液回流2小時(shí)，冷卻混合物，加入1N HCl直至pH為5，過(guò)濾混合物，用水洗滌，獲得1.53g固體，在二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶，獲得4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯甲酸甲酯晶體，m.p.186-188℃。
將1.83g前述化合物，8ml2NNaOH和14ml甲醇的混合物回流0.5小時(shí)，然后在真空中濃縮，用乙醚萃取殘?jiān)?，?N檸檬酸酸化水層，過(guò)濾混合物，用水洗滌固體，干燥(60℃在真空中)，獲得1.61g晶體，m.p.210-214℃。
實(shí)施例484N-(2-甲苯基)-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯甲酰胺將0.332g4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯甲酸]0.111g三乙胺，0.107g鄰-甲苯胺和0.15ml二乙基磷?；杌锶苡?0ml二氯甲烷的混合物在蒸汽浴中加熱過(guò)夜。用水，1N NaHCO3，1NHCl，鹽水洗滌混合物，并干燥(Na2SO4)。通過(guò)水合硅酸鎂薄的濾層過(guò)濾二氯甲烷溶液，濃縮濾液，干燥，將殘?jiān)诙燃淄?己烷中結(jié)晶，獲得0.23g白色晶體，m.p.228-231℃實(shí)施例485N-(2，3-二甲苯基)-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯甲酰胺將0.332g4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯甲酸，0.222g三乙胺，0.157g2，3-二甲基苯胺氫氯化物，0.15ml二乙基磷酰基氰化物溶于20ml二氯甲烷的混合物在蒸汽浴中加熱3小時(shí)。用H2O，1M NaHCO3，H2O，1N HCl，鹽水洗滌混合物，并干燥(Na2SO4)。通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾溶液，用二氯甲烷洗滌濾餅，濃縮濾液，在真空中干燥，在二氯甲烷-己烷中結(jié)晶，獲得0.11g白色晶體，m.p.239-240℃實(shí)施例486N-[4-(4，5-二氫-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜 -6-基)羰基)苯基]-2-甲基苯甲酸酯將0.246g[4-(2-甲苯甲?；?氨基]苯甲酰氯，0.14g4，5-二氫-6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜和2ml吡啶的混合物在蒸汽浴中加熱4.5小時(shí)，在110℃時(shí)加熱(油浴)過(guò)夜，冷卻混合物，倒入水中，用1N HCl中和混合物，過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌固體，在真空中蒸發(fā)二氯甲烷濾液，獲得0.151g產(chǎn)物，質(zhì)譜(FAB)424.2(M+H)。
實(shí)施例487N-[4-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5-(4H)-基羰基)苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺如實(shí)施例157所述，冷卻0.47g4，5-二氫-5-(4-氨苯甲酰基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉，346μl三乙胺和5ml二氯甲烷的混合物，加入于2ml二氯甲烷的0.415g2，3-二氯苯甲酰氯，攪拌過(guò)夜后，加入剩余的346μl三乙胺和0.415g2，3-二氯苯甲酰氯攪拌混合物2小時(shí)，用50ml二氯甲烷稀釋?zhuān)謩e用20ml H2O，2N檸檬酸，1M NaHCO3和鹽水洗滌溶液，干燥(Na2SO4)有機(jī)層，并通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾，濃縮濾液，干燥，用乙酸乙酯-己烷(11)作為溶劑，在厚層硅膠板上對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜層析提純，獲得0.100g白色固體，m.p.230-240℃。
實(shí)施例48810-[4-[[(2-氯苯基)磺酰基]氨基]苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜在冷至0℃的0.418g2-氯苯磺酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0.50g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜和0.346μl三乙胺，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜，用50ml二氯甲烷稀釋?zhuān)謩e用20ml H2O，2N檸檬酸，1M NaHCl3，鹽水洗滌混合物，并干燥(Na2SO4)，通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，濃縮濾液至干，用乙酸乙酯-己烷(11)作為溶劑，在厚層硅膠板(4)上對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜層析提純，獲得一固體，在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得0.165g白色晶體，m.p.206-210℃。
實(shí)施例4894-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 10(11H)-基羰基)苯甲酸甲酯在0.50g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和346μl三乙胺溶于5ml二氯甲烷的冷溶液中加入0.394g-甲基對(duì)苯二甲酰氯。在氬氣中攪拌混合物過(guò)夜，用50ml二氯甲烷稀釋?zhuān)謩e用20ml H2O，2N檸檬酸，1M NaHCO3，鹽水洗滌混合物，并干燥(Na2SO4)。通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾溶液，用二氯甲烷洗滌濾餅，濃縮濾液至干，在乙酸乙酯中結(jié)晶殘?jiān)?，獲得0.50g白色晶體，m.p.224-228℃。
實(shí)施例490N-[(二甲氨基)甲基]-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺在氬氣中，在0.072g氫化鈉(60%在油中)于10ml四氫呋喃的懸浮液中加入0.71gN-[4-(5H吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，在混合物中加入N，N-二甲亞甲基銨碘化物，攪拌混合物20小時(shí)，用二乙醚(30ml)稀釋混合物，過(guò)濾，并在真空中濃縮濾液，用己烷研磨殘?jiān)@得0.76g白色固體，m.p.126-129℃。
實(shí)施例49110-[4-[(二苯次膦?；?氨基]苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜在室溫下，將0.10g10，11-二氫-10-(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜，0.060g三乙胺和0.12g二苯基次膦酰氯溶于2ml二氯甲烷的混合物攪拌2小時(shí)，然后加入1N NaOH。用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶劑，用乙醚-己烷研磨殘?jiān)?，獲得0.16g白色固體。
實(shí)施例49210-[4-(二苯氧基次膦?；?氨基]苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜在0.10g10，11-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜和0.060g三乙胺溶于2ml二氯甲烷的溶液中加入0.14g二苯氧基次膦酰氯，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，加入1N NaOH，用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶劑，獲得一固體，用乙醚-己烷研磨，獲得0.20g白色固體狀產(chǎn)物。
實(shí)施例49310-[4-[[(2，5-二氯苯基)磺酰基]氨基]苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜在室溫下，將0.10g10，11-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜，0.050g三乙胺和0.083g2，5-二氯苯磺酰氯溶于2ml二氯甲烷的混合物攪拌1小時(shí)，然后加入4mg4-(N，N-二甲氨基)吡啶，再過(guò)1小時(shí)，將93mg2，5-二氯苯磺酰氯連同50mg三乙胺一起加入，在室溫下攪拌混合物2天，加入1N NaOH，用乙酸乙酯萃取混合物，用50%氯化銨溶液及鹽水洗滌萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶劑，獲得0.30g固體，用乙醚-己烷研磨，獲得0.26g固體，將該固體溶于5ml四氫呋喃，1ml甲醇，1ml 1N NaOH的混合物中，在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，除去有機(jī)溶劑，用乙酸乙酯萃取混合物，用NaHCO3，鹽水洗滌萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶劑，用乙醚研磨殘?jiān)?0.16g)，獲得0.14g黃色固體。
實(shí)施例49410-[4-[[苯甲基)磺?；鵠氨基]苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜將0.10g10，11-二氫-10-(4-氨苯甲?；?-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜和0.060g三乙胺溶于2ml二氯甲烷的溶液中加入0.10g2-甲苯磺酰氯，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，加入1N NaOH，用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌萃取液，并干燥(Na2SO4)，除去溶劑，用乙酸乙酯-己烷(32)作為溶劑，在硅膠上對(duì)殘?jiān)?0.20g)進(jìn)行色譜層析提純，獲得0.080g白色固體狀產(chǎn)物和0.080g白色固體狀10-[4-[[雙-(苯甲基)磺?；鵠氨基]苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜，將前述化合物溶于甲醇，2N NaOH，在蒸汽浴中加熱，除去溶劑，用乙酸乙酯萃取堿性含水殘?jiān)?，獲得多余量的產(chǎn)物。
實(shí)施例4954-[(2-甲苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸乙酯將8.26g4-氨基苯甲酸乙酯，8.26gN-氯琥珀酰亞胺溶于50ml二氯甲烷的混合物回流過(guò)夜，用飽和的NaHCO3溶液洗滌混合物，并干燥(Na2SO4)，使溶液通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層，用二氯甲烷洗滌濾餅，濃縮濾液，并加入己烷，冷卻，獲得7.38g3-氯-4-氨基苯甲酸乙酯，m.p.82-83℃。
在前述化合物(3.66g)，3.0g二異丙乙胺溶于50ml二氯甲烷的混合物中加入3.55g2-甲基苯甲酰氯溶于10ml二氯甲烷的混合物，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜，用H2O，NaHCO3洗滌，并干燥(Na2SO4)，使溶液通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層，用二氯甲烷洗滌濾餅，濃縮濾液，用己烷稀釋?zhuān)鋮s，獲得4.71g晶體狀產(chǎn)物，m.p.129-130℃。
使用實(shí)施例495的條件來(lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物4964-[(2-氯苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸乙酯4974-[(2，5-二氯苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸乙酯4984-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸乙酯4994-[(3，5-二氯甲酰基)氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5004-[(2-甲基-4-二氯苯甲?；?-氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5014-[(2，3-二甲基苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5024-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5034-[(2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基-3-氯苯甲酸乙酯5044-[(2-甲氧基-4-氯苯甲?；?-氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5054-[(2-甲硫基)苯甲酰基]氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5064-[(2-甲基苯乙?；?氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5074-[[4-氟-2-(三氟甲基)-苯甲酰基]氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5084-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5094-[[2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5104-[(3-氟-2-甲基苯甲?；?-氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5114-[(2，3-二氯苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5124-[(4-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5134-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5144-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5154-[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3-氯苯甲酸乙酯5164-[[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]-3-氯苯甲酸乙酯實(shí)施例517N-[4-(4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺將2.87g3-氟-2-甲基苯甲酸溶于25ml亞硫酰氯的溶液回流1.75小時(shí)，在真空中除去過(guò)量的亞硫酰氯，在殘?jiān)屑尤爰妆?幾次)，在真空中除去甲苯，幾次后，獲得3-氟-2-甲基苯甲酰氯。
在氬氣中，在0.25g5，10-二氫-5-(4-氨苯甲?；?-4H吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.0914g三乙胺溶于6ml二氯甲烷的溶液中加入0.156g3-氟-2-甲基苯甲酰氯溶于1.5ml二氯甲烷的溶液，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜，用H2O和飽和NaHCO3洗滌，用活性炭處理有機(jī)層，并通過(guò)MgSO4過(guò)渡，蒸發(fā)濾液，加入乙酸乙酯，除去溶劑，獲得0.38g白色晶體，m.p.245-250℃;由質(zhì)譜測(cè)得的精確質(zhì)量441.1720(M+H)。
實(shí)施例518N-[4-(4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺在室溫下，攪拌0.185g5，10-二氫-4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜，0.391g4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]-2-氯苯甲酰氯和0.158g二異丙乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物過(guò)夜，用H2O，1NHCl，H2O，1M NaHCO3，鹽水洗滌混合物，并干燥(Na2SO4)，使溶液通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層，用二氯甲烷洗滌濾餅，使濾液再次通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層，濃縮濾液，在乙酸乙酯中結(jié)晶固體，獲得晶體，m.p.137-140℃。
實(shí)施例519N-[4-(4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺如實(shí)施例518所述，在室溫下攪拌0.185g5，10-二氫-4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜，0.36g4-[(2-甲苯甲酰基)氨基]-2-氯苯甲酰氯和0.18g二異丙乙胺溶于10ml二氧甲烷的混合物，獲得晶體(在乙酸乙酯中)，m.p.241-244℃。
實(shí)施例520N-[4-(4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5(10H)-基羰基)-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺如實(shí)施例518所述，在室溫下攪拌0.185g5，10-二氫-4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜，0.472g4-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]苯甲酰氯和0.18g二異丙乙胺溶于10ml二氯甲烷的混合物過(guò)夜，獲得淡黃色玻璃狀產(chǎn)物(0.27g)，分析，計(jì)算值C，58.7;H，3.4;N，11.0;Cl，20.8測(cè)得值C，57.3;H，3.3;N，9.5;Cl，21.3。
實(shí)施例5215，10-二氫-5-(4-硝基-2-氯苯甲?；?-4H)-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜在用冰浴冷卻的1.85g5，10-二氫-4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜和1.60g二異丙乙胺溶于50ml二氯甲烷的溶液中滴加入2.64g4-硝基-2-氯苯甲酰氯溶于25ml二氯甲烷的溶液，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜，倒入水中，分離有機(jī)層，用H2O，飽和NaHCO3，H2O洗滌，并干燥(Na2SO4)，使溶液通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層，蒸發(fā)濾液，在二氯甲烷-己烷中結(jié)晶殘?jiān)?，獲得3.0g晶體，m.p.197-199℃。
實(shí)施例5225，10-二氫-5-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜在70-80℃時(shí)，加熱0.533g5，10-二氫-5-(4-硝基-2-氯苯甲?；?4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜，1.70g二水合氯化亞錫溶于20ml乙醇的混合物1小時(shí)，冷卻混合物，用1N NaHCO3使之成為堿性，然后在室溫下攪拌0.5小時(shí)，用乙酸將混合物的pH值調(diào)為5，用乙酸乙酯萃取(幾次)，干燥(Na2SO4)合并的萃取液，并通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層過(guò)濾蒸發(fā)濾液，將殘?jiān)苡诙燃淄橹?，使溶液通過(guò)水合硅酸鎂薄濾層，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得0.40g玻璃狀物，m.p.98-117℃。分析，計(jì)算值C，62.9;H，4.7;N，16.3;Cl，11.6測(cè)得值C，62.4;H，4.3;N，15.6;Cl，11.7。
使用實(shí)施例465的條件來(lái)制備下述實(shí)施例實(shí)施例號(hào)化合物523 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-氟苯甲酰胺m.p.223-226℃524 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-(甲硫基苯甲酰胺)，白色泡沫525 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺，m.p.189-192℃526 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-氯苯甲酰胺m.p.198-203℃527 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-4-氟-2-氯苯甲酰胺m.p.139-141℃528 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，白色泡沫529 N-[4-(5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺m.p.246-248℃實(shí)施例530N-[4-(5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-2-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺在1.38g10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜，1.11gN，N-二異丙乙胺溶于50ml二氯甲烷的混合物中加入2.61g4-[(2-甲苯甲?；?氨基]-3-氯苯甲酰氯溶于25ml二氯甲烷的混合物。在室溫下攪拌混合物過(guò)夜，然后用H2O和飽和NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)有機(jī)層，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層，濃縮濾液，將殘?jiān)?4.0g)溶于二氯甲烷中，并再次通過(guò)水合硅酸鎂濾層，蒸發(fā)濾液，獲得玻璃狀產(chǎn)物(3.62g)，將1.8g玻璃狀物樣品在乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得1.4g晶體，m.p.176-178℃。
使用實(shí)施例530的條件來(lái)制備下述實(shí)施例531 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺532 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺533 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺534 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-氯苯甲酰胺535 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺536 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺537 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺538 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-3-氯苯基]-3-氟苯甲酰胺，非晶形固體539 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺540 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺541 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺542 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-氯苯乙酰胺
543 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-甲苯乙酰胺544 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-甲基噻吩-3-羧酰胺545 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-3-甲基噻吩-2-羧酰胺546 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-3-氟-2-甲苯甲酰胺，m.p.230-231℃547 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺548 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺549 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺550 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]4-氟-2-甲基苯甲酰胺551 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺552 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺553 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺554 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺555 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺556 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，6-二氟苯甲酰胺557 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，3，5-三氯苯甲酰胺
558 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺559 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺560 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2-氟-3(三氟甲基)苯甲酰胺561 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-氯苯基]-2，5-二氟苯甲酰胺562 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，3-二氟苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺563 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，3-二氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺564 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，3-二氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺565 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，3-二氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺566 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，3-二氯苯基)-2，3-二氯苯甲酰胺567 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，3-二氯苯基)-2-甲基苯甲酰胺568 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺569 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-2，3-二甲基苯甲酰胺
570 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺571 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺572 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-2，3-二氯苯甲酰胺573 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-2-甲基苯甲酰胺574 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-2，3-二氯苯甲酰胺575 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-2，5-二氯苯甲酰胺576 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺577 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-2-氯苯甲酰胺578 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺579 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺實(shí)施例5802，4-二氯-N-[4-[(3-甲酰基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]苯甲酰胺在0℃時(shí)，在0.48g2，4-二氯-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)基)羰基)苯基]苯甲酰胺溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中緩慢地加入0.3mlPOCl3，在0℃時(shí)攪拌混合物30分鐘，在室溫下1小時(shí)，用冰淬滅最終混合物，用2NNaOH使之成為堿性，至pH為12，收集所得的沉淀，用水洗滌，在真空中干燥，獲得0.55克固體，再用12乙醚-異丙醇洗滌，獲得0.50g白色固體，MS(CI)計(jì)算503.0774;
實(shí)際503.0789實(shí)施例5812，4-二氯-N-[4-[[3-(羥甲基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基]羰基]苯基]苯甲酰胺在39mgNaBH4溶于1ml四氫呋喃的懸浮液中加入0.42g2，4-二氯-N-[4-[(3-甲酰基-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]苯甲酰胺，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后用水淬滅，在真空中蒸發(fā)四氫呋喃，用5ml1N NaOH處理含水殘?jiān)?0ml乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機(jī)萃取液，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，獲得0.47g泡沫，使用21乙酸乙酯-己烷作為洗脫液，通過(guò)制備的厚層色譜層析法提純，獲得0.24g白色固體，MS(FAB)488(MH+-OH)。
實(shí)施例5822，4-二氯-N-[4-[[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基]羰基]苯基]苯甲酰胺在0.28gN，N-二甲基甘氨酸氫氯化物于5ml四氫呋喃的懸浮液中加入0.21g三乙胺和0.35g羰基二咪唑，在室溫下攪拌30分鐘后，然后在回流溫度下加熱18小時(shí)，在真空中蒸發(fā)四氫呋喃，獲得一殘?jiān)瑢⒃摎堅(jiān)苡谝宜嵋阴ブ?，用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，獲得一殘?jiān)?，用乙?己烷(11)洗滌該殘?jiān)?，獲得0.17g白色固體，MS(FAB)556(M+H)。
實(shí)施例583α-氯代-N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺在0.61g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜溶于8ml二氯甲烷的溶液中加入0.30g三乙胺，然后加入0.47g(±)-2-氯-2-苯乙?；热苡?ml二氯甲烷的混合物。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后用10ml50%NaHCO3稀釋?zhuān)舭l(fā)二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取殘?jiān)蔑柡蚇aHCO3和鹽水洗滌分離的有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥，隨后通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，獲得一殘?jiān)?，用乙?己烷攪拌該殘?jiān)?，獲得0.98g粉紅色固體MS(CI)465(M+H)。
實(shí)施例584α-[[2-(二甲氨基)乙基]硫代]-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基)苯乙酰胺將0.14gα-氯-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-a][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺，0.47g2-二甲氨基乙硫醇?xì)渎然锶苡?ml甲醇，0.30g三乙胺和3ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶二酮的混合物在60℃時(shí)加熱48小時(shí)，蒸發(fā)甲醇，用水稀釋殘?jiān)?，過(guò)濾所得懸浮液，用水洗滌沉淀，將固體溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3，鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥，過(guò)濾混合物，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一殘?jiān)?，用乙?己烷攪拌該殘?jiān)?，獲得0.15g棕色固體，MS(CI)525(M+H)。
實(shí)施例585α-[N-(乙酰氨基)氨基]-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺將0.14gα-氯代-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-a][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺，0.17g甘氨酰胺HCl，0.15g三乙胺，3ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶二酮和1ml甲醇的混合物在750℃時(shí)加熱2天，蒸發(fā)甲醇，用水稀釋殘?jiān)?，過(guò)濾所得懸浮液，用水洗滌沉淀，將固體溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHO3，鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾混合物，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一殘?jiān)?，用乙?己烷攪拌該殘?jiān)@得0.13g棕黃色固體，MS(CI)494(M+H)。
實(shí)施例586α-(二甲氨基)-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺將若干gα-氯-N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺溶于1ml甲醇的部分溶液用0.5ml二甲胺和1ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶二酮處理，繼續(xù)攪拌20小時(shí)，蒸發(fā)甲醇，用水稀釋殘?jiān)⒂盟礈焖傻墓腆w，溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3，鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾混合物，在真空中蒸發(fā)濾液，獲得一殘?jiān)靡宜嵋阴?己烷攪拌該殘?jiān)?，獲得0.15g米色固體，MS(CI)465(M+H)。
實(shí)施例587α-(乙酰氧基)-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺在0.30g 10，11-二氫-10(4-氨苯甲酰基)-5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜溶于5ml二氯甲烷的溶液中加入0.15g三乙胺，然后加入0.27g O-乙?；馓宜狨Ｂ?，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后用50%NaHCO3稀釋?zhuān)舭l(fā)二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取殘?jiān)?，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌分離的有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥，通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，獲得一殘?jiān)?，用乙?己烷攪拌殘?jiān)?，獲得0.54g米色固體MS(CI)480(M+H)。
實(shí)施例588(±)α-羥基-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-a][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺在室溫下，攪拌0.34g α-(乙酰氨基)-N-[4-(5H-吡咯并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]苯乙酰胺溶于2ml 1N NaOH和4ml甲醇的溶液30分鐘，用20ml水稀釋?zhuān)谡婵罩姓舭l(fā)，用30ml乙酸乙酯萃取含水懸浮液，用鹽水洗滌萃取液，用Na2SO4干燥，通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，獲得一殘?jiān)靡颐?己烷攪拌該殘?jiān)?，獲得0.26g奶油色固體，MS(CI)438(M+H)。
實(shí)施例5892-氯-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-a][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]乙酰胺在0.91g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，4]苯并二氮雜溶于10ml二氯甲烷的攪拌溶液中加入0.46g三乙胺和36mg二甲氨基吡啶，然后緩慢加入0.42g氯乙酰基氯溶于5ml二氯甲烷的溶液，在室溫下攪拌所得混合物3小時(shí)，然后用10ml50%NaHCO3和二氯甲烷分配，在真空中蒸發(fā)，過(guò)濾剩余的懸浮液，用50%NaHCO3，H2O，EtOAc(2×2ml)，乙醚(2×5ml)洗滌，在真空中干燥，獲得1.14g米色固體，MS(CI)380(M+H)。
實(shí)施例590N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜鎓-10(11H)-基羰基)苯基]-4-嗎啉乙酰胺將N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]乙酰胺在1ml二氯甲烷的攪拌著的懸浮液中加入0.44嗎啉后，接著加入1ml1.3-二甲基-3，4，5-6-四氫-2(1H)-嘧啶二酮并連續(xù)攪拌0小時(shí)。蒸去二氯甲烷，殘留物用水稀釋。將得到的懸浮物過(guò)濾，并用水洗滌沉淀。將棕色固體溶解在15ml乙酸乙酯中并用飽和NaHCO3的溶液和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。將混合物過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)得到的無(wú)色膠狀物0.23g與乙酸乙酯-己烷攪拌，得到0.21g白色固體。MS(CI)431(M+H)實(shí)施例591N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-4-嗎啉乙酰胺將0.11gN-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-4-嗎啉乙酰胺，56mg鄰-氯溴芐和0.41gK2CO3在5ml乙腈中的混合物回流加熱18小時(shí)。接著另外加入30ml鄰-氯溴芐和0.4mmol氫化鈉繼續(xù)加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)物用Na2SO4干燥并蒸發(fā)行到0.18g殘留物，將它通過(guò)硅膠層析用11乙酸乙酯二氯甲烷得到80mg米色固體MS(CI)555(M+H)實(shí)施例59210-[4-[(2，4H-二氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-3-羧酸乙酯向0.3g10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基] -3-羧酸乙酯在20ml溶液中加入0.15gN，N-二異丙基乙胺和0.24g2，4-二氯苯甲酰氯。將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，并用水NaHCO3飽和溶液洗滌并用Na2SO3干燥。將有機(jī)層通過(guò)水合硅酸鎂濾層將已烷加到處于沸騰的濾液中，得到0.24g固體m.p.174-184℃實(shí)施例59310-[4-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -3-羰酸甲酯向50ml無(wú)水甲酸加入0.15g金屬鈉。完全溶解加入10.gN-[4-[[3-(三氯乙酸?；?-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基)]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，并將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)濾。加入二氯甲烷后，通過(guò)Na2SO4干燥。有機(jī)層通過(guò)水合硅酸鎂過(guò)濾。將沸騰的已烷加到濾液中得到0.29g固體。
實(shí)施例594N-[4-[[3-(三氟乙?；?-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)]羰基]羧基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺向1.0gN-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)]羧基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺在10ml二氯甲烷中的溶液中加入1.0ml二氟乙酸酐后，接著于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用NaHCO3飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾以及加入處于沸點(diǎn)的已烷得到一種固體，將它在二氯甲烷--已烷中結(jié)晶得到0.89g固體，m.p.248-250℃。
實(shí)施例595N-[4-[[3-(三氟乙?；?-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)]羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺向0.3gN-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)]羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺在25ml二氯甲烷中的溶液中加入0.5ml三氟乙酸酐接著在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用NaHCO3飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥，通過(guò)水合硅酸鎂過(guò)濾并加入沸騰的濾液中，行到0.22g無(wú)色固體。MSM+551實(shí)施例59610-[4-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基-苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -3-羧酸甲酯向50ml無(wú)水乙醇加入0.30g金屬鈉，接著加入2.0gN-[4-[[3-(三氟乙?；?-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)]苯基]-2，4-氯苯甲酰胺，并將此混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在真空蒸發(fā)去揮發(fā)物，殘留物溶解在二氯甲烷中，并用H2O洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，并通過(guò)水合硅酸鎂過(guò)濾處于沸騰的濾液加入已烷得到的固體從二氯甲烷-已烷中結(jié)晶，以得到0.57g固體。MS(M+)548.2。
實(shí)施例597N-[4-[[3-(三氟乙?；?-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)]羰基]苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺向0.48gN-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺在20ml二氯甲烷中的攪拌的溶液加入0.40g三氯乙酸酐，接著在室溫繼續(xù)攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌并用NaHCO3飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥并通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾。加入處于沸騰的已烷得到0.37g固體。m.p.219-221℃實(shí)施例598N-[4-[[3-(三氟乙?；?-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)]羰基]苯基]-2.4-二氯甲苯酰胺向4.76gN-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2.4-二氯苯甲酰胺在150ml二氯甲烷的攪拌的溶液加入3.75g三氯乙酸酐，接著在室溫繼續(xù)攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌并用NaHCO3飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥并通過(guò)水合硅酸鎂濾層過(guò)濾。加入處于沸騰的已烷得到2.91g固體。
實(shí)施例599N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]苯基]-2，3.5-三氯苯甲酰胺如實(shí)施例例8所述，將0.50g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜與0.483g 2，3，5-三氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到的一種玻璃狀物，從乙酸乙酯中結(jié)晶得到0.686g晶體，m.p.231-234℃。
實(shí)施例600N-[4-(5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]苯基]四氬呋喃-2-甲酰胺如實(shí)施例例8所述，將0.500g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮雜與0.267g四氬呋喃-2-羰基氯反應(yīng)，得到的一種玻璃狀物，從乙酸乙酯中結(jié)晶得到0.22g晶體，m.p.208-214℃。
以下是采用實(shí)施例例297的條件，用合適的取代的芳酰氯制備的實(shí)施例例實(shí)施例601N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-2.5-二氯苯基]-2.3-二甲基苯甲酰胺實(shí)施例602N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-2.5-二氯苯基]-2-氯苯甲酰胺實(shí)施例603N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-2.5-二氯苯基]-2.4-二氯苯甲酰胺實(shí)施例604N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-2.5-二氯苯基]-3.5-二氯苯甲酰胺實(shí)施例605N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-2.5-二氯苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺實(shí)施例606N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺實(shí)施例607N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺實(shí)施例608N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例609N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，無(wú)定形白色固體，熔點(diǎn)134-137℃實(shí)施例610N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺實(shí)施例611N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺，無(wú)定形白色固體，熔點(diǎn)136-138℃.
實(shí)施例612N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基-苯甲酰胺，無(wú)定形固體，熔點(diǎn)132-135℃.
實(shí)施例613N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-甲基-苯甲酰胺實(shí)施例614N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例615N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺實(shí)施例616N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺實(shí)施例617N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例618N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例619N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例620N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，5-二氟苯甲酰胺實(shí)施例621N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺實(shí)施例622N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺實(shí)施例623N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-噻吩-羧酰胺實(shí)施例624N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-噻吩-羧酰胺實(shí)施例625N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-呋喃-羧酰胺實(shí)施例626N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-呋喃-羧酰胺實(shí)施例627N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯乙酰胺實(shí)施例628N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲苯乙酰胺實(shí)施例629N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例630N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺實(shí)施例631N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺實(shí)施例632N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺實(shí)施例633N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-甲基-甲苯酰胺實(shí)施例634N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基-苯甲酰胺實(shí)施例635N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例636N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺實(shí)施例637N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯甲酰胺實(shí)施例638N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺實(shí)施例639N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺實(shí)施例640N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺實(shí)施例641N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺實(shí)施例642N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲氧基-4-氯-苯甲酰胺實(shí)施例643N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺實(shí)施例644N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺實(shí)施例645N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例646N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例647N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3，5-三氯苯甲酰胺實(shí)施例648N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺實(shí)施例649N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺實(shí)施例650N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺實(shí)施例651N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺實(shí)施例652N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺實(shí)施例653N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例654N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺實(shí)施例655N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺實(shí)施例656N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺實(shí)施例657N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺實(shí)施例658N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺實(shí)施例659N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺實(shí)施例660N-[4-[[3-[-[(二甲基氨基)甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺向0.842g2-甲苯-N[4-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-苯-羰基)苯基)苯甲酰胺在25ml11甲醇/四氫呋喃的溶液中加入在0℃的10ml35%甲醛和10ml30%N，N-二甲胺。加入2滴乙酸后，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空濃縮后，得到的殘留物溶解在氯仿中，并用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)得到一殘留物。該殘留物在硅膠上層析用101乙酸乙酯/甲醇作為洗脫劑，得到0.800g所需產(chǎn)物.M+H479。
以下是通過(guò)實(shí)施例例660采用的條件并通過(guò)采用合適的取代的苯甲酰胺制備的產(chǎn)物。
實(shí)施例661N-[4-[[3-[1-哌啶基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，固體;MS(M+H)518實(shí)施例662N-[4-[[3-4-嗎啉基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，固體;MS(M+H)521實(shí)施例663N-[4-[[3-[[4-苯甲基]-1-哌嗪基]甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，固體;MS(M+H)610實(shí)施例664N-[4-[[3-[(二甲基氨基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，固體;MS(M+H)535
實(shí)施例665N-[4-[[3-[1-吡咯烷基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，固體;MS(M+H)561實(shí)施例666N-[4-[[3-[4-嗎啉基甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，固體;MS(M+H)576實(shí)施例667N-[4-[[3-[(二乙基氨基)甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，固體;MS(M+H)562實(shí)施例668N-[4-[[3-[(二甲基氨基)甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-5-二甲基苯甲酰胺，固體;MS(M+H)531實(shí)施例669N-[4-[[3-[(二甲基氨基)甲基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，固體;MS(M+H)513實(shí)施例670N-[4-[[3-乙?；?5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺將0.954gN-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺在25ml二氯甲烷和5ml乙酸酐的攪拌著的溶液回流加熱24小時(shí)。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到的殘留物通過(guò)硅膠層析柱用乙酸乙酯/乙烷(73)洗脫得到0.80g白色固體MS(M+H519。
實(shí)施例6711-[2-硝基-5-(乙氧羰基)芐基]-吡咯-2-羧醛向2.2g氫化鈉(在油中為60%，用乙烷洗滌)在四氫呋喃中的攪拌著的溶液于0℃加入4.5g吡咯-2-羧醛在25ml四氫呋喃中的溶液。加完后，在氮?dú)?3-溴甲基苯甲酸乙醌在30ml干燥四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物于20℃攪拌8小入4.5克吡咯-2-羧醛在25ml四氫呋喃中的溶液，加完后，在氮?dú)夥障侣尤?5g4-硝基-3-溴甲基苯甲酸乙酯在30ml干燥四氫呋喃中的溶液，將反應(yīng)混合物于20℃攪拌8小時(shí)，并小心地用水急冷。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，用水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空濃縮得到12g所需產(chǎn)物為固體。MS(M+H)349。
實(shí)施例6721-[2-硝基-4-(乙氧羰基)芐基]-吡咯-2-羧醛采用實(shí)施例例671的條件用3-硝基-4-溴甲基苯甲酸乙酯，得到所需產(chǎn)品為固體。MS(M+H)349實(shí)施例67310，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -7-羧酸乙酯將10.0g1-[2-硝基-5-(乙氧羰基)芐基]-吡咯-2-羧醛在150ml含有1.0g10%Pd/c的無(wú)水乙醇的溶液在Parr氬化反應(yīng)器中于40psi的氬氣下氬化16小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土濾層過(guò)濾，將濾液真空濃縮，得到殘留物為5.5g所需的產(chǎn)物為固體。MS(M+H)255。
實(shí)施例67410，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -8-羧酸乙酯
采用實(shí)施例例673氬化條件，用1-[2-硝基-4-(乙氧羰基)芐基]-吡咯-2-羧醛得到5.0g所需產(chǎn)物，為固體;MS(M+H)255。
實(shí)施例67510，11-二氫-10-[4-[[(2-甲基苯甲酰基)氨基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-7-羧酸乙酯將1.2g10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -7-羧酸乙酯100ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，接著加入10ml三乙胺和1.5g4-[[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，并在真空濃縮的殘留物分配在水和氯仿中。有機(jī)層用Na2SO4干燥，并真空濃縮得到殘留物。該殘留物通過(guò)硅膠層析柱用40%乙酸乙酯-已烷洗脫行到1.0g所需產(chǎn)物為固體;MS(M+H)494。
實(shí)施例67610，11-二氫-10-[4-[[(2-甲基苯甲?；?氨基]-苯甲?；鵠-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -8-羧酸乙酯受用實(shí)施例例675的條件，用10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -8-羧酸乙酯得到1.2g所需產(chǎn)物為固體;MS(M+H)494。
本發(fā)明的這些化合物測(cè)試的生物活性如下所述。
實(shí)施例67710，11-二氫-10-(4-硝基苯甲酰)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將292mg在中的氫化鈉鈉氬氣氛下用戊烷洗滌，殘留物用17ml二噁烷稀釋?zhuān)缓蠹尤?.35g10，11-二氫-10-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜。將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂钡綒錃夥懦?。向該冷卻的反應(yīng)混物中加入1.36g對(duì)-硝基苯甲酰氯在45ml二噁烷中的溶液，并將該混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物與CHCl3層用水、NaHCO3飽和溶液洗滌，用活性炭處理，通過(guò)MgSO4濾層過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)得到1.82g棕色固體殘留物。該殘留物通過(guò)快速色層層析純化用CHCl3-MeOH洗脫，得到630mg所需產(chǎn)物，為固體。HR FABMS(M+H)335，3433。
實(shí)施例67810，11-二氫-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將0.550g10，11-二氫-10-(4-硝基苯甲酰基)-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和在22ml乙醇中的1.86gSnCl2.2H2O的混合物在氬氣氛下回流1小時(shí)?；旌衔镉盟♂?zhuān)缓蠹尤?0%NaHCO3溶液直至反應(yīng)混合物為堿性。加入附加的乙醇。并將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，得到的殘留物用11的CHCl3/CH3OH研磨幾次并過(guò)濾。并濾液，用活性炭處理并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液真空蒸發(fā)得到680ml棕黃色結(jié)晶固體。將固體在乙醇、水和10%NaCO3(直至PH＝8)中攪拌5小時(shí)，并用CHCl3萃取3次。合并的萃取液用活性炭處理，通過(guò)MgSO4過(guò)濾，并在真空蒸發(fā)得到370ml棕黃色結(jié)晶固體。CIMS(CH4)MH+＝305。
實(shí)施例679N-[4-(5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10，(11H)基羰基)-2，4-二氯苯甲酰胺將0.330g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在15ml二噁烷中的漿料攪拌并稍微溫?zé)嵋缘玫揭环N近乎完全的溶液。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入在油中的43mlNaH。將此混合物稍微溫?zé)帷Ｔ趲追昼娎餁怏w發(fā)生停止。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入在2.5ml二噁烷中的153ml2，4-二氯苯甲酰氯，加入附加的3.5ml二惡烷并將此反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天。真空蒸發(fā)揮發(fā)物得到一殘留物，將其分配在水和氯仿之間。分離有機(jī)層，并用氯仿萃權(quán)水相多次。合并的有機(jī)層用活性炭處理并通過(guò)MgSO4過(guò)濾，將濾液真空蒸發(fā)，得到的棕黃色泡沫，通過(guò)硅膠上快速層析，用在氯仿中的CHCl3t 3-7%CH3OH洗脫純化，得到310ml棕黃色泡沫狀物。
實(shí)施例6806，7-二氫-5-(2-氯-4-硝苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜向0.28g 6，7-二氫-5-(2-氯-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜在6ml二氯甲烷中的溶液加入0.30g三乙胺。接著加入0.5g乙-氯-4-硝基苯甲酰氯-甲烷的溶液，將此反應(yīng)混合物于室溫，攪拌一小時(shí)，然后用5ml飽和的NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)。真空蒸發(fā)CH2Cl2，殘留物用5ml水稀釋?zhuān)?0ml乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用飽和的NaHCO3溶液鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空蒸發(fā)，得到的0.59g黃色泡沫狀物，用乙醚-已烷研磨，得到0.56g所需產(chǎn)物，為米色固體。MS(CI)368(M+H)Cl35)370(M+H)(Cl37)實(shí)施例6816，7-二氫-5-(4-氨基-2-氯苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜向0.28g6，7-二氫-5-(2-氯-4-硝苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜在10ml乙醇和2ml四氫呋喃的溶液中加入2.35gSnCl2-2H2O，并將此混合物于55℃攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)去溶劑，得到的殘留物與20ml的1N NaOH和40ml乙酸乙酯攪拌15分鐘，并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。過(guò)濾濾層用2×10ml乙酸乙酯洗滌，合并的萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到的固體殘留物用乙醚-己烷研磨得到0.43g亮黃色結(jié)晶固體。
MS(CI)33g(M+H，Cl35)340(M+H，Cl37)實(shí)施例682
N-[[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-2甲基苯甲酰胺向0.10g6，7-二氫-5-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜和0.06g三乙胺在6ml二氯甲烷中的溶液的混合物加入在5ml二氯甲烷中的0.08g3-氟-2-甲基苯甲酰氯。將此混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入2ml的1N NaOH。在真空下蒸去揮發(fā)物并將殘留物溶解在2ml四氫呋喃和1ml甲醇中。將此混合物攪拌2小時(shí)，并蒸發(fā)以及將殘留物用2ml的1N NaOH和5ml水稀釋該混合物用Na2SO4干燥。除去溶劑，并將殘留物用二乙基醚-已烷研磨得到0.15g白色固體MS(CI)474(M+H，Cl35)476(M+H，Cl37)實(shí)施例683N-[[(6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜 -5-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺向0.10g6，7-二氫-5-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-a][1，5]苯并二氮雜和在6ml二氯甲烷中的0.06g三乙胺的溶液的混合物加入在0.5ml二氯甲烷中的0.10g 2，4-二氯苯甲酰氯。將此混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入2ml的1N NaOH。在真空下除去揮發(fā)物，向得到的殘留物溶解在2ml四氫呋喃和1ml甲醇中。將此混合物攪拌2小時(shí)，并蒸發(fā)以及將殘留物用2ml的1N NaOH和5ml水稀釋該混合物用Na2SO4干燥。除去溶劑，并將殘留物用二乙基醚-已烷研磨得到0.15g白色固體MS(CI)474(M+H，Cl35)476(M+H，Cl37)實(shí)施例684N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，5]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酰胺向在1ml1.3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶二酮中的0.20g1，2，4-三唑鈉加入0.10g2-氯 N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]2，4]乙酰胺在1ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶二酮中的溶液，接著于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用15ml水猝停反應(yīng)，并收集產(chǎn)生的固體，用水和已烷洗滌，得到70ml所需的產(chǎn)物，為棕黃色固體。
MS(CI)413(M+H)。
實(shí)施例685N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，5]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-(2-甲酰苯-1-吡咯并)乙酰胺向在5ml四氫呋喃中的72mgNaH(在油中的60%含量)懸浮液中加入0.14g吡咯-2-羧醛，將引混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并加入94mg1.3-二甲基-3，4，5-四氫-2(1H)-嘧啶二酮和0.19g2-氯-N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，5]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]乙酰胺。將混合物于室溫?cái)嚢瑁尤胨⒃谡婵照舭l(fā)四氫呋喃。將產(chǎn)物的懸浮液過(guò)濾，沉淀用水和已烷洗滌。將收集的固體通過(guò)硅膠層析柱純化用32乙酸乙酯/己烷洗脫，得到50mg粉紅色固體。
MS(CI)439(M+H)。
實(shí)施例686N-[4-(3-氯-4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5-(10H)-基羰基)苯基]-2-(2-甲基-5-氟苯甲酰胺將356mgN-[4H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜 -5-(10H)-基羰基)苯基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺和在5ml二氯甲烷中的122mgN-氯代琥珀酰亞胺的混合物在蒸汽浴上回流3小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和的NaHCO3溶液H2O和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，并通過(guò)水合硅酸鎂濾層。將濾液真空蒸發(fā)，得到190mg所需產(chǎn)物，為固體。以下是采用實(shí)施例例465的條件制備的實(shí)例。
實(shí)施例687
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-溴苯甲酰胺，白色固體。
實(shí)施例688N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-(乙酸基)苯甲酰胺，亮黃固體。
實(shí)施例689N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-羥基苯甲酰胺，亮黃固體。
實(shí)施例690N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-1-萘基羧酰胺，白色固體。
實(shí)施例691N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，無(wú)定形固體。
實(shí)施例692N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺，白色泡沫。
實(shí)施例693N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2-三氟(甲基)-4-氟苯甲酰胺，白色固體。
實(shí)施例694N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-甲基苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，熔點(diǎn)180-182℃。
實(shí)施例695N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-甲氧基苯基]-5-氟-2甲基苯甲酰胺，無(wú)定形固化。
實(shí)施例696
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，熔點(diǎn)140-154℃。
實(shí)施例697N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-甲基苯乙酰胺，白色玻璃狀物。
實(shí)施例698N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基-3-氯苯基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，熔點(diǎn)150-230℃。
實(shí)施例699N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基-3-氯苯基-2-氟-3(三氯甲基)苯甲酰胺，白色玻璃狀物。
實(shí)施例700N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基-3-氯苯基-2-氟-5-(甲硫基)苯甲酰胺，白色晶體，熔點(diǎn)124-234℃。
實(shí)施例701N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基-3-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺，晶狀固體，熔點(diǎn)253-255℃。
實(shí)施例702N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基-3-氯苯基]-2-氯-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，黃色泡沫。
實(shí)施例703N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基-6-氯-3-甲氧氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺，晶狀固體，熔點(diǎn)214-215℃。
實(shí)施例704N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2-甲氧基苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺，晶狀固體，熔點(diǎn)174-175℃。
實(shí)施例705N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]苯基]-2-氯-3，4-二甲氧基酰胺，白色晶體，熔點(diǎn)242-244℃。
實(shí)施例706N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基]-2，5-二甲基苯甲酰胺，晶體，熔點(diǎn)158-160℃。
實(shí)施例707N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)-4-氟苯甲酰胺，白色玻璃狀物。
實(shí)施例708N-[2-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-嗎啉基-乙基]苯甲酸乙酯將0.876g在油中的60%NaH用己烷洗滌后添加干燥的60mlN，N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)混合物于室溫在氬氣氛下攪拌1小時(shí)后，加入4.730g2-(2-氯苯基)-4-嗎啉乙腈。向此反應(yīng)混合物加入4.58g4-(溴甲基)苯甲酸甲酯并連續(xù)攪拌3小時(shí)。將幾滴加至冰水的乙酸加入，將此反應(yīng)猝停。其PH＝3-4，加入飽和的NaHCO3溶液以調(diào)節(jié)PH至6-7。冷卻后過(guò)濾形成的固體用水洗滌、干燥，得到5.92g黃色固體，從二氯甲烷-已烷中結(jié)晶，得到2.10g所需產(chǎn)物為結(jié)晶固體.m.p.116-118℃。
實(shí)施例7094-[2-(2-氯苯基)-2-氧乙基]苯甲酸甲酯將1.0g[4-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-嗎啉基-乙基]苯甲酸乙酯和14mlH2O的混合物加熱回流20分鐘，然后傾入細(xì)冰中。15分鐘后收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌，空氣干燥，得到0.63g棕黃色固體，m.p.40-42℃。
實(shí)施例7104-[2-(2-氯苯基)-2-氧乙基]苯甲酸將18.78g4-(2-氯苯基)-2-氧乙基]苯甲酸乙酯在288.8mlCH3OH，72.2mlH2O和5.2gNaOH中回流3小時(shí)，然后，用2N檸檬酸酸化。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)除去CH3OH。用CH2Cl2萃取并用1NHCl酸化。收集產(chǎn)生的固體，并在真空下干燥，得到17.27g所需產(chǎn)物，m.p.168-172℃。
實(shí)施例7113-甲氧基4-硝基甲酰氯將1.0g3-甲氧基-4-硝基苯甲酸和1.44ml亞硫酰氯攪拌的懸浮物加熱回流2小時(shí)。將此混合物冷卻至室溫，加入2ml異辛烷，并將此混合物真空蒸發(fā)得到固體殘留物。該殘留物用異辛烷(2×2ml)洗滌，真空干燥，得到1.08g奶油色固體。
實(shí)施例71210，11-二氫-10-(4-硝基-3-甲氧基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜向0.55g10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在8mlCH2Cl2的溶液中加入0.55g三乙胺，接著加入0.97g3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯。將此反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用10ml的1NNaOH猝仃。將CH2Cl2層蒸發(fā)，得到的懸浮物過(guò)濾。沉淀用1NNaOH(2×5ml)，水(3×5ml)和已烷(2×5ml)洗滌。真空干燥收集到的固體，得到1.13g米色固體。MS(CI)364(M+H)。
實(shí)施例71310，11-二氫-10-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將0.91g10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 4.51gSnCl2，2H2O，0.6ml乙醇，6ml四氫呋喃和16ml二氯甲烷的混合物于50℃攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解在80ml乙酸乙酯中。用50ml的1N NaOH處理此溶液使攪拌30分鐘。得到的懸浮液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，該濾層用乙酸乙酯(3×15ml)洗滌。該合并的乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，(Na2SO4)干燥。真空蒸發(fā)得到的0.99g殘留物用乙醚-已烷萃取以行到0.90g奶油色固體。MS(CI)334(M+H)實(shí)施例71410，11-二氫-10-(4-[(3-甲基丙氧羰基)-氨基]萃甲?；鵠-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜向0.15g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在2mlCH2Cl2k中的溶液加入0.10g三乙胺接著加0.10g氯甲酸異丁酯。將此反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用1NNaOH猝停。真空蒸發(fā)有機(jī)層，得到的殘留物在5ml四氫呋喃中攪拌一小時(shí)，然后真空蒸發(fā)得到殘留物。將此殘留物用乙酸乙酯-二氯甲烷萃取用直水洗滌，(Na2SO4)干燥。通過(guò)水合硅酸鎂過(guò)濾，以及真空蒸發(fā)得到殘留物與乙酸乙酯-二氯甲烷攪拌行到0.22g奶油色固體。MS(CI)404(M+H)。
實(shí)施例71510，11-二氫-10-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜向0.15g10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在2mlCH2Cl2中的攪拌的溶液中加入0.10g三乙胺，接著加入0.09g戊酰氯。將此反應(yīng)混合物攪拌上3小時(shí)，然后用4ml的1NNaOH猝停。真空蒸發(fā)得到的殘留物溶解在5ml四氫呋喃中一小時(shí)，真空蒸發(fā)得到的殘貿(mào)物用乙酸乙酯-二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，有機(jī)層用(Na2SO4)干燥，通過(guò)水合酸鎂過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到的殘留物與乙醚-已烷攪拌，得到0.19g白色固體。MS(CI)334(M+H)實(shí)施例71610，11-二氫-10-(4-[(3-甲基丁酰基)氨基]-苯甲?；鵠-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜向0.10g10，11-二氫-10-(4-氨苯-3-甲氧苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在1mlCH2Cl2攪拌的溶液中加入0.06g三2胺，按著加入0.05g異戊酰氯。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用1N NaOH猝仃。真空蒸發(fā)有機(jī)層，得到的殘留物在5ml四氫呋喃中攪拌1小時(shí)，然后將真空蒸發(fā)得到的殘留物用乙酸乙酯-二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，通過(guò)水合硅酸鎂過(guò)濾，并在真空蒸發(fā)得到的0.15g殘留物與乙醚-已烷攪拌，以得到0.13g亮黃色固體。MS(CI)418(M+H)實(shí)施例71710，11-二氫-10-(3-甲氧基-4-[(丁磺?；?氨基]-苯甲?；鵠-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜向0.10g10，11-二氫-10-(4-氨基-3-甲氧苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜在2mlCH2Cl2二攪拌的溶液中加入60mg三乙胺，按著加入56mg正-丁基磺酰氯在0.5mlCH2Cl2的溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將真空蒸發(fā)得到的殘留物溶解在CH3OH中，攪拌一小時(shí)，并將真空蒸發(fā)的殘留物用2mlNH4Cl處理，以及用15ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用NaHCO3飽和溶液鹽水洗滌，Na2SO4干燥，通過(guò)水合酸鎂過(guò)濾，并在真空蒸發(fā)得到的殘留物與乙醚-已烷攪拌，以得到0.14g亮黃色固體。MS(CI)454(M+H)效用的測(cè)試對(duì)大鼠肝臟V1受體的結(jié)合試驗(yàn)按Lesko等(1973)描述的方法，用蔗糖密度梯度分離出表達(dá)加壓素V1受體亞型的大鼠肝臟原生質(zhì)膜。將這些膜很快地懸浮于含0.2%牛血清白蛋白(BSA)和0.1m苯基甲基磺酰氟(PMSF)的50.0mMTris·HCl緩沖液(三羥甲基氨基甲烷沖液)(PH7.4)中，于-70℃冷凍保存，直至用于下面的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，為結(jié)合試驗(yàn)，將如下試劑加入96孔型微滴定板的孔中100ml100.0mMTris·HCl緩沖液，內(nèi)含10.0mMMgCl2，0.2%加熱失活的BSA和含亮肽素1.0mg%、抑肽酶1.0mg%、1，10-二氮雜菲2.0mg%、胰蛋白酶抑制劑10.0mg%、和0.1mMPMSF的蛋白酶抑制劑混合物;20ml0.8nM[苯基丙氨酰-3，4，5-3H]加壓素(S.A.45.1Ci/mmole)，加入含20μg組織蛋白的80μl組織膜使反應(yīng)啟動(dòng)。將微滴定板于室溫下不受干擾地置于工作臺(tái)頂部，保持120分鐘以達(dá)到平衡。在0.1μM非標(biāo)記的拮抗劑苯基丙氨酰加壓素(加入20.0μL)存在下，測(cè)試非特異性樣品。
對(duì)于受試化合物，將它們?nèi)苡?0%二甲亞砜(DMSO)，以20.0L體積加入終培養(yǎng)體積200L中。在結(jié)合完成后，用Brandel細(xì)胞集器(Harvester)(Gaithersburg，MD)，濾去μl每孔的內(nèi)容物。在對(duì)氘計(jì)數(shù)效率為65%的PackardLS計(jì)數(shù)器中進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)來(lái)評(píng)估因配體-受體復(fù)合物而捕獲在濾紙盤(pán)上的放射活性。用適于競(jìng)爭(zhēng)的LUNDON-2程序(LUNDONSOFTWARE，OH)分析數(shù)據(jù)，得到IC50值。
大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)摘出大鼠腎臟的髓質(zhì)組織，切成小塊，浸在含1.0mMEDTA的0.154MM氯化鈉溶液中，多次更換液相，直至溶液中無(wú)血液，用配有聚四氟乙烯杵的Potter-Elvehjem勻漿器，將該組織在含1.0mMEDTA的0.25M蔗糖溶液中制成漿。將勻漿通過(guò)幾層(4層)干酪包進(jìn)行過(guò)濾，濾液用配有緊密適配的杵的杜恩斯勻漿器進(jìn)行再勻漿。將終勻漿于1500×g離心15分鐘。棄去核團(tuán)，上清液于40，000×g離心30分鐘。將得到的團(tuán)塊內(nèi)部為深色，外部略帶粉紅色。將粉紅色外部懸浮于小量50.0mMTris·HCl緩沖液(PH7.4)中。用Lowry's法測(cè)定蛋白質(zhì)含量(Lowryetal，J.Biol.Chem.，1953)。將50.0mMTris·HCl中的膜懸液以每份1.0ml等分，懸液中含0.2%滅活的BSA和0.1mMPMSF，每ml懸液含10.0mg蛋白質(zhì)，貯于-70℃，直至用于下面的結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
為進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，將如下試劑以μl體積加入96孔型徽滴定板的孔中100.0μl100.0mMTRISHCL緩沖液，內(nèi)含0.2%加熱失活的BSA，10.0mM氯化鎂和含亮肽素1.0mg%，抑肽酶1.0mg%，1.10-二氯雜菲2，0MG%，胰蛋白抑制劑10.0MG%和0.1mMPMSF的蛋白酶抑制劑混合放;20ml0.8mM[3H]精氨酸加壓素(S.A.75.0CImMOL)。加入含80ml組織膜200.0mg組織蛋白質(zhì))使反應(yīng)啟動(dòng)。將微滴定板于室溫下不受干擾地置于工作臺(tái)頂部，保持120分鐘以達(dá)到平衡。在0.1μM非標(biāo)記配體(加入20.0ml)存在下，測(cè)試非特性結(jié)合。
對(duì)于受試化合物，將它們?nèi)苡?0%二甲亞(DMSO)，以20.0ml體積加入終培養(yǎng)體積200ml中。在結(jié)合完成后，用BRANDEL細(xì)胞采集器(GAITHRESBURGMD)濾去每孔的內(nèi)容物，在對(duì)氚計(jì)數(shù)效率為65%的PACKARDLS計(jì)數(shù)器中進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)來(lái)評(píng)估因固體配體-受體復(fù)合物而捕獲在濾器盤(pán)上的放射活性。用適于競(jìng)爭(zhēng)的LUNDN-2程序(LUNDONSOFTWARE，OH)分析數(shù)據(jù)，得到IC50值對(duì)本發(fā)明代表性化合物的試驗(yàn)結(jié)果列于表ⅩⅢ。
用人血小板膜進(jìn)行放射配體結(jié)舍試驗(yàn)a)血小板膜制備將冷凍富血小板血漿(PRP)(血小板來(lái)源融化至室溫，含PRP的試管在4℃于16，000XG離心10分鐘舍棄上清液。將血小板再懸浮于體積含120mM氯化鈉和20.0mMEDTA的50.0mMTRIS＞HCL(PH7.5)中懸浮液于16，000XG再離心10分鐘。將這一洗滌步驟再重復(fù)一次。棄去洗滌，溶胞顆粒團(tuán)在含5.0mMEDTA的低離子強(qiáng)度TRIS。HCL緩沖液(5.0mM，PH7，5)中制成勻漿。勻漿于39，000XG離心10分鐘。所得顆粒團(tuán)再懸浮于TRIS·HCL緩沖液(70.0mM，PH7，5)中，于39，000XG再離心10分鐘，將終顆粒團(tuán)再懸浮于120mM氯化鈉和5.0mMKCL的50.0mMTRIS·HCL緩沖液(PH7.4)中，得到每ml懸液1.0-2.0ml蛋白質(zhì)。
b)與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結(jié)合在96孔型策微滴定板的孔中，加入含0.2%BSA和蛋白酶抑制劑混合物(抑肽酶，亮肽素等)的50.0mMTRIS·HCL緩沖液100ml。然后加入20ml[氘]配體(曼寧或ARG8加壓素)，使終濃度在0.01-10.0mM。加入80.0ml血小板懸液(約100mg蛋白質(zhì))啟動(dòng)結(jié)合反應(yīng)。將混合物上下吸幾次使全部試劑混合。在1.0mM非標(biāo)記的配體(曼寧或ARG8加壓素)存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。使混合物在室溫下不受干擾地靜置90分鐘。這時(shí)，用Brandel細(xì)胞采集器在真空抽吸下經(jīng)GFB濾器迅速去培養(yǎng)液。加入液體閃爍劑，在液體閃爍器中計(jì)數(shù)以測(cè)定捕獲在濾紙盤(pán)上的放射活性。與轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2加壓素受體的CDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(CV-2)膜的結(jié)合。
a)膜制備將內(nèi)含生去聚集貼壁細(xì)胞的175ml容量的玻瓶經(jīng)抽吸除去培養(yǎng)基。用5ml磷酸緩沖生理鹽水(PBS)淋洗含貼壁細(xì)胞的玻瓶?jī)纱?，每次均吸去液體，最后，加入5ml，未經(jīng)酶離法能HANK’S熔液(SPECIALTYMEDIA，INC，LAFAYTTE，NJ)，使玻瓶不受干擾地置2分鐘。將所有玻瓶的內(nèi)容物傾入離心管，于300XG制細(xì)胞團(tuán)。吸去HANK’S溶液，在含0.25M糖和1.0mMEDTA的10.0mMTRIS.HCL緩沖液(PH7.4)中，用POLYTRON置于＝＝＃6，10秒鐘，將細(xì)胞制成勻漿。將該勻漿于1500×G離心10分鐘以除去外殼細(xì)胞膜。將上清液于100.000×G離心60分鐘使受體蛋白質(zhì)成團(tuán)。完成后，將此團(tuán)再懸浮于小量50.0mMTRIS.HCL緩沖液(PH7.4)。用LOWRY法測(cè)量蛋白質(zhì)含量，將受體膜懸浮于0.1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)和0.2%牛血清白蛋白(BSA)的50.0mMTris·HCL緩沖液中，以得到每ml懸液2.5mg受體蛋白質(zhì)。
b)受體結(jié)合為進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，將如下試劑以μl體積加入96孔型微滴定板的孔中100ml100.0mMTris·Hcl緩沖液，內(nèi)含0.2%加熱去活的BSA，10.0mM氯化鎂和含亮肽1.0mg%、抑肽酶1.0MG%、1.10-二氮雜菲2.0mg%胰蛋白酶抑制劑10.0Mmg%和0.1mgPESF的蛋白酶抑制劑混合物;20ml0.8mM[氚氨酸8，加壓素(S.A.75.0μl)。加入80ml組織膜200.0μg組織蛋白使反應(yīng)啟動(dòng)，將微滴定板不干擾地置于工作臺(tái)頂部，保持120分鐘以達(dá)到平衡。在0.1μM非標(biāo)記配體(加入20.0μl)存在下，測(cè)試非特異性結(jié)合。對(duì)于受試化合物，將它們?nèi)苡?0%二甲亞砜(DMSO)，以20.0μl體積加入至細(xì)胞采集器終培養(yǎng)體積為200μl中。在結(jié)合完成后，用BRAN-DEL濾去每孔的內(nèi)容物。在對(duì)氚計(jì)數(shù)效率為65%的PACKARDLS計(jì)數(shù)器中進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)來(lái)評(píng)估因配體-受體復(fù)合物而捕獲在濾紙盤(pán)上的放射活性。用適于競(jìng)爭(zhēng)的LUNDON-2程序(LUNDON-SOFTWARE，OH)分析數(shù)據(jù)，得到IC50值。在清醒水負(fù)荷的大鼠上加壓素V2結(jié)抗活性。
清醒水負(fù)荷的大鼠經(jīng)口灌服0.1-100mg/kg受試化合物或賦型劑。每個(gè)化合物用2-4只大鼠。1小時(shí)后，腹腔注射0.4mg/kg溶于花生油的精氨酸加壓素(AVP，抗利尿激素，ADH)。每次試驗(yàn)中兩只大鼠不接受精氨酸加壓素，僅按受賦形劑(花生油)以充作水負(fù)荷對(duì)照。20分鐘后，每只大鼠經(jīng)管飼法灌服30ml/kg去離子水單獨(dú)置于裝有漏斗和刻度玻璃量筒的代謝籠中，收集4小時(shí)尿液。測(cè)量尿液體積，并用FISKEONE-TEN滲透壓計(jì)(FISKEASSOC.，MA，USA)分析克分子滲透壓濃度。在BECKMANE3(ELEC-TROLYTE3)分析儀中。用離子特異性電極分析尿鈉、鉀和氯離子。
上述結(jié)果中，尿體積減少，相對(duì)AVP-對(duì)照的克分子滲透壓濃度降低，表示活性。對(duì)本發(fā)明代表性化合物的本試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表ⅩⅣ。
表ⅩⅢ大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
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表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
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表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅢ(續(xù))大鼠肝臟V1受體和大鼠腎髓質(zhì)V2受體結(jié)合試驗(yàn)或人血小板V1受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)＊以及對(duì)轉(zhuǎn)染有表達(dá)人V2受體的cDNA的小鼠成纖維細(xì)胞系(LV-2)膜的結(jié)合試驗(yàn)＊＊
表ⅩⅣ在清醒水負(fù)荷大鼠上加壓素V2拮抗活性實(shí)施例劑量N尿體積滲透克分子濃度No.(mg/kg)(ml/4hrs)(mosm/kg)*7813.3±0.3229±6**612.1±1497±53412.4±0.8361±30***762±0.21226±5813021.115042153020.71520310715.8±1567±33389.6±0.9584±56156.5±1515±79410216.9571349.5±1.2646±115122112953027.79551028.51079630517.9±1.3616±8710820.4±1.1346±253415±1.6519±30123970730212.4815102978083029.110101023.41211
表XIV(續(xù))在清醒水負(fù)荷大鼠上加壓素V2拮抗活性實(shí)施例劑量N尿體積滲透克分子濃度No.(mg/kg)(ml/4hrs)(mosm/kg)141025.2836324.51000823021.71808843026.54251024.44168530212.538310221123872024.3130010231488893023.313209110212.5414322.31267933025.15949610410.3±1.3647±63324.4716
表XIV(續(xù))在清醒水負(fù)荷大鼠上加壓素V2拮抗活性實(shí)施例劑量N尿體積滲透克分子濃度No.(mg/kg)(ml/4hrs)(mosm/kg)116302812951025.512423541028.810103561025.810233583025.587521029.3101591025.87029930215.23344671021836546610214.152217,1603024.113744891026.1119449010471.5±1.6487±38590102313555811044±1.2941±21946910211.354859910218407470103173874841028785485102496147110414.1±1.9507±384791026104248210422±0.9372±1754102512752741023117746510221.83614801028.882752810211.3647
表XIV(續(xù))在清醒水負(fù)荷大鼠上加壓素V2拮抗活性實(shí)施例劑量N尿體積滲透克分子濃度No.(mg/kg)(ml/4hrs)(mosm/kg)52910210.556952010218.539451910219.939952310251218524102105285251021355752610217.845552710219.5430530102691451810217.536366810220.73786096114721024.314535821029.56044731022.3149347410211.56195941044.9±1.21172±1825861024.311965841022.517185951028.314745881029.56875871029868210,21410215.24515971025.3125051710214.741121710214.34665851023.314834761025123359310211.85775961022.81347
表XIV(續(xù))在清醒水負(fù)荷大鼠上加壓素V2拮抗活性實(shí)施例劑量N尿體積滲透克分子濃度No.(mg/kg)(ml/4hrs)(mosm/kg)297(298)10277964771025.37014781023139948110317.2473267,271592*水負(fù)荷對(duì)照**水負(fù)荷對(duì)照+DMSO(10%)(20%)***AVP-對(duì)照在清醒大鼠上加壓素V1的拮抗活性用松緊帶將清醒大鼠仰位固定。在尾基部區(qū)域用2%普魯卡因(0.2ml)作皮下浸潤(rùn)局部麻醉。用無(wú)菌技術(shù)分離腹側(cè)尾動(dòng)脈，將PE10和20(熱熔)管制成的導(dǎo)管插入腹主動(dòng)脈下部。將導(dǎo)管固定、肝素化(1000i.u./cc)、封閉，用Dexon4-0縫線一或二針縫合傷口。尾靜脈也作同樣插管以便靜脈給藥。手術(shù)時(shí)間約5分鐘。需要時(shí)再補(bǔ)充局部麻醉(2%普魯卡因或利多卡因)。
將動(dòng)物以直立位置于塑料固定籠中。將導(dǎo)管連接于stathamP23Db壓力傳感器，記錄博動(dòng)的血壓。在給任何藥物(化合物)之前，記錄注射精氨酸加壓素0.01和0.2國(guó)際單位(I.U.)(350I.U.＝1mg)的收縮壓升高反應(yīng)，然后，每只大鼠經(jīng)口服給予受試化合物0.1-100mg/kg(10cc/kg)或靜脈注射0.1-30mg/kg(1cc/kg)。30、60、90、120、180、240和300分鐘后重復(fù)注射加壓素。用給藥前加壓素升壓反應(yīng)作為100%，計(jì)算化合物的拮抗百分?jǐn)?shù)。
對(duì)本發(fā)明代表性化合物的本試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表ⅩⅤ。
結(jié)本發(fā)明代表性化合物的本試驗(yàn)結(jié)果，其中劑量、最大抑制百分率(%)和時(shí)間(分)見(jiàn)表ⅩⅥ。

表ⅩⅥ加壓素(VAS)的血管加壓反應(yīng)實(shí)施例劑量(mg/kg)最大抑制率%時(shí)間(分)230i.v.74120910i.v.95601730i.v.50603630i.v.71609910i.v.7612021010i.v.789021730i.v.579027110i.v.566027410i.v.5930046510i.v.859046630i.v.949446710i.v.6512046810i.v.683046910i.v.693047010i.v.8718030p.o.6918047130i.v.859047230i.v.369047430i.v.806047610i.v.783030p.o.1918047710i.v.8818030p.o.823047810i.v.7612047910i.v.836030p.o.699048010i.v.2930048130p.o.588048210i.v.406048410i.v.7930030p.o.2218048530i.v.646048830i.v.4360
表XVI(續(xù))加壓素(VAS)的血管加壓反應(yīng)實(shí)施例劑量(mg/kg)最大抑制率%時(shí)間(分)48930i.v.3912049010i.v.749010p.o.6512051710i.v.819052530i.v.706052730i.v.8518052830i.v.6630053030i.v.8912058110i.v.943030p.o.793058210i.v.7518058510i.v.563058710i.v.756058810i.v.659030p.o.8012059030i.v.8912059230i.v.379059330i.v.676059430i.v.3618059530i.v.449059930i.v.869060030i.v.7860
催產(chǎn)素受體結(jié)合a)膜制備體重約200-350g的雌性Sprague-Dawley大鼠肌內(nèi)注射(i.m.)己烯雌酚(DES)0.3mg/fk體重。18小時(shí)后，在用戊巴比妥麻醉下處死大鼠。摘出子宮，清除脂及和結(jié)締組織，用50ml生理鹽水沖洗。將6只大鼠的組織放在一起，放在含0.5mM二硫蘇糖醇和1.0mM EDTA并調(diào)節(jié)至pH7.4的50ml0.01mM Tris HCl中，用Poltron，置于6，勻漿化三次，每次10秒。將勻漿液通過(guò)2層干酪包布，濾液于1000×g離心10分鐘。除去上清液，于165，000×g再離心30分鐘。將所得到的含催產(chǎn)素受體的顆粒再懸浮于含5.0μMMgCl2的50.0μM Tris·HCl(pH7.4)，得到蛋白質(zhì)濃度為2.5mg/ml的組織懸浮液。將該懸浮液用于以后的[3H]催產(chǎn)素結(jié)合試驗(yàn)。
b)放射配體的結(jié)合3，5-[3H]催產(chǎn)素([3H]OT)與其受體的結(jié)合是在微滴定板上用各種濃度[3H]OT進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)緩沖液為50.0μM Tris·HCl(pH7.4)，含5.0μM MGCl2和如下蛋白酶抑制劑的混合物BSA0.1mg、抑肽酶1.0mg、1，10-二氮雜菲2.0mg、胰蛋白酶10.0mg和PMSF 0.3mg/100ml緩沖液。在1.0μM非標(biāo)記OT存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。22℃，60分鐘以后修正反應(yīng)，用Brandel 細(xì)胞采集器(Biomedical Research and Development Laboratories，Inc.，Gaithersburg，MD)快速經(jīng)玻璃纖維濾器過(guò)濾，使結(jié)合反應(yīng)終止。用1.0nM[3H]OT的改變置換劑的濃度，在平衡狀態(tài)下進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)。用借助LUNDON-2程序(LUNDON SOFTWARE INC.，Ohio，USA)的計(jì)算機(jī)計(jì)算在[3H]OT受體部位置換50%[3H]OT的化合物的濃度。
對(duì)代表性實(shí)施例的這一測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表ⅩⅦ
表ⅩⅦ催產(chǎn)素實(shí)施例劑量(μM) 抑制率%(10μM) IC50310900.36410980.66610920.35710970.131710313610672.455410940.168510980.469310870.069610941.2160103116410672.45210106442141064421510740.5721710871.22741095129710764298107644161044.67.44171021418103941910284201016429101143010164311018
表XVII(續(xù))催產(chǎn)素實(shí)施例劑量(μM) 抑制率%(10μM) IC504321019433101243510104361032441122443107044410214481011449101445010224511043452103645510752.946010773.14611044.67.4462101446310558.546410712.446510930.03346810960.2646910960.2654702.5920.2247110990.354721004731020474101847610940.824771.25970.0294781.25970.0447910760.1548010980.1548110880.2448210970.126
表XVII(續(xù))催產(chǎn)素實(shí)施例劑量(μM) 抑制率%(10μM) IC5048510862.24861018489104449010990.3491104651710910.3251910970.4852010792.252410841.852510980.2852610970.4752710920.4552810901.1752910920.4553010990.3153810900.954610910.995475970.2658010792.9658110990.258210960.67558310614584102658510704.758610614.7587105685881090258910792.959010125911029592104159310821.15941019
表XVII(續(xù))催產(chǎn)素實(shí)施例劑量(μM) 抑制率%(10μM) IC50595104959610864597104259810259910920.3560910662.766410951.46651097166610832.166710891.66761032
本發(fā)明化合物可以從藥學(xué)或生理學(xué)可接受的酸或堿得到的鹽的形式使用。這些鹽包括(但不是限定)與無(wú)機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，以及諸如此類(lèi)，與有機(jī)酸諸如醋酸、草酸、琥珀酸以及馬來(lái)酸的鹽。其它的鹽包括與堿金屬或堿土金屬，諸如，鈉、鉀、鈣或鎂或與有機(jī)堿的鹽。該化合物也可以用酯的形式如氨基甲酸酯和其它如給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性部分的傳統(tǒng)上“原藥”形式。當(dāng)該化合物用在上述用途時(shí)，它們可以結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，作為例子，溶劑、稀釋劑以及諸如此類(lèi)，以口服形式給藥的諸如片劑、膠囊、可分散粉劑、顆粒劑或含有例如約0.05至5%懸浮劑的懸浮液，含有例如約10至50%蔗糖的糖漿，以及，含有例如約20至50%乙醇的酏劑，以及諸如此類(lèi);或非經(jīng)腸道形式的消毒注射溶液或在等滲介質(zhì)中約0.05至5%懸浮劑的懸浮溶液。這類(lèi)藥的制備可含有例如約0.05至90%活性成性結(jié)合通常多于約在5%和60%重量之間的載體。
采用的活性成份的有效劑量，可取決于施用的具體化合物，給藥方式以及治療的嚴(yán)重程度。然而，一般地本發(fā)明的化合物給藥的每日劑量為自約0.5至約500mg/kg動(dòng)物體重，較佳地每日分2至4次給藥，或給以持續(xù)釋放形式的藥物，可得到滿意的結(jié)果。對(duì)于最大的哺乳動(dòng)物總的日劑量為約1-100mg，較佳地為約2-80mg。適于內(nèi)用的劑量形式包括約0.5至500mg活性化合物與固體或液體藥學(xué)上可接受的載體成緊密的混合物。該劑量規(guī)范可以調(diào)整以提供最佳治療效果。例如，每日劑量可以分?jǐn)?shù)份給藥或者根據(jù)治療情況的需要，劑量按照說(shuō)明比例地減少。這些化合物可以口服，也可以靜脈、肌肉或皮下注射。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土;而液體載體包括滅菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑以及食用油諸如玉米、花生、芝麻油，對(duì)活性成份的屬性，尤其是對(duì)所需的給藥形式是適宜的。通常在藥物組合物制備中采用的輔助劑，諸如，香味劑、著色劑、防腐劑以及抗氧劑如維他命E、抗壞血酸、BHT和BHA可優(yōu)先采用。
以易于制備和給藥的觀點(diǎn)較佳的藥物組合物為固體組合物，尤其是片劑和硬膠囊或填充液體的膠囊。該化合物的口服處方是較佳的。
這些活性化合物也可以配方成非經(jīng)腸道藥或腹腔給藥。這些活性化合物的游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽在水中與例如羧基丙基纖維素的表面活性劑適當(dāng)?shù)鼗旌峡梢灾苽淙芤夯驊腋∫?。它在甘油，液體聚乙二醇及其在油中的混合物也可以制備懸浮液。這些含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)的制備物，可在通常的條件下貯藏和使用。
適于注射用的合適的藥物形式包括滅菌水質(zhì)溶液或懸浮液以及滅菌粉劑作為臨時(shí)制備滅菌溶液或分散液。在一切情況下，其形式必須是滅菌和流動(dòng)的以達(dá)到易于注射器注射的程序。在制造和貯藏條件下它必須是穩(wěn)定的并且必須是能防止諸如，細(xì)菌和霉菌微生物類(lèi)污染的。載體可以是溶劑或含有諸如水、乙醇、多醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)分散介質(zhì)，及其合適的混合物的分散介質(zhì)，以及植物油。
權(quán)利要求
1.一種選自下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中Y是選自下列的部分-(CH2)n-，其中n是0-2的整數(shù)，低級(jí)烷基(C1-C3)以及 A-B是選自-(CH2)m -(CH2)m-的部分，其中m是1-2的整數(shù)，條件是當(dāng)Y是-(CH2)n-，n為2時(shí)，m也可以是0，當(dāng)n=0時(shí)，m也可以是3，當(dāng)Y是-(CH2)n-，n=2時(shí)，m不可以是2；以及部分代表(1)稠合的苯基或稠合的并任意被一個(gè)或二個(gè)選自(C1-C3)低級(jí)烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級(jí)烷氧基或(C1-C3)低級(jí)烷氨基的取代基取代的苯基；(2)有一個(gè)選自O(shè)、N、S雜原子的5元(不飽和)芳雜環(huán)；(3)有一個(gè)N原子的6元(不飽和)芳雜環(huán)；(4)有二個(gè)N原子的五元或六元(不飽和)芳雜環(huán)；(5)有一個(gè)氮原子及一個(gè)氧或硫原子的五元(不飽和)芳雜環(huán)；其中五元或六元芳雜環(huán)可任意地被(C1-C3)低級(jí)烷基、鹵素或(C1-C3)低級(jí)烷氧基所取代；部分，該部分是稠合的有含氮的五元(不飽和)芳基，其中D、E和F選自碳或氮，其中碳原子可任意地被選自鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基、羥基、-COCF3，-COCCl3，氨基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基，(C1-C3)低級(jí)烷氨基，CONH-低級(jí)烷基(C1-C3)和-CON[低級(jí)烷基(C1-C3)]2的取代基所取代；q是1或2；Rb獨(dú)立地選自氫、-CH3或-C2H5；R3是式部分；其中Ar是選自下列基團(tuán)組成的集團(tuán)；其中X是選自O(shè)、S、NH、NCH3和NCOCH3的基團(tuán)；R4選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)、-CO-低級(jí)烷基(C1-C3)， -SO2低級(jí)烷基(C1-C3)；R1和R2選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式部分直鏈或支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，直鏈或支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，-NHSO2-直鏈或支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，直鏈或支鏈的低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，-NHSO2-直鏈或支鏈的低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，其中環(huán)烷基被定義成C3-C6環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra獨(dú)立地選自氫-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，R1，R2和Rb的定義同上；(b) 部分，其中R2的定義同上；(c)式部分，其中J是Ra，支鏈或非支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩或-CH2-K，其中K中(C1-C3)低級(jí)烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或是下式雜環(huán)部分其中D、E、F和G選自碳或氮，碳原子可任意地被鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基、羥基、-CO-低級(jí)烷基(C1-C3)、CHO、和(C1-C3)低級(jí)烷氧基；CO2低級(jí)烷基(C1-C3)以及Ra和Rb的定義同上；(d)式部分其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，-O-低級(jí)烷基(C1-C3)，OH，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3) 其中Ra和Rb的定義同前，Ar′選自下式部分其中W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)，NHCO-低基烷基(C1-C3)及NSO2低級(jí)烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3；R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3；R10選自氫，鹵素和低級(jí)烷基(C1-C3)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽部分選自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶環(huán)，苯基可任意被一個(gè)或二個(gè)選自(C1-C3)低級(jí)烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級(jí)烷氧基或(C1-C3)低級(jí)烷氧基的取代基取代，R3為部分 R6選自a)下式部分其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;Ra獨(dú)立地選自氫，-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，Rb系獨(dú)立地選自氫，-CH3及C2H5，(b)式部分，其中J是Ra，支鏈或非支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩或-CH2-K，其中K中(C1-C3)低級(jí)烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或是下式雜環(huán)部分其中D、E、F和G選自碳或氮，碳原子可任意地被鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基、CO低級(jí)烷基(C1-C3)，CHO(C1-C3)低級(jí)烷基-CO2-低級(jí)烷基(C1-C3)，Ra和Rb的定義同上;R1及R2系獨(dú)立地選自氫(C1-C3)低級(jí)烷基(C1-C3)低級(jí)烷氧基及鹵素(c)式部分其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，-O-低級(jí)烷基(C1-C3)，OH，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3) 其中Ra和Rb的定義同前，Ar′選自下式部分其中X選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3;R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3;R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3;R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，COCl3，COCF3， CHO和(C1-C3)低級(jí)烷氧基;q是1或2;R12選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素以及(C1-C3)低級(jí)烷氧基;W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)NHCO-低級(jí)烷基(C1-C3)及NSO2-低級(jí)烷基(C1-C3)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽; 其中m是1或2以及其中部分選自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶環(huán);R3是部分其中Ar是 R6選自(a)下式部分其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;Ra獨(dú)立地選自氫，-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，Rb系獨(dú)立地選自氫，-CH3及C2H5;(b)式部分，其中J是Ra，支鏈或非支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩或-CH2-K，其中K中(C1-C3)低級(jí)烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或是下式雜環(huán)部分其中D、E、F和G選自碳或氮，碳原子可任意地被鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基、CO低級(jí)烷基(C1-C3)，CHO，和(C1-C3)低級(jí)烷氧基;CO2低級(jí)烷基(C1-C3)以及Ra和Rb的定義同上; 其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，-O-低級(jí)烷基(C1-C3)，OH，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3) 其中Ra和Rb的定義同前，Ar′選自下式部分其中X選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3;R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3;R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3;R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，COCl3，COCF3， q是1或2;R12選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素以及(C1-C3)低級(jí)烷氧基;W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)NHCO-低級(jí)烷基(C1-C3)及NSO2-低級(jí)烷基(C1-C3)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 R3是部分部分其中Ar是 R6選自(a)下式部分其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;Ra獨(dú)立地選自氫，-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，Rb獨(dú)立地選自氫，-CH3及C2H5;(b)式部分，其中J是Ra，支鏈或非支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩或-CH2-K，其中K是(C1-C3)低級(jí)烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或是下式雜環(huán)部分其中D、E、F和G選自碳或氮，碳原子可任意地被鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基、CO-低級(jí)烷基(C1-C3)，CHO，和(C1-C3)低級(jí)烷氧基;CO2低級(jí)烷基(C1-C3)以及Ra和Rb的定義同上;R1及R2是獨(dú)立地選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基及鹵素;(c) 部分其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，-O-低級(jí)烷基(C1-C3)，OH，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3) 其中Ra和Rb的定義同前，Ar′選自下式部分其中X選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3;R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3;R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3;R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，COCl3，COCF3， q是1或2;R12和R13各自選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素以及(C1-C3)低級(jí)烷氧基;W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)NHCO-低級(jí)烷基(C1-C3)或NSO2-低級(jí)烷基(C1-C3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中m是1或2R3是部分部分其中Ar是 R6選自(a)下式部分其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;Ra獨(dú)立地選自氫，-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，Rb系獨(dú)立地選自氫-CH3及C2H5;(b)式部分，其中J是Ra，支鏈或非支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩或-CH2-K，其中K中(C1-C3)低級(jí)烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或是下式雜環(huán)部分其中D、E、F和G選自碳或氮，碳原子可任意地被鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基、CO低級(jí)烷基(C1-C3)，CHO，和(C1-C3)低級(jí)烷氧基;CO2低級(jí)烷基(C1-C3)以及Ra和Rb的定義同上;R1及R2是獨(dú)立地選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基(C1-C3)低級(jí)烷氧基及鹵素。(c)式部分其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，-O-低級(jí)烷基(C1-C3)，OH，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3) 其中Ra和Rb的定義同前，Ar′選自下式部分其中X選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3;R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3;R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3;R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，COCl3，COCF3， q是1或2;W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)NHCO--低級(jí)烷基(C1-C3)及NSO2-低級(jí)烷基(C1-C3)。R12和R13各自選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基或(C1-C3)低級(jí)烷氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中Y是-(CH2)n-;當(dāng)m是1時(shí)n是1;當(dāng)n是0時(shí)，m是1或2;R3是部分部分其中Ar是 R6選自(a)下式部分其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;Ra獨(dú)立地選自氫，-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，Rb系獨(dú)立地選自氫-CH3及C2H5;(b)式部分，其中J是Ra，支鏈或非支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩或-CH2-K，其中K中(C1-C3)低級(jí)烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或是下式雜環(huán)部分其中D、E、F和G選自碳或氮，碳原子可任意地被鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基、CO低級(jí)烷基(C1-C3)，CHO，和(C1-C3)低級(jí)烷氧基;CO2低級(jí)烷基(C1-C3)以及Ra和Rb的定義同上;R1及R2是獨(dú)立地選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基(C1-C3)低級(jí)烷氧基及氫。(c)式部分其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，-O-低級(jí)烷基(C1-C3)，OH，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3) 其中Ra和Rb的定義同前，Ar′選自下式部分其中X選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3;R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3;R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3;R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，COCl3，COCF3， CHO和(C1-C3)低級(jí)烷氧基，q是1或2;R12各自選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素，以及，(C1-C3)低級(jí)烷氧;W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)，NHCO-低級(jí)烷基(C1-C3)及NSO2-低級(jí)烷基(C1-C3)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中Y是-(CH2)n-;當(dāng)m是1時(shí)n是1;當(dāng)n是0時(shí)，m是1或2;R3是部分部分其中Ar是 R6選自(a)下式部分 R1和R2各自選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷基和鹵素;其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;Ra獨(dú)立地選自氫，-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，Rb獨(dú)立地選自氫-CH3及-C2H5;Ar′選自下式部分 R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3;R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3;R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，COCl3，COCF3， CHO和(C1-C3)低級(jí)烷氧基，q是1或2;R12各自選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素，以及，(C1-C3)低級(jí)烷氧基，W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)，NHCO-低級(jí)烷基(C1-C3)及NSO2-低級(jí)烷基(C1-C3)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 R3是部分部分其中Ar是 R6選自(a)下式部分其中環(huán)烷基被定義成(C3-C6)環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基;Ra獨(dú)立地選自氫，-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2，Rb獨(dú)立地選自氫-CH3及C2H5;(b)式部分，其中J是Ra，支鏈或非支鏈的低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)烷基(C1-C8)，支鏈或非支鏈的O-低級(jí)鏈烯基(C1-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩或-CH2-K，其中K中(C1-C3)低級(jí)烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或是下式雜環(huán)部分其中D、E、F和G選自碳或氮，碳原子可任意地被鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基、CO低級(jí)烷基(C1-C3)，CHO，和(C1-C3)低級(jí)烷氧基;CO2低級(jí)烷基(C1-C3)以及Ra和Rb的定義同上;R1及R2是獨(dú)立地選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基(C1-C3)低級(jí)烷氧基及鹵素，Ra和Rb的定義同上(c)式部分其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，-O-低級(jí)烷基(C1-C3)，OH，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3) 其中Ra和Rb的定義同前，Ar′選自下式部分其中X選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3;R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3;R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3;R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，COCl3，COCF3， CHO和(C1-C3)低級(jí)烷氧基，q是1或2;R12和R13各自選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，鹵素以及(C1-C3)低級(jí)烷氧基，W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)NHCO-低級(jí)烷基(C1-C3)及NSO2-低級(jí)烷基(C1-C3)。
9.一種用來(lái)治療哺乳動(dòng)物中腎過(guò)度重復(fù)吸收水及充血性心衰竭、肝硬變、腎病綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肺病和血鈉過(guò)少疾病的組合物，它包括合適的藥物載體及有效量的權(quán)利要求1化合物。
10.一種治療哺乳動(dòng)物中腎過(guò)度重復(fù)吸收水及充血性心衰竭、肝硬變、腎病綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肺病和血鈉過(guò)少疾病的方法，包括給所述的哺乳動(dòng)物使用有效量的權(quán)利要求1化合物以減輕病情。
11.一種制備下式化合物的方法其中Y是選自下列的部分-(CH2)n-，其中n是0-2的整數(shù)，低級(jí)烷基(C1-C3)以及 A-B是選自的部分，其中m是1-2的整數(shù)，條件是當(dāng)Y是-(CH2)n-，n為2時(shí)，m也可以是0，當(dāng)n＝0時(shí)，m也可以是3，當(dāng)Y是-(CH2)n-，n＝2時(shí)，m不可以是2;以及部分代表(1)稠合的苯基或稠合的并任意被一個(gè)或二個(gè)選自(C1-C3)低級(jí)烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級(jí)烷氧基或(C1-C3)低級(jí)烷氨基的取代基取代的苯基;(2)有一個(gè)選自O(shè)、N、S雜原子的5元(不飽和)芳雜環(huán);(3)有一個(gè)N原子的6元(不飽和)芳雜環(huán);(4)有二個(gè)N原子的五元或六元(不飽和)芳雜環(huán);(5)有一個(gè)氮原子及一個(gè)氧或硫原子的五元(不飽和)芳雜環(huán);其中五元或六元芳雜環(huán)可任意地被(C1-C3)低級(jí)烷基、鹵素或(C1-C3)低級(jí)烷氧基所取代; 部分，該部分是稠合的有含氮的五元(不飽和)芳基，其中D、E和F選自碳或氮，其中碳原子可任意地被選自鹵素、(C1-C3)低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷基(C1-C3)，-CHO，氨基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和(C1-C3)低級(jí)烷基;R3是式部分;其中Ar是選自下列基團(tuán)組成的集團(tuán); 其中X是選自O(shè)、S、NH、NCH3和NCOCH3的基團(tuán);R4選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)、-CO-低級(jí)烷基(C1-C3)， -SO2低級(jí)烷基(C1-C3);R1和R2選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;R5選自氫，(C1-C3)低級(jí)烷基，(C1-C3)低級(jí)烷氧基和鹵素;R6選自(a)下式部分其中環(huán)烷基被定義成C3-C6環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)烯基;Ra獨(dú)立地選自氫，-CH3，-C2H5 -(CH2)q-O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及-CH2CH2OH，q是1或2;Rb選自氫，-CH3和-C2H5;(b) 部分其中，Ar′是選自下式部分; 其中W′選自O(shè)、S、NH、N-低級(jí)烷基(C1-C3)，NHCO-低級(jí)烷基(C1-C3)及NSO2低級(jí)烷基(C1-C3);R7選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級(jí)烷基(C1-C3)以及CF3;R8和R9各自選自氫，低級(jí)烷基(C1-C3)，-S-低級(jí)烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級(jí)烷基(C1-C3)，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級(jí)烷基(C1-C3)，和CF3;R11選自氫，鹵素，(C1-C3)低級(jí)烷基，羥基，COCl3，COCF3，R10選自氫，鹵素和低級(jí)烷基(C1-C3);該方法包括使下式化合物與式化合物反應(yīng)，其中Q是鹵素或活性基團(tuán)，這在將芳基羧酸轉(zhuǎn)化成混合酸酐或在用肽偶聯(lián)劑活化中得到，最后生成了式Ⅰ化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是N-[4-[[3-[(二甲氨基)甲基](5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜 -10(11H)-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式化合物其中A、B、D、E、F、Y和Z的定義與說(shuō)明書(shū)中的相同，該化合物具有對(duì)加壓素和催產(chǎn)素拮抗的活性。
文檔編號(hào)C07DGK1106812SQ94108769
公開(kāi)日1995年8月16日申請(qǐng)日期1994年7月29日優(yōu)先權(quán)日1993年7月29日
發(fā)明者I·D·奧爾布賴(lài)特, M·F·賴(lài)克, F·W·薩姆, E·G·D·桑托斯申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司

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技術(shù)研發(fā)人員：Ｊ.Ｄ.奧爾布賴(lài)特;Ｍ.Ｆ.賴(lài)克;Ｆ－Ｗ.薩姆;Ｅ.Ｇ.Ｄ.桑托斯
技術(shù)所有人：美國(guó)氰胺公司
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