專利名稱：制備(4,5)-反式-噁唑烷的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從相應(yīng)的順式化合物制備(4，5)-反式-噁唑烷的新方法。尤其，本發(fā)明涉及制備式(I)(4，5)-反式-2-氧-噁唑烷的方法
其中R1為α-氨基酸的特征基，R2為烷基并且R3為氫，胺，酰胺或尿烷保護(hù)基或式-C(O)-R4基，其中R4代表烷基或一個(gè)或多個(gè)彼此通過一個(gè)或多個(gè)酰胺鍵連接的α-氨基酸。
這些化合物在制備β-氨基羧酸衍生物中是重要的中間體，它們是制備藥理活性物質(zhì)，尤其是那些適于治療病毒感染，降低血壓和控制腫瘤物質(zhì)的基礎(chǔ)構(gòu)件。
Herranz等人(J.Org.Chem.(1990)55，2232-2234)描述了利用三甲基硅保護(hù)的氰基醇合成(2S，3R)-3-氨基-2-羥基-苯基丁酸來制備貝他定和阿碼他定Patel等人(J.Med.Chem.(1993)36，2431-2447)描述了利用激活的酮來制備血管緊張肽原酶抑制劑。在合成2-氧-噁唑烷中間體中，要求通過層析和結(jié)晶充分加工處理相應(yīng)的前體。
例如，Melon等人(Bull.Soc.Chim.Fr.(1992)129，585-593)描述了制備(4，5)-反式-2-氧-噁唑烷的進(jìn)一步的合成路線。
現(xiàn)在，意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法可得到具有高度立體選擇性的反式構(gòu)型的式(I)化合物。本發(fā)明方法包括通過強(qiáng)堿的方法，將(4，5)-順式-2-氧-噁唑烷酮轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的(4，5)-反式-2-氧-噁唑烷酮。
詳細(xì)地說，該方法涉及通過強(qiáng)堿的方法將式(II)(4，5)-順式-2-氧-噁唑烷的異構(gòu)化
其中R1為α-氨基酸，尤其α-氨基羧酸的特征基，R2為烷基并且R3為氫，胺，酰胺或尿烷保護(hù)基或式-C(O)-R4基其中R4代表烷基或一個(gè)或多個(gè)彼此通過一個(gè)或多個(gè)酰胺鍵連接的α-氨基酸，得到式(I)化合物
其中式(I)中的R1，R2和R3如上定義。
優(yōu)選的方法是將上述式(II)(4，5)-順式-2-氧-噁唑烷異構(gòu)化，其中R1為α-氨基羧酸的特征基，R2為低級(jí)烷基并且R3為氫或芐基，苯甲?；?，乙酰基或烯丙基。
尤其優(yōu)選的方法是將上述式(II)(4，5)-順式-2-氧-噁唑烷異構(gòu)化，其中R1為天然或合成α-氨基羧酸的特征基，例如芐基，環(huán)己基甲基或苯基，R2為低級(jí)烷基并且R3為氫。
例如，本發(fā)明方法適于制備(4S，5R)-4-芐基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯和(4S，5R)-4-環(huán)己基甲基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯。
通常在-20℃-+80℃，優(yōu)選在+20℃-+45℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明方法中所使用的堿主要為強(qiáng)堿，如堿金屬或堿土金屬的醇化物，即醇化物，其中烴鏈包含如關(guān)于R2所述的烷基，鋰，鈉或鉀的氨基化物，烷基鋰化合物或烷基鎂鹵化物。甲醇鈉或叔丁醇鉀是優(yōu)選的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員從技術(shù)說明中會(huì)知道怎樣制備用作起始物質(zhì)的相應(yīng)的順式-2-氧-噁唑烷或相應(yīng)的順式/反式-2-氧-噁唑烷混合物并且，例如，在歐洲專利申請(qǐng)EP0635493中描述了該制備方法。因此，例如，通過α-羥基-β-氨基酸酯與相應(yīng)的羧基化試劑反應(yīng)，可制備順式-2-氧-噁唑烷。例如順式-2-氧-噁唑烷用于合成HW蛋白酶抑制劑。
在本領(lǐng)域任一技術(shù)人員都熟知的惰性溶劑中進(jìn)行該方法。術(shù)語“惰性溶劑”指在所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑。例如，可使用溶劑如甲苯，四氫呋喃(THF)、或與R2基相應(yīng)的醇。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語“α-氨基酸的特征基”指天然或合成α-氨基羧酸H2NCH(R1)COOH中的R1基。例如，天然α-氨基羧酸中的R1基為甲基(在丙氨酸中)，異丙基(纈氨酸)，仲丁基(亮氨酸)，甲硫基乙基(甲硫氨酸)，芐基(苯丙氨酸)，3-吲哚基甲基(色氨酸)，羥甲基(絲氨酸)，1-羥乙基(蘇氨酸)，巰甲基(半胱氨酸)，對(duì)-羥基芐基(酪氨酸)，氨基甲?；谆?天冬酰胺)，氨基甲?；一?谷氨酸)，4-氨基丁基(賴氨酸)，3-胍基丙基(精氨酸)和5-咪唑基甲基(組氨酸)。在合成α-氨基或氨酸羧酸中將環(huán)己基甲基和苯基看作R1基的實(shí)例。因此，R1包括烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基，以及芳基，烷氧基和芳烷基。
術(shù)語“烷基”單指或合指含有1-24，優(yōu)選1-12個(gè)碳原子的環(huán)狀，支鏈或直鏈單價(jià)烴基。術(shù)語“低級(jí)烷基”包含具有1-8，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基等。術(shù)語“烷氧基”單指或并指烷基醚基或低級(jí)烷基醚基，其中術(shù)語烷基或低級(jí)烷基具有上述含義，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
術(shù)語“芳基”單指或并指帶有或不帶有一個(gè)或多個(gè)選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，氨基，硝基，硫等取代基的苯基或萘基，例如，苯基，對(duì)甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-羥苯基，1-萘基，2-萘基等。術(shù)語“芳烷基”單指或并指上述烷基，其中由上述芳基取代氫原子。其實(shí)例為芐基，2-苯乙基等。
例如，胺，酰胺或尿烷保護(hù)基包括如芐基，苯甲酰基，烯丙基，乙?；蚴宥⊙趸驶?。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
如果需要，用適宜的分離或純化方法，例如通過過濾，提取，結(jié)晶，柱層析，制備型HPLC，薄層層析或這些方法的聯(lián)合或其它由技術(shù)說明中已知的方法，將按照本發(fā)明方法得到的化合物分離和純化。
例如，在合成紫杉酚中，按上述方法制備的化合物可用于合成藥用化合物。Magnus和Pye(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，(1995)1933-1934)描述了用于制備紫杉酚衍生物的反應(yīng)系列。這里通過本發(fā)明化合物簡(jiǎn)單的酯化作用，可誘導(dǎo)產(chǎn)生在環(huán)系A(chǔ)上紫杉酚的側(cè)鏈。其中在一個(gè)反應(yīng)步驟中，得到正確的立體化學(xué)。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1制備(4S，5R)-4-芐基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯將70.0g 4-芐基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯的(4S，5S)-和(4S，5R)-異構(gòu)體混合物(92∶8)的溶液和在700ml THF中的7.0g叔丁醇鉀在20℃下攪拌4小時(shí)并在45℃下攪拌2小時(shí)，將溶液用半飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并將濾液蒸發(fā)得到68g(97％)95％的(4S，5R)-4-芐基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯(薄層層析(SiO2，乙酸乙酯Rs0.5)。
實(shí)施例2制備(4S，5R)-4-環(huán)己基甲基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯為制備上述化合物，在實(shí)施例1條件下，將通過氫化(4S，5R)-4-芐基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯得到的(4S，5S)-4-環(huán)己基甲基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)。得到(4S，5R)-4-環(huán)己基甲基-2-氧-噁唑烷-5-羧酸甲酯，產(chǎn)率大約為95％。
權(quán)利要求
1.制備(4、5)-反式-2-氧-噁唑烷的方法，該方法包括用強(qiáng)堿的方法，將式(II)(4，5)-順式-2-氧-噁唑烷異構(gòu)化
其中R1為α-氨基酸的特征基，R2為烷基并且R3為氫，胺，酰胺或尿烷保護(hù)基或式-C(O)-R4基，其中R4代表烷基或一個(gè)或多個(gè)彼此通過一個(gè)或多個(gè)酰胺鍵連接的α-氨基酸，得到式(I)化合物
其中式(I)中的R1，R2和R3如上定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1為α-氨基羧酸的特征基，R2為低級(jí)烷基并且R3為氫或芐基，乙?；?，苯甲酰基或烯丙基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1為天然或合成α-氨基羧酸的特征基，R2為低級(jí)烷基并且R3為氫。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1為環(huán)己基甲基，苯基或芐基。
5.權(quán)利要求1-4中任一方法，其中所使用的強(qiáng)堿為堿金屬或堿土金屬醇化物，鋰，鈉或鉀氨基化物，烷基鋰化合物或烷基鎂鹵化物。
6.權(quán)利要求1-5中任一方法，其中所使用的強(qiáng)堿為甲醇鈉或叔丁醇鉀。
7.權(quán)利要求1-6中任一方法，其中在-20℃-+80℃下進(jìn)行異構(gòu)化。
8.權(quán)利要求7的方法，其中溫度為+20℃-+45℃。
9.權(quán)利要求1-8中任一方法，其中所使用的溶劑為甲苯，四氫呋喃或醇。
10.權(quán)利要求1-9中任一方法，其中所使用的起始物質(zhì)為順式/反式-2-氧-噁唑烷混合物。
11.按照權(quán)利要求1-10的方法可制備的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過用強(qiáng)堿異構(gòu)化，從相應(yīng)的順式化合物來制備式(I)(4、5)-反式-2-氧-噁唑烷的方法，其中R
文檔編號(hào)C07B55/00GK1152570SQ9611202
公開日1997年6月25日 申請(qǐng)日期1996年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月6日
發(fā)明者H·希勒彼特 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司