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      被取代的噻唑的制備方法

      文檔序號(hào):3521819閱讀:948來源:國知局
      專利名稱:被取代的噻唑的制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種制備5位被取代的噻唑,即在該位有鹵代烷基的噻唑的方法。本發(fā)明尤其涉及2-鹵代-5-(鹵代烷基)噻唑的制備。它以2-氯-5-(氯甲基)噻唑的制備為代表性例子。
      后一化合物是制造農(nóng)用化學(xué)品和藥品中重要的中間體,但是還沒有一種制備方法可使其在商業(yè)規(guī)模上用于制造產(chǎn)品。已有的方法都不可避免地具有各種缺點(diǎn),在嘗試使其商業(yè)化的過程中,這些缺點(diǎn)使這些方法不切實(shí)際或過于昂貴。
      例如,德國專利說明書No.DE3631538描述了一種通過異硫氰酸烯丙酯的氯化反應(yīng)而制備2-氯-5-(氯甲基)噻唑的方法。但是,該反應(yīng)需要使用高溫和過量很多的氯或其他氯化劑。此外,所需的產(chǎn)物與大量其他物質(zhì)一起產(chǎn)生,而從這些物質(zhì)中只分離出所需的取代噻唑便存在困難。
      另一種制備2-氯-5-(氯甲基)噻唑的方法描述于歐洲專利說明書No.0446913中。根據(jù)該方法,用氯或其他氯化劑使異硫氰酸2-氯烯丙酯氯化,從而能以比前一方法更高的產(chǎn)率獲得所需的被取代噻唑,而且不必使用過量很多的氯化劑和高溫(過量的氯化劑和高溫是前一方法的特征。)。然而,作為這一改進(jìn)方法的起始原料的異硫氰酸烯丙酯是用2,3-二氯丙烯制得的,而2,3-二氯丙烯這一化合物又不能輕易獲得。因此,與第一種方法相比,盡管這種替換的方法有某些實(shí)際優(yōu)點(diǎn),但是仍不適合用于大規(guī)模制備2-氯-5-(氯甲基)噻唑。
      因此,本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種2-鹵代-5-(鹵代烷基)噻唑,尤其2-氯-5-(氯甲基)噻唑的制備方法,用該方法至少可以減少或避免已知方法中某些缺點(diǎn)。
      本發(fā)明的方法包括在溶液中,將下列通式Hal·CH(R1)·CH=C(R2)·NCS的異硫氰酸酯化合物與氯化劑或溴化劑反應(yīng),其中,Hal表示氯或溴原子,R1和R2各表示氫原子或含有1-3個(gè)碳原子的烷基。
      用本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)物是噻唑,它在5位含有一個(gè)鹵代烷基且其通式如下
      其中,Hal都表示氯或溴原子,可以相同或不同,而R1和R2的定義如上。因此,當(dāng)每個(gè)Hal符號(hào)都表示氯原子而每個(gè)R1和R2都為氫原子時(shí),獲得的產(chǎn)物就是2-氯-5-(氯甲基)噻唑。
      作為本發(fā)明方法原料的異硫氰酸酯可用K.Schulze等人在Journal fuerPraktische Chemie,1980,Vol.322,pp.629-637中所述的方法制備。在該方法中,通式為Hal·CH(R1)·CH=C(R2)·Hal的化合物與堿金屬硫氰酸鹽或硫氰酸銨反應(yīng),其中Hal,R1和R2的定義如上。例如,起始原料是異硫氰酸3-氯-1-丙烯酯,那么可用這種方法將1,3-二氯丙烯與硫氰酸鉀反應(yīng)。1,3-二氯丙烯是大量生產(chǎn)的作為熏蒸劑的化合物,它可輕易獲得而且與2,3-二氯丙烯相比是便宜得多的原料。
      用于本發(fā)明方法的鹵化劑可以是任何合適的氯化劑或溴化劑。對(duì)于氯化劑,特別優(yōu)選使用氯氣本身或硫酰氯(sulphuryl chloride)。反應(yīng)優(yōu)選在-40℃至+50℃,最佳為-25℃至0℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
      反應(yīng)在用合適的溶劑所形成的溶液中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是不與鹵化劑反應(yīng)的溶劑。例如,當(dāng)鹵化劑是氯化劑時(shí),合適的溶劑包括脂族或環(huán)脂族烴如己烷或環(huán)己烷,和氯代烴如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,2,3-三氯丙烷、1,1,2,2-四氯乙烷和氯苯。
      當(dāng)用作本發(fā)明方法原料的異硫氰酸酯是用上述的K.Schulze等人的方法從二鹵代化合物制得的話,用于該方法的溶劑可以與隨后將異硫氰酸酯轉(zhuǎn)變成噻唑中所用的溶劑相同。在這種情況下,在進(jìn)行本發(fā)明方法之前就不必分離異硫氰酸酯化合物了。
      反應(yīng)所需要的時(shí)間取決于所選定的反應(yīng)溫度。一般,優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)。
      本發(fā)明制備的取代噻唑可用任何所需的方法例如蒸餾或結(jié)晶從反應(yīng)混合物中分離出來。另外,噻唑也可轉(zhuǎn)化成鹽形式,例如鹽酸鹽,然后從反應(yīng)混合物中以鹽形式高純度地結(jié)晶出來。用這種方法獲得的鹽可直接用于以后的反應(yīng),或者通過用堿中和或真空蒸餾而轉(zhuǎn)變成游離堿。
      如果需要,用本發(fā)明方法獲得的取代噻唑還可進(jìn)一步純化,例如通過重結(jié)晶或蒸餾方法。
      現(xiàn)在,結(jié)合下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。這些實(shí)施例以實(shí)例的形式闡述了用本發(fā)明方法制備2-氯-5-(氯甲基)噻唑或相應(yīng)鹽酸鹽的制備過程。實(shí)施例1將10克異硫氰酸3-氯-1-丙烯酯(用上述的K.Schulze等人的方法制備)溶解在70毫升二氯甲烷中。在2小時(shí)內(nèi),將總量15克氯氣吹入至溶液,此時(shí)溶液溫度維持在10-20℃之間。在反應(yīng)結(jié)束時(shí),氣相層析(GC)分析表明,異硫氰酸酯已經(jīng)被消耗掉。
      將溶劑從形成的反應(yīng)混合物中去除,然后在80℃,于2mm Hg下真空蒸餾,得到6克2-氯-5-(氯甲基)噻唑,為淺黃色油狀物,在冷卻的時(shí)候固化。實(shí)施例2在-10℃,于10小時(shí)內(nèi),向45克異硫氰酸3-氯-1-丙烯酯溶于90毫升1,2-二氯乙烷所形成的溶液中加入50.5克硫酰氯。讓反應(yīng)混合物的溫度回升至25℃,過夜。
      冷卻溶液至-15℃,通過過濾分離得到淺黃色固體,然后用己烷洗滌。產(chǎn)物是38.2克2-氯-5-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽,熔點(diǎn)為59-61℃,產(chǎn)率為61.6%。實(shí)施例3在-10℃-0℃溫度下,在10小時(shí)內(nèi),向57克異硫氰酸3-氯-1-丙烯酯溶于100毫升二氯甲烷形成的溶液中加入75克硫酰氯。讓反應(yīng)混合物的溫度回升至25℃,過夜。GC分析表明,異硫氰酸酯已經(jīng)被消耗掉。
      將溶劑從形成的反應(yīng)混合物中去除,然后在81-83℃,于2mm Hg下真空蒸餾,得到30.8克純度為75%的2-氯-5-(氯甲基)噻唑的餾份。將處于油狀物形式的一部分產(chǎn)物,在-25℃下用2份體積的己烷中重結(jié)晶,得到純噻唑,為白色固體熔點(diǎn)為28-31℃。實(shí)施例4在0℃至-10℃溫度下,在5小時(shí)內(nèi),向50克異硫氰酸3-氯-1-丙烯酯溶于100毫升二氯甲烷形成的溶液中加入54克硫酰氯。讓反應(yīng)混合物的溫度回升至25℃,過夜。然后在0℃至-10℃溫度下,在1.5小時(shí)內(nèi),再加入6克硫酰氯。反應(yīng)混合物被放置過夜以完成反應(yīng)。將溶液冷卻至-20℃,得到的淺黃色固體通過過濾而分離。
      分離產(chǎn)物是42.4克2-氯-5-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽,系由噻唑本身和反應(yīng)中生成的副產(chǎn)物鹽酸形成。該鹽的熔點(diǎn)為58-62℃,純度用GC測定為94%。
      蒸發(fā)母液,將殘留物溶解在30毫升二氯甲烷中。在-10℃向溶液中通入氯化氫氣體,又沉淀出2克噻唑鹽酸鹽。沉淀出的鹽通過過濾而分離,熔點(diǎn)為61-63℃。實(shí)施例5用上述的K.Schulze等人的方法以1,3-二氯丙烯原料,制得277.7克硫氰酸3-氯-2-丙烯酯溶于1,1,2,2-四氯乙烷(1600毫升)的溶液。將溶液加熱至120℃并在該溫度下維持5小時(shí)。GC分析表明,硫氰酸酯已經(jīng)被完全轉(zhuǎn)化成異硫氰酸3-氯-1-丙烯酯。
      過濾溶液去除不溶性副產(chǎn)物,然后冷卻到0至-10℃之間。在該溫度下,在10-12小時(shí)內(nèi)向溶液中加入硫酰氯(283克),接著反應(yīng)混合物在該溫度下再保溫1小時(shí),其后反應(yīng)便完成了。
      分餾反應(yīng)混合物,得到235克主組份,含57%2-氯-5-(氯甲基)噻唑和36%殘余1,1,2,2-四氯乙烷。將粗蒸餾產(chǎn)物溶解在470毫升己烷中,再冷卻至-25℃使噻唑結(jié)晶。獲得了93克2-氯-5-(氯甲基)噻唑白色晶體,純度為98%,熔點(diǎn)為27-30℃。按硫氰酸3-氯-2-丙烯酯計(jì)算,總產(chǎn)率為33%。實(shí)施例6在-10℃溫度下,在10小時(shí)內(nèi),向45克異硫氰酸3-氯-1-丙烯酯溶于90毫升1,2-二氯乙烷形成的溶液中加入50.5克硫酰氯。讓反應(yīng)混合物的溫度回升至25℃,過夜,以完成反應(yīng)。將溶液冷卻至-15℃,產(chǎn)物通過過濾而分離并用己烷洗滌,為淺黃色固體。這樣獲得38.2克2-氯-5-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽,熔點(diǎn)為59-61℃,產(chǎn)率為61.6%。實(shí)施例7將240克硫氰酸3-氯-2-丙烯酯溶于1400克1,1,2-三氯乙烷的溶液在110℃下維持18小時(shí)。GC分析表明,已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化成異硫氰酸3-氯丙烯酯。過濾溶液去除不溶性副產(chǎn)物,然后冷卻到0℃。在該溫度下,在10小時(shí)內(nèi)向溶液中加入223克硫酰氯,接著反應(yīng)混合物在該溫度下再保溫1小時(shí)。
      分餾反應(yīng)混合物,得到含96.2克2-氯-5-(氯甲基)噻唑的主組份。按最初硫氰酸酯計(jì)算,總產(chǎn)率為32%。實(shí)施例8按實(shí)施例7相同方法進(jìn)行反應(yīng),除了用相同重量的氯苯替換1,1,2-三氯乙烷作為溶劑。用硫酰氯進(jìn)行氯化反應(yīng)后,通過真空蒸發(fā)去除氯苯,將殘留物溶解在二氯甲烷中,用氣態(tài)氯化氫飽和。分離得到2-氯-5-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽,為淺黃色固體,產(chǎn)率為23%。實(shí)施例9將50克硫氰酸3-氯-2-丙烯酯溶于300克1,1,2-三氯丙烷的溶液中在150℃下維持4小時(shí)。GC分析表明,硫氰酸酯已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化成異硫氰酸酯。過濾溶液去除不溶性副產(chǎn)物,然后冷卻到-20℃。在該溫度下,在8小時(shí)內(nèi)向溶液中加入60克硫酰氯溶于180克二氯甲烷形成的溶液,將反應(yīng)混合物溫度回升至25℃。
      分餾反應(yīng)混合物,得到含18.6克2-氯-5-(氯甲基)噻唑(純度85%)的主組份,其余為1,1,2-三氯丙烷。實(shí)施例10將100克硫氰酸3-氯-2-丙烯酯溶于600毫升1,2-二氯乙烷形成的溶液在壓熱釜中加熱至110℃并在該溫度下維持12小時(shí)。剩余壓力為1.0巴。過濾溶液去除不溶性副產(chǎn)物并蒸去溶劑,使終體積為300毫升。在-20℃,于18小時(shí)內(nèi)向溶液中加入153克硫酰氯,讓反應(yīng)混合物溫度回升至20℃,然后再冷卻至-20℃使產(chǎn)物鹽酸鹽結(jié)晶。過濾得到2-氯-5-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽,為淺黃色固體,再用己烷洗滌。這樣獲得的鹽酸鹽的重量為102.1克,產(chǎn)率為66.6%。
      從上述實(shí)施例中可以明顯看出,以2-氯-5-(氯甲基)噻唑?yàn)槔?,本發(fā)明方法可以在可接受的溫度下,以1,3-二氯丙烯為原料,通過反應(yīng)而高產(chǎn)率地生產(chǎn)被取代的噻唑。正如前面所提及的,1,3-二氯丙烯是大量生產(chǎn)的作為熏蒸劑的化合物,因此可輕易獲得。
      權(quán)利要求
      1.一種制備取代噻唑的方法,其特征在于,它包括在溶液中,將下列通式Hal·CH(R1)·CH=C(R2)·NCS的異硫氰酸酯化合物與氯化劑或溴化劑反應(yīng),其中,Hal表示氯或溴原子,R1和R2各表示氫原子或含有1-3個(gè)碳原子的烷基。
      2.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,R1和R2都表示氫原子。
      3.如權(quán)利要求1或2所述的方法,其特征在于,Hal表示氯原子。
      4.如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的方法,其特征在于,異硫氰酸酯化合物是用下列方法制備的將通式為Hal·CH(R1)·CH=C(R2)·Hal的化合物與堿金屬硫氰酸鹽或硫氰酸銨反應(yīng),其中Hal,R1和R2的定義如上。
      5.如權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于,制備異硫氰酸酯化合物是在與將形成的異硫氰酸酯與氯化劑或溴化劑反應(yīng)時(shí)所用的相同溶劑中進(jìn)行的。
      6.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的方法,其特征在于,氯化劑為氯氣或硫酰氯。
      7.如權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的方法,其特征在于,溶劑是脂族或環(huán)脂族烴或氯代烴。
      8.如權(quán)利要求7所述的方法,其特征在于,溶劑是己烷或環(huán)己烷。
      9.如權(quán)利要求7所述的方法,其特征在于,溶劑是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,2,3-三氯丙烷、1,1,2,2-四氯乙烷或氯苯。
      10.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的方法,其特征在于,溶劑是1,2-二氯乙烷,氯化劑是硫酰氯。
      11.如權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的方法,其特征在于,是在-40℃至+50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)的。
      12.如權(quán)利要求11所述的方法,其特征在于,溫度范圍為-25℃至0℃。
      13.如權(quán)利要求1-12中任一權(quán)利要求所述的方法,其特征在于,通過蒸餾或結(jié)晶方法將這樣制備取代噻唑從反應(yīng)混合物中分離出來。
      14.如權(quán)利要求1-12中任一權(quán)利要求所述的方法,其特征在于,將這樣制備取代噻唑轉(zhuǎn)變成鹽,然后用結(jié)晶法將鹽形式的噻唑分離出來。
      15.一種制備取代噻唑的方法,其特征在于,該方法與上述任一實(shí)施例中所述的方法基本相同。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種制備被取代的噻唑的方法,它包括在溶液中,將下列通式Hal·CH(R
      文檔編號(hào)C07D277/32GK1152571SQ96113419
      公開日1997年6月25日 申請(qǐng)日期1996年9月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月14日
      發(fā)明者A·杰克遜, G·海伊斯, J·I·格雷森, R·克拉克 申請(qǐng)人:精細(xì)有機(jī)物有限公司, 兼商股份有限公司