專(zhuān)利名稱(chēng)：制備2,3－二氫－苯并呋喃醇衍生物的新方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物的新方法及其產(chǎn)生的中間體。
2，3-二氫-苯并呋喃醇表現(xiàn)出了自由基清除劑的性能。能夠通過(guò)自由基清除劑改善的疾病實(shí)例包括中風(fēng)、神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷或再灌注損傷，這已在1993年3月10日申請(qǐng)的專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/20057及對(duì)應(yīng)的1994年12月22日申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?8/318,633的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中較為完全地描述過(guò)，這些文獻(xiàn)在此引作參考。
更具體地，本發(fā)明涉及制備式(I)2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、光學(xué)活性體及其外消旋混合物或其可藥用鹽的新方法
其中R2為C1-4烷基，各個(gè)R2部分為獨(dú)立的C1-4烷基或者兩個(gè)R2部分與其相連的碳原子一起形成C5-6環(huán)烴基部分；R4為C1-6烷基；R5為H或C(O)R，R為H或C1-9烷基；R6為C1-6烷基；R7為H或C1-6烷基；X為COOR8、CH2OH、鹵代甲基、C(O)A或CH2A；A為NR7R9、-NR6R6R6-Q○、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或
R8為H、C1-6烷基或-(CH2)m-A，m為2、3或4；R9為H、C1-4烷基、
，n為1、2、3或4，p為1、2或3；R10為H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、C4-6環(huán)烷基、環(huán)己基甲基、羥基烷基(C2-6)、二羥基烷基(C3-6)、C2-9酰氧基烷基(C2-6)、C1-4烷氧基烷基(C1-6)、-(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH、
t為0、1或2，或嘧啶基，條件是當(dāng)Y不為H時(shí)R10為H；Y為H、CH3或COOR7；R11為H、C1-4烷氧基、C1-4烷基或鹵素；R12為鄰位C1-4烷氧基、鄰位C1-4烷基或?qū)ξ畸u代；以及Q為鹵素或磺酸根離子○-SO3R1，R1為H、C1-6烷基、芳基或芳烷基。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了制備式(I)苯并呋喃醇衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、光學(xué)活性體及其外消旋混合物或其可藥用鹽的新方法
其中R2為C1-4烷基，各個(gè)R2部分為獨(dú)立的C1-4烷基或者兩個(gè)R2部分與其相連的碳原子一起形成C5-6環(huán)烴基部分；R4為C1-6烷基；R5為H或C(O)R，R為H或C1-9烷基；R6為C1-6烷基；R7為H或C1-6烷基；X為COOR8、CH2OH、鹵代甲基、C(O)A或CH2A；A為NR7R9、-NR6R6R6-Q、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或
R8為H、C1-6烷基或-(CH2)m-A，m為2、3或4；R9為H、C1-4烷基、
n為1、2、3或4，p為1、2或3；R10為H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、C4-6環(huán)烷基、環(huán)己基甲基、羥基烷基(C2-6)、二羥基烷基(C3-6)、C2-9酰氧基烷基(C2-6)、C1-4烷氧基烷基(C1-6)、-(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH、
t為0、1或2，或嘧啶基，條件是當(dāng)Y不為H時(shí)R10為H；Y為H、CH3或COOR7；R11為H、C1-4烷氧基、C1-4烷基或鹵素；R12為鄰位C1-4烷氧基、鄰位C1-4烷基或?qū)ξ畸u代；以及Q為鹵素或磺酸根離子○-SO3R1，R1為H、C1-6烷基、芳基或芳烷基，該方法包括(a)利用Friedel-Crafts反應(yīng)條件，將式(3)氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義以及Pg為氫或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，
與2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)酰基鹵或式R2-C(W)(R2)C(O)V的2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)酸反應(yīng)，其中R2如上文定義，W為氫或鹵素如碘、溴、氯或氟，優(yōu)選溴或氯，以及V如上文定義的鹵素或羥基，任意地使所產(chǎn)生的化合物皂化或去保護(hù)，得到式(6)苯并呋喃酮，其中R2、R4、R6和R7如上文定義，
(b)利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)所產(chǎn)生的苯并呋喃酮(6)的5-羥基部分，將酮部分轉(zhuǎn)變成外亞甲基，得到式(8)苯并呋喃，其中R2、R4、R6和Pg如上文定義，
(c)通過(guò)硼氫化反應(yīng)/氧化反應(yīng)，將所產(chǎn)生的式(8)苯并呋喃的外亞甲基轉(zhuǎn)變成羥基甲基，得到式(9)化合物，其中R2、R4、R6、R7和Pg如上文定義，
任意地，(d)拆分醇(9)，得到(R)和(S)光學(xué)活性化合物(9)，任意地，(e)將式(9)化合物的5-羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為CH2OH及R5為H，任意地，(f)將式(9)的3-羥基甲基氧化成式(12)的3-甲酸，
任意地，(g)拆分式(12)的外消旋酸，得到(S)和(R)光學(xué)活性化合物(12)，任意地，(h)將式酸(12)的5-羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為COOH及R5為H，任意地，(i)酯化式(12)甲酸并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為COOR8及R5為H，任意地，(j)將所需的氨基與式(12)羧酸反應(yīng)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為C(O)A及R5為H，任意地，(k)還原式(12)甲酸，得到式(9)化合物，任意地，(l)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基轉(zhuǎn)變成鹵素，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為鹵代甲基及R5為H，任意地，(m)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，得到式(10)苯并呋喃醇，
任意地，(n)利用所需的氨基取代化合物(10)的離去基團(tuán)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)產(chǎn)物，其中X為CH2A及R5為H，任意地，(o)酯化其中R5為H的式(I)化合物的5-羥基基團(tuán)，得到式(I)化合物，其中R5為COR，R為C1-9烷基，以及任意地將所述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。
正如本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中所使用(a)術(shù)語(yǔ)“烷基”是指一價(jià)基團(tuán)(-R)。它包括指定碳原子數(shù)目的直鏈和支鏈飽和脂肪烴部分。例如術(shù)語(yǔ)“C1-9烷基”和“C1-8烷基”是指分別含有1至8和1至9個(gè)碳原子的飽和直鏈和支鏈烴基，優(yōu)選含1至6個(gè)碳原子(“C1-6烷基”)，更優(yōu)選含1至4個(gè)碳原子(“C1-4烷基”)。在該術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基己基、辛基、4-己基-3-庚基和壬基等等。同樣地，C1-6烷基優(yōu)選C1-4烷基。包括前述優(yōu)選方案，所有C1-4烷基可具有任意排列的1、2、3或4個(gè)碳原子。(b)術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指飽和二價(jià)烷基(-R-)。同樣地，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”包括直鏈或支鏈部分。支鏈亞烷基的一些實(shí)例為乙基亞乙基、2-甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基等等。例如C3亞烷基可指
(c)術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指不飽和一價(jià)基團(tuán)。包括指定碳原子數(shù)目的直鏈和支鏈不飽和脂肪烴基。例如，術(shù)語(yǔ)“C2-6鏈烯基”是指含有2至6個(gè)碳原子的不飽和直鏈或支鏈烴基。在該術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)可包括乙烯基、丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁烯基等等；(d)式-C(O)-或-CO-是指下式羰基基團(tuán)
術(shù)語(yǔ)-C(O)R包括其中R為H或C1-9烷基部分的那些羰基，例如甲?；⒓谆驶?、乙基羰基、丙基羰基等等。術(shù)語(yǔ)-COOR包括其中R為H或C1-6烷基部分的那些烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等等。其中R不為H的烷氧基羰基也被稱(chēng)為酯；(e)NR7R8部分包括含有如上文定義的R7和R8的氨基、單取代胺和二取代胺；(f)術(shù)語(yǔ)“Bn”是指下式的芐基
(g)術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指下式部分，其中m＝1、2、3或4
包括芐基、苯乙基、苯基丙基或苯基丁基部分；其中苯基部分可允許在鄰位、間位或?qū)ξ簧暇哂羞x自C1-4烷基(優(yōu)選甲基)或鹵素(優(yōu)選氯，但包括溴和碘)的1，2，3個(gè)取代基；(h)在單和二羥基取代的烷基部分中，烷基部分可允許含有一個(gè)或兩個(gè)OH基團(tuán)(不是兩個(gè)羥基基團(tuán)在一個(gè)碳原子上)，優(yōu)選在末端碳原子上具有羥基；(i)在C2-9酰氧基亞烷基(C2-6)中，酰氧基部分含有2至9個(gè)碳原子，亞烷基部分含有2至6個(gè)碳原子，如-CH2CH2-OC(O)CH3；(j)-C2-6亞烷基-O-(CH2)2-4部分分別具有與氧(O)相連的二價(jià)碳原子部分。氧也與以羥基部分為末端的2-4碳原子部分相連，其中一個(gè)例子為-CH2CH2OCH2CH2CH2OH；(k)哌啶子基是指下式化合物
(l)吡咯烷子基是指下式化合物
(m)哌嗪子基是指下式化合物
(n)嗎啉代是指下式化合物
(o)式
是指氫醌、取代氫醌，應(yīng)當(dāng)理解為R可與2、3、5或6位的任何位置相連；(p)式
是指苯并呋喃衍生物、取代苯并呋喃，應(yīng)當(dāng)理解為R可與2、3、4、5、6或7位的任何位置相連；苯并呋喃醇衍生物是指5-羥基苯并呋喃衍生物；以及(q)式
是指苯并呋喃酮、取代苯并呋喃酮，應(yīng)當(dāng)理解為R可與2、4、5、6或7的任何位置相連。
符號(hào)“-”是指伸向紙平面外的鍵。
符號(hào)“------”是指伸向紙平面里的鍵。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”包括由與酸反應(yīng)衍生的酸加成鹽，所述酸的實(shí)例有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸以及有機(jī)羧酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、2-乙酰氧基苯甲酸或有機(jī)磺酸如甲磺酸、4-甲苯磺酸和萘磺酸。當(dāng)然也可使用藥物領(lǐng)域所熟知的其它酸。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”也可包括水合物。
式(I)化合物的立體異構(gòu)體是對(duì)該化合物所有異構(gòu)體的總稱(chēng)，其區(qū)別僅在于碳原子的空間取向不同。它包括幾何(順式/反式)異構(gòu)體以及含有多于一個(gè)彼此不是鏡像的手性中心的化合物異構(gòu)體(非對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體)。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體”是指鏡像彼此不可疊加的兩個(gè)立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“手性中心”是指與四個(gè)不同基團(tuán)相連的碳原子。術(shù)語(yǔ)R/S的命名如生物化學(xué)命名IUPAC-IUB聯(lián)合委員會(huì)(IUPAC-IUB Joint Commission onBiochemical Nomenclature)中的描述，參見(jiàn)歐洲生物化學(xué)雜志(Eur.J.Biochem.)，1389-37(1984)。手性材料可含有等量的R和S異構(gòu)體，此時(shí)被稱(chēng)為“外消旋”，也可以含有不等量的R和S異構(gòu)體，此時(shí)被稱(chēng)為“光學(xué)活性”或“非外消旋”。
混合物可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)步驟進(jìn)行拆分或分離；例如手性固定相的色譜分離，利用光學(xué)活性酯，通過(guò)用于該目的的試劑形成的加成鹽的分級(jí)結(jié)晶(參見(jiàn)“對(duì)映體、外消旋物和拆分”(Enantiomers，Racematesand Resolutions)，J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen，Wiley(1981))，酶拆分等等。立體異構(gòu)體的拆分是在式(I)中間體或式(I)最終產(chǎn)物上進(jìn)行的。術(shù)語(yǔ)“拆分”是指將外消旋混合物分離成光學(xué)活性成分。另外，對(duì)映體可通過(guò)利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的對(duì)映選擇或不對(duì)稱(chēng)合成制備。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映選擇”或“不對(duì)稱(chēng)”是指產(chǎn)生光學(xué)活性形式產(chǎn)物的能力。
應(yīng)當(dāng)可以理解，式(I)化合物可以以各種形式的立體異構(gòu)體構(gòu)型存在。還應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，本發(fā)明化合物包括以其各種結(jié)構(gòu)和立體異構(gòu)構(gòu)型存在的式(I)化合物，所述結(jié)構(gòu)和構(gòu)型可以是單個(gè)異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映過(guò)?！被騟e是指在兩種對(duì)映體混合物E1加上E2中，其中一種對(duì)映體E1過(guò)剩的百分?jǐn)?shù)，故有(E1-E2)(E1+E2)×100%=ee]]>符號(hào)(+)-是指正(plus)對(duì)映體，(-)-是指負(fù)(minus)對(duì)映體。
“Pg”是指適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基?！氨Ｗo(hù)羥基”意指代替H且與羥基的氧原子相連的保護(hù)基團(tuán)(Pg)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基可在下列文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)T.W.Greene和P.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective groups inorganic synthesis)第二版，John Wiley & Sons Inc.出版，New York(1991)，該文獻(xiàn)在此引作參考。為了方便起見(jiàn)，路線(xiàn)中Pg可以是氫原子。
在現(xiàn)有技術(shù)中，式(I)化合物已通過(guò)1993年3月10日申請(qǐng)的專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/20057中描述的如下路線(xiàn)I中合成得到。路線(xiàn)I預(yù)合成
在升溫如120-150℃下氫醌(2)的取代丙烯酸二酯(3)的Fires重排可得到6-元環(huán)(保護(hù)的6-羥基-3，4-二氫-1，2H-苯并吡喃-4-酮)(4)。在三甲基原甲酸酯/甲醇中將所得的可烯醇化的酮與硝酸鉈(III)進(jìn)行環(huán)縮反應(yīng)得到化合物(5)。然后將(5)的酸部分還原成其對(duì)應(yīng)的醇，將所產(chǎn)生的醇轉(zhuǎn)變成鹵素，然后再由氨基取代，從而得到所需的2，3-二氫-苯并呋喃醇(I)。在環(huán)縮步驟中使用了硝酸鉈(III)，必須小心操作，由于該化合物具有很強(qiáng)的毒性。進(jìn)一步地，使用這種鹽可引起與該鹽接觸的廢品，溶劑及所有材料處理的麻煩。由于諸多不便，使得大規(guī)模制備2，3-二氫-苯并呋喃醇行不通。
在廣泛的實(shí)驗(yàn)之后，本發(fā)明公開(kāi)了一種新的制備方法，該方法避免了環(huán)縮步驟，不使用鉈(III)的硝酸鹽。這種新方法使用Friedel-Crafs反應(yīng)(下文將定義)，由起始原料氫醌直接得到中間體5-元環(huán)(6)，而不是先前路線(xiàn)I中得到的6-元環(huán)(4)。該新中間體用于制得2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物(I)的立體異構(gòu)體或其混合物。
正如下面路線(xiàn)II中的描述，可獲得外消旋物或光學(xué)活性衍生物。路線(xiàn)II，步驟A在本發(fā)明中，用于Friedel-Crafs反應(yīng)的芳基為式(2)的取代氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義。
2，6-二甲基氫醌(R7為氫)和2，3，5-三甲基氫醌可從商業(yè)獲得。其它取代氫醌(2)可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法容易制得，所述方法可參見(jiàn)“Methoden der Organischen Chemie”Houben Weyl，band VII/3a chinone，teil 1和J.T.Gupton et al.，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1983，48，2933-2936，這些文獻(xiàn)在此引作參考。
利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(Pg)將三烷基氫醌(2)的羥基任意地保護(hù)起來(lái)，得到保護(hù)的氫醌(3)。常用于醇的許多保護(hù)基也適用于酚。醚和酯是所使用的最常用的保護(hù)基。醚意味著能夠形成其中R為烷基的-OR基團(tuán)，例如甲基、環(huán)己基、異丙基、叔丁基或甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、四氫吡喃基、烯丙基、芐基或甲硅烷基的醚，所述甲硅烷基包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。酯意味著能夠形成酯(-OCOR)，例如乙酸酯(-OCOCH3)、乙酰丙酸酯(CH3COCH2CH2CO2-)、新戊酸酯((CH)3CCO2-)、苯甲酸酯(-OCOC6H5)、碳酸酯如碳酸甲酯(-OCOCH3)、碳酸芳基酯、碳酸芐基酯(-OCOCH2C6H5)、氨基甲酸酯(-OCONHR)、膦酸酯如二甲基磷酰酯((CH3)2P(O)O-)、磺酸酯如甲磺酸酯或甲磺?；?-OSO2CH3)或甲苯磺酸酯或甲苯磺酰基(-OSO2C6H4-p-CH3)。路線(xiàn)II
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)保護(hù)基可能影響五元環(huán)的形成。作為保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選烷基，更選擇甲基。
優(yōu)選地，利用常規(guī)反應(yīng)保護(hù)三烷基氫醌(2)，例如在如酮、醇(如甲醇、乙醇)溶劑中，在堿如碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀存在下，利用二甲基磺酸酯或甲基碘處理三烷基氫醌(2)，該反應(yīng)優(yōu)選在回流下進(jìn)行。根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法分離保護(hù)的氫醌(3)。路線(xiàn)II，步驟B利用Methoden der Organi schen Chemie，(Houben Weyl，band VII/3achinone，teil I，1973)或Friedel-Crafs and related reactions(Interscience，New York，1963-1964)中描述的Friedel-Crafs?；磻?yīng)制得新的中間體(6)，所述文獻(xiàn)在此引作參考。Friedel-Crafs反應(yīng)包括了在催化劑存在下芳基鹵和?；u、羧酸、酸酐或烯酮之間的反應(yīng)。對(duì)于?；u，所有四種鹵化物(Cl、Br、I、F)均可使用。在本發(fā)明中，完成形成(6)的試劑優(yōu)選地為式R2-C(W)(R2)C(O)V(其中W為氫或鹵素如碘、溴、氯或氟，更優(yōu)選溴或氯，以及V為上述定義的鹵素或羥基(-OH))的2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)?；u或2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)酸。
作為例子，當(dāng)R2為甲基或乙基時(shí)，2-溴-2-甲基丙酰溴(propionicbromide)或2-溴-2-乙基丙酰溴分別可從商業(yè)獲得。當(dāng)R2為丙基時(shí)，可通過(guò)利用鹵化物代替α-氫而將商業(yè)可得的2-丙基戊酸轉(zhuǎn)變成2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)酸。更優(yōu)選地，“α-氫”被碘化物、溴化物或氯化物替代?！唉?氫”是指與羰基直接相鄰的碳原子相連的氫。α-氫可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法被溴化物或氯化物替代，例如利用具有磷酰鹵為催化劑的溴或氯(該反應(yīng)就是公知的Hell-Volhard-Zelinskii反應(yīng)，也可使用氯磺酸作為催化劑，從而得到α-碘化以及α-氯化或α-溴化羧酸)，利用N-溴琥珀酰亞胺或N-氯琥珀酰亞胺和溴酸或氯酸。在極性惰性溶劑中利用氯化亞銅可使羧酸α-氯化。利用碘和少量碘酸可使酰氯α-碘化。
Friedel-Crafts反應(yīng)最常見(jiàn)在溶劑中進(jìn)行或者在沒(méi)有溶劑的條件下進(jìn)行，所述溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯、硝基甲烷或二硫化碳。催化劑為路易斯酸?！奥芬姿顾帷笔且活?lèi)具有空能軌道的物質(zhì)。最常用的催化劑是氯化鐵、碘、氯化鋅、氯化鋁和鐵，更優(yōu)選使用氯化鋁和氯化鐵。優(yōu)選地，催化劑的比例為每摩爾試劑使用0.1至2。
更優(yōu)選地，在-10℃至100℃溫度范圍內(nèi)，在如路易斯酸催化劑(氯化鋁或氯化鐵)存在下，在溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷中，利用R2-C(鹵代)(R2)C(O)鹵化物處理氫醌(3)。分離所產(chǎn)生的苯并呋喃酮并利用本領(lǐng)域公知的方法任意地脫保護(hù)。
在反應(yīng)中可形成副產(chǎn)物1，4-二-(2-鹵代-2-烷基-烷基乙酰氧基)-2，3，5-三烷基氫醌，混合物可需要一個(gè)補(bǔ)充的皂化步驟，從而得到所需的產(chǎn)物。這樣在40℃至80℃溫度范圍內(nèi)，在混合溶劑如含水甲醇/四氫呋喃中，通過(guò)堿性條件如氫氧化鉀或氫氧化鈉處理混合物。更優(yōu)選地，將氫氧化鈉水溶液加入到溶于甲醇/四氫呋喃1/1的粗產(chǎn)物中，反應(yīng)在60℃下進(jìn)行3至5小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法分離新的苯并呋喃酮。路線(xiàn)II，步驟C保護(hù)所產(chǎn)生的苯并呋喃酮的5-羥基，使用如上描述的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)。更優(yōu)選地，使用如2-甲基-丙酰鹵，甲基鹵或芐基鹵試劑。更優(yōu)選地，在溶劑如二氯甲烷中將2-甲基-丙酰氯加入到苯并呋喃酮(6)的溶液中；混合物在惰性氣氛中，在-5℃至10℃溫度范圍內(nèi)攪拌。通過(guò)萃取分離具有定量產(chǎn)率的被保護(hù)化合物(7)，該化合物在下一步使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
另外，更優(yōu)選地，在堿如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫化鈉或氨基鈉存在下，將芐基溴或芐基氯加入到于溶劑如丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的苯并呋喃酮(6)溶液中。更優(yōu)選地，在碳酸鉀存在下，將芐基溴加入到苯并呋喃酮(6)的丙酮溶液中，混合物在5℃至65℃溫度范圍內(nèi)攪拌。通過(guò)過(guò)濾或本領(lǐng)域公知的方法分離被保護(hù)化合物。路線(xiàn)II，步驟D利用本領(lǐng)域公知的方法，將苯并呋喃酮(7)的酮基轉(zhuǎn)變成外亞甲基(外甲基是指二價(jià)C1基團(tuán)，該基團(tuán)是以側(cè)鏈形式相連，而不是包括在環(huán)中)；所述公知方法是Wittig反應(yīng)或兩步法，該方法包括利用甲基鋰或甲基鎂鹵化物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，接著酸性催化消去叔醇。
在Wittig反應(yīng)中，利用膦內(nèi)鎓鹽(也可稱(chēng)為正膦，它是指其中碳離子與具有高度正電荷的雜原子相連的物質(zhì)，即-C--X+)處理苯并呋喃酮(7)的酮基，得到如Johnson在《內(nèi)鎓鹽化學(xué)》(Ylid Chemistry)(Academic Press，New York，1966)中描述的烯烴，上述文獻(xiàn)在此引作參考。膦的內(nèi)鎓鹽通常是通過(guò)利用堿處理膦鎓鹽而制備的，膦鎓鹽可從商業(yè)購(gòu)得或通常由膦和烷基鹵化物制備。最常用的方法是利用強(qiáng)堿如丁基鋰、氨基鈉或氨基鉀、氫化鈉或氫化鉀、醇鈉或醇鉀處理，使膦鎓鹽轉(zhuǎn)變成內(nèi)鎓鹽。一般可使用溶劑如四氫呋喃。反應(yīng)是在惰性氣氛中，在-5℃至35℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的。
更優(yōu)選地，醇鹽如叔丁醇鉀于惰性氣氛中，在大約0℃下分批加入到苯并呋喃酮(7)和鹵化甲基膦鎓的無(wú)水四氫呋喃懸浮液中。然后利用本領(lǐng)域公知的方法處理混合物，得到高產(chǎn)率的產(chǎn)物。醇鹽如叔丁醇鉀的質(zhì)量對(duì)于提高烯烴(8)的產(chǎn)率是非常重要的。
另外，烷基化/消去過(guò)程中，通過(guò)甲基鎂鹵化物如甲基鎂氯化物、甲基鎂溴化物或甲基鎂碘化物處理酮(7)。更優(yōu)選地，在-5℃至50℃溫度范圍內(nèi)，在醚溶劑如乙醚、四氫呋喃中通過(guò)甲基鎂氯化物處理酮，得到中間體叔醇。加入酸如濃硫酸可引起消去反應(yīng)，得到所需的烯烴(8)，該烯烴可利用本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行進(jìn)一步純化，如結(jié)晶方法。路線(xiàn)II，步驟E利用硼氫化反應(yīng)/氧化反應(yīng)可完成甲基-醇基團(tuán)中(8)的外亞甲基轉(zhuǎn)變。在醚溶劑中利用硼烷處理烯烴，通常使用可商業(yè)購(gòu)得的含有四氫呋喃、二甲基亞砜或叔胺的硼烷配合物。硼烷也可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法就地制備，例如通過(guò)硼氫化鈉與三氟化硼反應(yīng)制備。
更優(yōu)選地，在溶劑如氯仿、二氯甲烷或醚(如乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃)中，在惰性氣氛下于大約0℃利用硼烷-甲基硫醚配合物處理烯烴(8)。將硼烷加入到烯烴中形成被氧化的中間體。利用本領(lǐng)域公知的氫氧化鈉-過(guò)氧化氫，可將所產(chǎn)生的有機(jī)硼烷氧化成伯醇(伯醇是指其中與羥基相連的碳與一個(gè)烷基或不與烷基以及至少兩個(gè)氫原子相連的醇)。所產(chǎn)生的醇(9)在被使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。路線(xiàn)III，步驟A任意地，根據(jù)本領(lǐng)域公知的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方法，可將外消旋3-羥基甲基-苯并呋喃(9)拆分或分離，所述常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方法包括手性固定相的色譜分離，利用光學(xué)活性酯，通過(guò)用于該目的的試劑形成的加成鹽的分級(jí)結(jié)晶，酶拆分等等。更優(yōu)選使用酶拆分3-羥甲基-苯并呋喃醇。更優(yōu)選酶轉(zhuǎn)?；糜诓鸱执迹渲幸环N對(duì)映體是反應(yīng)活性的且被?；硪环N對(duì)映體保持不變。
通常使用的酶包括微生物脂酶如圓柱假絲酵母、少根根霉、紫色色桿菌、蔥頭假單胞菌、米黑毛霉、黑色曲霉，由哺乳動(dòng)物肝臟得到的酶如豬的胰腺脂酶，或者來(lái)自Boehringer Mannheim的手性酶(Chirazyme)L-1、L-2、L-3、L-5或L-6。所使用的酶可以是其粗提物或純化形式，有時(shí)以固體載體存放于瓊脂或紅色硅藻土色譜載體中。?；磻?yīng)是利用酶將酯在有機(jī)溶劑中與醇進(jìn)行轉(zhuǎn)移酯化進(jìn)行的；所述酯包括乙酸甲酯、乙酐、乙酸乙烯基酯、乙酸異丙烯基酯、乙酸2，2，2-三氟乙基酯；所述有機(jī)溶劑包括醚類(lèi)如乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃或其它溶劑如苯。更優(yōu)選地，利用圓柱假絲酵母微生物脂酶拆分3-羥基甲基苯并呋喃(9)。更優(yōu)選地，在室溫或在0℃至50℃溫度范圍內(nèi)，在醚溶劑如叔丁基甲基醚中利用乙酸乙烯基酯進(jìn)行該反應(yīng)。
通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，可分離(9)的光學(xué)活性乙?；苌锖投栊源肌＠?，過(guò)濾混合物，減壓濃縮至一定重量，硅膠色譜純化殘留物，從而得到?；漠悩?gòu)體和保持不變的異構(gòu)體。也可使用其它方法如HPLC(高純度液相色譜)或結(jié)晶。通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，乙?；悩?gòu)體可被脫酯化，其中，例如將乙?；悩?gòu)體溶解在甲醇中，在15℃至60℃溫度范圍內(nèi)用堿性條件如碳酸鉀處理?；厥盏乃韫鈱W(xué)活性醇(9)可利用本領(lǐng)域公知的方法純化，如結(jié)晶。
不需要的光學(xué)活性醇(9)可循環(huán)一次或多次。更優(yōu)選地，通過(guò)本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法，將3-羥基甲基轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，更優(yōu)選轉(zhuǎn)變成甲磺酸鹽。所產(chǎn)生的離去基團(tuán)的消去反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生烯烴(8)，該烯烴可包括在與本方法中。消去反應(yīng)可利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行。更優(yōu)選地，在室溫下，在四氫呋喃中于堿性條件如叔丁醇鉀下消去離去基團(tuán)。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，可使化合物(9)的5-羥基進(jìn)一步脫保護(hù)。更優(yōu)選地，如果使用異丁?；蛔o(hù)5-羥基，可在70℃-85℃下于溶劑混合物如水/甲醇/四氫呋喃中使用堿性條件如氫氧化鈉。路線(xiàn)III
路線(xiàn)III，步驟B將得到的3-羥基甲基-2，3-二氫-苯并呋喃衍生物(9)的伯醇轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，所謂離去基團(tuán)是指能夠容易地被親核試劑取代的基團(tuán)。例如離去基團(tuán)包括甲苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、nosylate、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、nonaflate、tresylate或鹵化物。
更優(yōu)選地，將羥基轉(zhuǎn)變成鹵化物或甲磺酸鹽。當(dāng)羥基轉(zhuǎn)變成鹵化物時(shí)，常用的試劑為鹵酸或亞硫酰鹵、五鹵化磷、三鹵化磷、磷酰鹵、三烷基磷酰鹵、鹵化三苯基膦等(其中鹵素是指氯(Cl)、溴(Br)或碘(I))。
更優(yōu)選地，在-5℃至10℃溫度范圍內(nèi)于溶劑如二氯甲烷中，利用可就地生成的三苯基膦溴，將羥基轉(zhuǎn)變成溴化物。在此溫度下將醇(9)加入到此混合物中，然后允許溫?zé)嶂潦覝?。以本領(lǐng)域公知的方法處理該混合物，得到具有定量產(chǎn)率的產(chǎn)物(10)。
另一種方法是將羥基轉(zhuǎn)變成甲磺酸鹽。反應(yīng)是在室溫下于堿性條件如吡啶下進(jìn)行的；更優(yōu)選地，如在-5℃至20℃溫度范圍內(nèi)，在存在堿如三乙胺條件下于四氫呋喃中進(jìn)行。路線(xiàn)III，步驟C為了獲得其中X為CH2A(A如上文定義)的最終式(I)化合物，利用所需的氨基-NR7R8、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪子基取代離去基團(tuán)。
所需的胺HNR7R8為商業(yè)購(gòu)得或以如下述文獻(xiàn)中描述的本領(lǐng)域公知方法容易合成，Comprehensive Organic Chemistry(第1.3章，胺和銨鹽的合成(Synthesis of amines and ammonium)，Trost-Flemming，PergamonPress，1991)，該文獻(xiàn)在此引作參考。最常見(jiàn)的反應(yīng)涉及所需烷基和氨之間的反應(yīng)更優(yōu)選地，對(duì)于伯胺的合成，可利用疊氮化物的還原作用；所述疊氮化物是通過(guò)烷基鹵的取代而得或通過(guò)Gabriel反應(yīng)而得，參見(jiàn)如E.F.V.Seeven和K.Tumbell，化學(xué)評(píng)論(Chem.Rev.)，1988，88，297(此文獻(xiàn)在此引作參考)，該反應(yīng)包括苯鄰二甲酰亞胺離子與適當(dāng)?shù)耐榛噭┓磻?yīng)，接著脫去鄰苯二甲?；鶊F(tuán)。吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪和N-甲基哌嗪、2-甲基哌嗪、哌嗪甲酸可從商業(yè)購(gòu)得。
下式取代哌嗪
可通過(guò)如上文描述的合成胺HNR7R8的一般方法容易地合成。
其中Y為COOR7的上式哌嗪可利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的一般酯化方法，通過(guò)利用所需的烷基試劑酯化可商業(yè)購(gòu)得的哌嗪甲酸而容易地合成。
由所需氨基取代化合物(10)的離去基團(tuán)的反應(yīng)可利用本領(lǐng)域公知的步驟而進(jìn)行，如在回流溫度下，在乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或異丙醇中進(jìn)行。萃取之后，最終產(chǎn)物(I)可利用柱色譜或結(jié)晶分離。結(jié)晶似乎比柱色譜給出更高的產(chǎn)率。任意地，根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法，可使5-羥基脫保護(hù)。使用5-羥基被保護(hù)中間體(9)，可通過(guò)拆分路線(xiàn)IV的酸(12)得到非對(duì)映異構(gòu)體R-(I)和S-(I)。路線(xiàn)IV，步驟A優(yōu)選地，利用上述描述的方法，5-羥基可被烷基如甲基或被芐基保護(hù)。將3-羥基甲基-5-被護(hù)羥基-2，3-二氫-苯并呋喃(9)的3-羥基部分氧化成羧酸，可得到化合物(12)。
伯醇可被許多強(qiáng)氧化劑如高錳酸鹽和硝酸氧化。更優(yōu)選地，伯醇也可通過(guò)經(jīng)過(guò)醛的兩步法轉(zhuǎn)變成羧酸。得到醛的常規(guī)方法是利用二甲基亞砜、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和無(wú)水磷酸處理所述醇。類(lèi)似的氧化反應(yīng)在利用二甲基亞砜或以其它試劑替代DCC的條件下進(jìn)行；所述其它試劑包括乙酐、三氧化硫-吡啶-三乙胺、三氟乙酸酸酐、氯磺?；惽杷猁}、草酰氯、過(guò)氧化鉬、甲苯磺酰氯、氯、溴、四氟硼酸銀和三乙胺、三氟甲磺酸酸酐、碘化鉀和碳酸氫鈉以及甲磺酸酸酐等。路線(xiàn)IV
更優(yōu)選地，利用如A.J.Mancuso和D.Swern，合成(Synthesis)，p165，1981(該文獻(xiàn)在此引作參考)中描述的Swern氧化條件，可將3-羥基甲基-5-被護(hù)羥基-2，3-二氫-苯并呋喃(9)的3-羥基部分氧化成醛。Swern氧化包括使用如草酰氯、二甲基亞砜和堿如三乙胺作為試劑。該反應(yīng)可在-78℃至0℃溫度范圍內(nèi)在溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
醛可進(jìn)一步氧化成羧酸。醛氧化成羧酸的反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的，如《合成中氧化劑的選擇》(Selection of Oxidants in Systhesis)(p7-11，Chinn，Marcel Dekker，New York，1971)，該文獻(xiàn)在此引作參考。醛的氧化反應(yīng)可使用酸性、堿性或中性條件下的高錳酸鹽，鉻酸，溴和氧化銀。
更優(yōu)選地，使用亞氯酸鈉和磷酸二氫鈉，可使醛氧化成酸，如B.S.Bal，W.E.Childers和H.W.Pinnick，四面體雜志(Tetrahedron)，1981，37，2091，該文獻(xiàn)在此引作參考。該反應(yīng)是在0至25℃溫度范圍內(nèi)，在存在2-甲基-2-丁烷下于醇溶劑如叔丁醇、乙腈中進(jìn)行的。由此生成了被護(hù)的5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-3-羧酸(12)。
另一種方法，通過(guò)利用如下步驟，可由苯并呋喃酮(7)得到被護(hù)的5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-3-羧酸(12)將酮還原成對(duì)應(yīng)的醇，該醇3-羥基轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，由氰基取代離去基團(tuán)，再水解產(chǎn)生相應(yīng)的被護(hù)5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-3-羧酸(12)。
任意地，根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法，可拆分或分離外消旋物(12)，例如色譜分離、分級(jí)結(jié)晶、使用光學(xué)活性酯或光學(xué)活性堿、酶拆分等。
更優(yōu)選地，酸(12)可通過(guò)化學(xué)拆分分離。對(duì)于化學(xué)拆分，5-羥基優(yōu)選地被酯基如乙酸酯基保護(hù)，如果5-羥基被烷基如甲基或芐基保護(hù)，則需要預(yù)先脫保護(hù)。
根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法，利用常規(guī)的脫保護(hù)試劑如三甲基甲硅烷基碘、三溴化硼、三氟化硼、三甲基甲硅烷基甲基硫化物或三甲基甲硅烷基苯基硫化物、鹵化鋁(鹵素為氯或溴)，可進(jìn)行被保護(hù)成甲氧基的羥基的脫保護(hù)反應(yīng)。
使用如于乙醇中的鈀/碳、于氨或乙醇中的鈉、于二氯甲烷中的三甲基甲硅烷基碘等，通過(guò)催化或化學(xué)還原，可常規(guī)地進(jìn)行被保護(hù)成芐氧基的羥基的脫保護(hù)。
然后，5-羥基被酯如乙酸酯保護(hù)。該反應(yīng)可利用乙酐或乙酰氯進(jìn)行。更優(yōu)選地，引入乙酸酯的最常用的方法是在0℃至25℃溫度下，在吡啶中使用乙酐。由此得到5-羥基被護(hù)化合物(12)，通過(guò)本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法純化。
更優(yōu)選地，利用光學(xué)活性堿，可拆分對(duì)映體5-乙酰氧基-2，3-二氫苯并呋喃-3-羧酸(12)?？墒褂锰烊换蚝铣傻娜我夤鈱W(xué)活性堿，如嗎啉、麻黃堿、番木鱉堿、馬錢(qián)子堿及其它一些(α)-甲基苯甲胺。任意的光學(xué)活性堿與羧酸形成了鹽。例如，如果所使用的堿具有(S)構(gòu)型，那么可形成具有構(gòu)型(SS)和(SR)兩種鹽的混合物。盡管酸為對(duì)映體，但是所形成的鹽為非對(duì)映異構(gòu)體且具有不同的性質(zhì)。最常用于分離的性質(zhì)是不同的溶解性。非對(duì)映異構(gòu)體鹽的混合物可從適當(dāng)?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶出來(lái)。利用分級(jí)結(jié)晶可得到非對(duì)映異構(gòu)體。兩種非對(duì)映異構(gòu)體一旦被分離，它們可容易地被轉(zhuǎn)變成其游離酸。
更優(yōu)選地，在溶劑混合物如醇類(lèi)(甲醇、乙醇、異丙醇)、醚類(lèi)(乙醚、四氫呋喃)、乙酸乙酯中使用S(-)-(α)-甲基苯甲胺，可拆分5-乙酰氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羧酸(12)。更優(yōu)選使用異丙醇和乙酸乙酯的混合物。第一非對(duì)映體鹽可作為結(jié)晶得到，它可通過(guò)過(guò)濾從其它非對(duì)映異構(gòu)體中分離出來(lái)。然后利用酸性條件如鹽酸處理濾液，從而回收第二對(duì)映體的游離酸。通過(guò)有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取游離酸。利用R(+)-(α)-甲基苯甲胺可結(jié)晶得到第二對(duì)映體。正如上文描述，通過(guò)在酸性條件下處理鹽可回收第二對(duì)映體。這種拆分可得到兩種對(duì)映體R-5-乙酰氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羧酸R-(12)和S-5-乙酰氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羧酸S-(12)。
由此得到的每種羧酸可還原成其對(duì)應(yīng)的伯醇。它們可通過(guò)利用氫化鋁鋰或其它氫化物試劑如硼氫化鈉或硼的配合物如含二甲基硫、四氫呋喃的配合物容易地被還原。更優(yōu)選在回流下于四氫呋喃中使用硼烷二甲基硫。
為了由R-5-乙酰氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羧酸和S-5-乙酰氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羧酸衍生物分別得到光學(xué)活性的2，3-二氫苯并呋喃醇衍生物(I)，可按照上文描述的處理外消旋物的方法處理各種光學(xué)活性的化合物。
任意地，酸(12)可酯化得到其中X為COOR7的式(I)化合物?？衫帽绢I(lǐng)域公知的步驟進(jìn)行酯化反應(yīng)，如《高級(jí)有機(jī)化學(xué)》(AdvancedOrganic Chemistry)，Jerry March，John Wiley & Sons，New York，0-24，p348-353，1989，或者1993年3月10日申請(qǐng)的專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/20057，這些文獻(xiàn)在此引作參考。
任意地，酸(12)可被轉(zhuǎn)變成其中X為C(O)A(A如上文定義)的式(I)酰胺。酰胺的形成可利用本領(lǐng)域公知的步驟進(jìn)行，如《高級(jí)有機(jī)化學(xué)》(Advanced Organic Chemistry)，Jerry March，John Wiley & Sons，New York，0-24，p371-373，1989，或者1993年3月10日申請(qǐng)的專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/20057及對(duì)應(yīng)的1994年12月22日申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?8/318,633的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)，這些文獻(xiàn)在此引作參考。任意地，式(I)化合物的5-羥基可利用上文描述的方法進(jìn)行酯化反應(yīng)。
本發(fā)明的方法優(yōu)選用于合成式(I)化合物
其中R2′為C1-4烷基，各個(gè)R2部分為獨(dú)立的C1-14烷基；R4為C1-6烷基；R5′為H；R6為C1-6烷基；R7為H或C1-6烷基；X′為CH2A′，A′為
R10′為H、C1-3烷基。
作為實(shí)例，外消旋物和光學(xué)活性2，2，4，6，7-五甲基-3-[(4-甲基哌嗪子基)-甲基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇衍生物的優(yōu)選合成方法分別描述在下列路線(xiàn)V、路線(xiàn)VI和路線(xiàn)VII中。下列化合物標(biāo)號(hào)與上文所要求保護(hù)的類(lèi)似化合物標(biāo)號(hào)相對(duì)應(yīng)，加入V、VI或VII表示路線(xiàn)。路線(xiàn)V合成外消旋2，2，4，6，7-五甲基-3-[(4-甲基哌嗪子基)-甲基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇路線(xiàn)V外消旋2，2，4，6，7-五甲基-3-〔(4-甲基哌嗪子基)-甲基〕-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇
路線(xiàn)V(續(xù))
路線(xiàn)VI通過(guò)酸的化學(xué)拆分合成光學(xué)活性的2，2，4，6，7-五甲基-3-〔(4-甲基哌嗪子基)-甲基〕-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇
路線(xiàn)VI(續(xù))
路線(xiàn)VII利用醇拆分合成光學(xué)活性2，2，4，6，7-五甲基-3-[(4-甲基哌嗪子基)-甲基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇
路線(xiàn)VII(續(xù))
下列實(shí)施例代表了如路線(xiàn)V、VI和路線(xiàn)VII中描述的典型合成方法。這些實(shí)施例應(yīng)當(dāng)理解為僅是說(shuō)明性的，而不是用來(lái)限定任何本發(fā)明的范圍。正如這里所使用的，下列術(shù)語(yǔ)的含義為“g”是指克；“mmol”是指毫摩爾；“ml”是指毫升；“bp”是指沸點(diǎn)；“mp”是指熔點(diǎn)；“℃”是指攝氏溫度；“mmHg”是指毫米汞柱；“Pa”是指帕斯卡；“μl”是指微升；“μg”是指微克；“μM”是指微摩爾；“ TLC”是指薄層色譜純化；“M”是指摩爾濃度；“N”是指當(dāng)量濃度；“[α]D20”是指1厘米測(cè)定池中20℃時(shí)鈉的D行的比旋；“GC”是指氣相色譜；以及“Rf”是指保留系數(shù)。
實(shí)施例11，4-二甲氧基-2，3，5-三甲基氫醌
在氮?dú)鈿夥障?，將于丙?1.6L)中的三甲基氫醌(60.87g，0.4mol)、二甲基硫酸酯(鹽)(151.36g，1.2mol)和碳酸鉀(221g，1.6mol)的混合物回流3小時(shí)。冷卻后加入10％氫氧化鈉(400ml)，蒸發(fā)掉多數(shù)丙酮。將黑色混合物溶解在庚烷(800ml)中，分離有機(jī)相，用10％氫氧化鈉(2×200ml)、水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物。在小硅膠墊上純化，利用庚烷/乙酸乙酯95∶5洗脫，得到57.4g(80％)1，4-二甲氧基-2，3，5-三甲基氫醌，為無(wú)色油狀物，該油狀物慢慢結(jié)晶。
為了避免形成大量2，3，5-三甲基-1，4-苯醌，應(yīng)預(yù)先30分鐘向丙酮中吹入氮?dú)狻?，4-二甲氧基-2，3，5-三甲基氫醌可蒸餾純化。
實(shí)施例25-羥基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮
在氮?dú)鈿夥障?，?℃下將氯化鋁(25g，188mmol)滴入于四氯乙烷(188mmol)中的1，4-二甲氧基-2，3，5-三甲基氫醌(33.83g，188mmol)和2-溴-2-甲基丙酰溴(129.46g，563mmol)的溶液中。然后在70℃下加熱該暗色溶液，直至TLC(庚烷/乙酸乙酯90∶10)表明反應(yīng)完成(3-5天)。小心加入冰，使反應(yīng)停止。用濃鹽酸將黑色混合物酸化至pH1，用二氯甲烷(2×150ml)萃取。有機(jī)相用水(150ml)、10％碳酸氫鉀(2×150ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干。用庚烷研制殘留物(106g)，從而沉淀出在反應(yīng)中形成的1，4-二-(2-溴-2-甲基丙酰氧基)-2，3，5-三甲基氫醌，然后濾掉(30.15g)。濾液蒸發(fā)至干，殘留物(66.37g)經(jīng)過(guò)小墊硅膠，用庚烷/乙酸乙酯95∶5洗脫，得到39.78g粗的5-(2-溴-2-甲基丙酰氧基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(Rf＝0.4，庚烷/乙酸乙酯90∶10)。黃色固體溶解于甲醇/四氫呋喃(400ml，1∶1)混合物中，在氮?dú)鈿夥障碌渭佑谒?100ml)中的氫氧化鈉(20g，500mmol)。溶液在60℃下攪拌4小時(shí)并在室溫下過(guò)夜。然后用濃鹽酸酸化黑色混合物。減壓蒸發(fā)大部分溶劑，殘留物溶解在乙酸乙酯(300ml)中。有機(jī)相用水(150ml)、10％碳酸氫鈉(2×150ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干，得到22.39g粗的5-羥基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮，為黃色粉末。樣品在庚烷/二異丙基氧化物中重結(jié)晶，mp＝142℃-144℃，Rf＝0.29(庚烷/乙酸乙酯80∶20)。
實(shí)施例35-(2-甲基丙酰氧基)2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮
在氮?dú)鈿夥障?，?℃下將于二氯甲烷(10ml)中的2-甲基丙酰氯(異丁酰氯，8.05g，75.55mmol)溶液滴入于二氯甲烷(58ml)中的5-羥基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(12.8g，58.11mmol)和吡啶(5.97g，61mmol)溶液。除去冰浴，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水(10ml)，有機(jī)相用2N鹽酸(100ml)、水(100ml)、10％碳酸氫鈉(100ml)和鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)溶液并蒸發(fā)至干，得到17g(100％)5-(2-甲基丙酰氧基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮，為油狀物，該油狀物在下一步使用時(shí)無(wú)需純化。Rf＝0.5(庚烷/乙酸乙酯90∶10)。
實(shí)施例43-亞甲基-5-(2-甲基丙酰氧基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃
在氮?dú)鈿夥障?，?℃下將叔丁醇鉀(1.53g，13.68mmol)滴入于無(wú)水四氫呋喃(57ml)的甲基三苯基膦鎓溴(49g，13.68mmol)懸浮液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃下將于無(wú)水四氫呋喃(20ml)中的5-(2-甲基丙酰氧基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(3.31g，11.4mmol)滴入到黃色懸浮液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水并減壓蒸發(fā)大部分四氫呋喃。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)溶劑至干?？焖偕V純化，用庚烷/乙酸乙酯95∶5然后90∶10洗脫，得到2.8g(85％)3-亞甲基-5-(2-甲基丙酰氧基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃，為黃色油狀物。Rf＝0.79(庚烷/乙酸乙酯70∶30)。
實(shí)施例55-羥基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃
在氮?dú)鈿夥障拢?℃下將10M硼烷二甲基硫化物配合物(6.1ml，61mmol)滴加到于四氫呋喃(40ml)中的3-亞甲基-5-(2-甲基丙酰氧基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(11.7g，57mmol)溶液中，溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。小心加入水(10ml)，接著加入3N氫氧化鈉(30ml)和30％過(guò)氧化氫(10.1ml)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)大部分四氫呋喃，殘留物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用10％亞硫酸鈉(10ml)、水(100ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干，得到13.29g 5-羥基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(Rf＝0.37，庚烷/乙酸乙酯50∶50)和相應(yīng)的5-異丁?；?Rf＝0.57，庚烷/乙酸乙酯50∶50)混合物。然后在80℃下用于水/甲醇/四氫呋喃40∶20∶20混合物中的氫氧化鈉(6.5g，162mmol)處理殘留物2小時(shí)。加入鹽酸直至pH＝1，減壓除去大部分溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯中，有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干?？焖偕V純化，用庚烷/乙酸乙酯80∶20至50∶50洗脫，得到緩慢結(jié)晶的8.05g5-羥基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃，為黃色油狀物。樣品由乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶，mp＝89-90℃。
實(shí)施例63-溴甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇
向三苯基膦(41.89g，160mmol)的二氯甲烷(120ml)冰冷溶液滴加于二氯甲烷(40ml)中的溴(24.33g，152mmol)溶液，所得混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，得到?jīng)]有溴顏色的白色沉淀。向此混合物中加入5-羥基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(34.26g，145mmol)，所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。濃縮溶液至小體積并硅膠色譜純化，用二氯甲烷/己烷1∶2洗脫。合并含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)，得到43.28g(99％)3-溴甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇，為油狀物。樣品由乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶，mp＝79-80℃。
實(shí)施例72，2，4，6，7-五甲基-3-[(4-甲基哌嗪子基)-甲基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇二鹽酸鹽水合物
在回流溫度下，將3-溴甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇(81g，270mmol)、苯酚(26.75，284mmol)和N-甲基哌嗪(28.47g，284mmol)的乙腈(300ml)溶液攪拌60小時(shí)。收集所形成的沉淀物，用乙腈洗滌并在10％碳酸氫鈉溶液中形成漿狀物。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次，用水和鹽水洗滌產(chǎn)物，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將所得固體溶解在乙醇(150ml)和2N鹽酸(150ml)中，蒸發(fā)至接近干。所得固體在乙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，在13Pa下于60℃干燥并在含水氣氛中平衡24小時(shí)之后得到48.60g(44％)2，2，4，6，7-五甲基-3-[(4-甲基哌嗪子基)-甲基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇二鹽酸鹽水合物，mp＝172-3℃(分解)。硅膠柱色譜純化游離堿，利用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脫后可得到19.63g 2，2，4，6，7-五甲基-3-[(4-甲基哌嗪子基)-甲基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇二鹽酸鹽水合物第二批產(chǎn)物(總得率63％)。
實(shí)施例85-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮
在氮?dú)鈿夥障?，將于丙?160ml)中的苯酚5-羥基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(7.16g，32.54mmol)、二甲基硫化物(6.16g，48.8mmol)和碳酸鉀(13.5g，97.63mmol)混合物回流3天。冷卻之后加入3N氫氧化鈉(100ml)，減壓蒸發(fā)大部分丙酮。用乙酸乙酯(200ml)萃取混合物，有機(jī)相用3N氫氧化鈉(2×100ml)、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干，得到7.52g(99％)5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮，為黃色固體，該固體在下一步使用時(shí)無(wú)需純化。Rf＝0.4(庚烷/乙酸乙酯90∶10)。
實(shí)施例95-甲氧基-3-亞甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃
在氮?dú)鈿夥障?，?℃下將叔丁醇鉀(4g，35.5mmol)滴入于無(wú)水四氫呋喃(120ml)中的甲基三苯基膦鎓溴(12.7g，35.5mmol)懸浮液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃下將于無(wú)水四氫呋喃(40ml)中的5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(5.55g，23.7mmol)滴入到黃色懸浮液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。小心加入水(50ml)并減壓蒸發(fā)大部分溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干。通過(guò)小墊硅膠純化，利用二氯甲烷為溶劑，得到5.47g 5-甲氧基-3-亞甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(99％)，為黃色油狀物。Rf＝0.48(庚烷/乙酸乙酯90∶10)。
實(shí)施例103-羥基甲基-5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃
在氮?dú)鈿夥障?，?℃下將10M硼烷二甲基硫化物配合物(2.08ml，20.8mmol)滴加到于無(wú)水四氫呋喃(35ml)中的5-甲氧基-3-亞甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(4.03g，17.35mmol)溶液中，溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。向溶液中小心加入水(10ml)，接著加入3N氫氧化鈉(5.78ml)和過(guò)氧化氫(5.78ml)。在室溫下2小時(shí)后，蒸發(fā)大部分四氫呋喃至干，殘留物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用10％亞硫酸鈉、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干，得到4.2g粗的醇?？焖偕V純化，先用庚烷/乙酸乙酯70∶30洗脫，再用60∶40洗脫，得到4g(92％)3-羥基甲基-5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃，為白色粉末。樣品由己烷重結(jié)晶，mp＝79-81℃。Rf＝0.28(庚烷/乙酸乙酯70∶30)。
實(shí)施例115-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸a)Swern氧化
在氮?dú)鈿夥障?，?60℃下將于二氯甲烷(10ml)中的二甲基亞砜(687mg，8.8mmol)滴加到草酰氯(558mg，4.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。攪拌反應(yīng)5分鐘，滴入于二氯甲烷(10ml)中的3-羥基甲基-5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(1g，4mmol)。攪拌15分鐘后，向溶液中滴加三乙胺(2.02g，30mmol)。除去冷卻浴，溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水(40ml)。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并蒸發(fā)至干，得到粗的醛(1g，100％)，該醛在下一步使用時(shí)無(wú)需純化。b)將醛氧化成羧酸5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸按照B.S.Bal，W.E.Childers和H.W.Pinnick在四面體(Tetrahedron)雜志，1981，37，2091中描述的步驟，僅有很小的修改。將粗醛(1g，4mmol)溶解在叔丁醇(83ml)和2-甲基-2-丁烯(13.22g，188.5mmol)中。在10分鐘內(nèi)，滴加亞氯酸鈉(3.31g，36.6mmol)和磷酸二氫鈉一水合物(3.81g，27.64mmol)的水(33ml)溶液。在室溫下攪拌淺黃色反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后減壓除去揮發(fā)性成分，殘留物溶解在乙醚(30ml)中，用10％碳酸鉀(3×30ml)萃取。用濃鹽酸酸化合并的水相，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干，得到440mg(41％)5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸，為白色固體。
樣品在庚烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，mp＝185℃-187℃。
實(shí)施例125-羥基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-甲酸
在氮?dú)鈿夥障掠?78℃下，將三溴化硼(0.42ml 1M二氯甲烷溶液，0.42mmol)滴加到5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-羧酸(100mg，0.38mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。通過(guò)加入水(10ml)使反應(yīng)停止，用二氯甲烷(2×20ml)萃取。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并蒸發(fā)至干，得到90mg5-羥基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸，為白色固體。樣品在庚烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，mp＝182℃-184℃。
實(shí)施例135-乙酰氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸
路線(xiàn)VI向5-羥基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸(25.03g，100mmol)的吡啶(200ml)溶液中加入乙酸酸酐(100ml)，混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。加入水和冰，混合物在大約30℃下攪拌30分鐘?；旌衔镌诒欣鋮s并加入6N鹽酸(450ml)。收集所得固體，用水洗滌，將其溶解在乙酸乙酯中。有機(jī)層用2N鹽酸和水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干。由乙酸乙酯重結(jié)晶得到23.6g(81％)5-乙酰氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸(mp＝187℃-188℃)。
實(shí)施例14實(shí)施例13羧酸衍生物的化學(xué)拆分
將于異丙醇(100ml)、水(2ml)和乙酸乙酯(300ml)混合物中的5-乙酰氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸(15.27g，52.3mmol)和S(-)-α-甲基苯甲胺(6.65g，54.9mmol)溶液蒸發(fā)至體積約為100ml。室溫下靜置后所得的結(jié)晶材料由相同溶劑混合物重結(jié)晶兩次，得到6.02g(56％)非對(duì)映體鹽[α]D25＝-13.81(在甲醇中為0.99)，ee＝99.9％。將合并的濾液懸浮在水中，加入2N鹽酸(50ml)。混合物用乙酸乙酯萃取兩次。萃取液用2N鹽酸、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到11.34g油狀物。向該油狀物中加入R(+)-α-甲基苯甲胺(4.7g，38.8mmol)，利用上述相同溶劑進(jìn)行結(jié)晶。兩次重結(jié)晶得到7.9g(73％)另一非對(duì)映體鹽，[α]D25＝-14.21(在甲醇中為0.99)，ee＝99.9％。
各種非對(duì)映體鹽均可轉(zhuǎn)變成游離酸，并可利用硼烷-二甲基硫化物配合物還原成相應(yīng)的醇3-羥基甲基-5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃，利用三苯基膦/溴轉(zhuǎn)變成3-溴甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇，并且在上述相同條件下與N-甲基哌嗪反應(yīng)。
利用R(+)-α-甲基苯甲胺，可由5-乙酰氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-羧酸的非對(duì)映體鹽得到R(+)-(2，2，4，6，7-五甲基-3-[(4-甲基哌嗪子基)-甲基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇)，mp 265℃(分解)，[α]D20＝+20.68(在水中為1.18，pH＝1.4)。加熱失重(40℃/分鐘，40℃至175℃)4.22％＝1.02mmol水。
利用S(-)-α-甲基苯甲胺，可由5-乙酰氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-羧酸的非對(duì)映體鹽得到S(-)-(2，2，4，6，7-五甲基-3-[(4-甲基哌嗪子基)-甲基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇)，mp 267℃(分解)，[α]D20＝-20.66(在水中為1.66，pH＝1)。加熱失重(40℃/分鐘，40℃至175℃)3.95％＝0.97mmol水。
X-射線(xiàn)結(jié)晶學(xué)表明R-(+)-胺的鹽具有S構(gòu)型。由于命名規(guī)則，由羧酸衍生的對(duì)映體具有R構(gòu)型。
實(shí)施例155-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮
將碳酸鉀(720g)加入到5-羥基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(453g，2.1mmol)的丙酮(2L)溶液中，在10分鐘內(nèi)分批加入芐基溴(423g，2.5mmol)的丙酮(200ml)溶液?？捎^察到少量的放熱過(guò)程。3小時(shí)后，混合物加熱至回流。39小時(shí)后，TLC表明完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物?；旌衔锢鋮s至50℃，用1.5L乙酸乙酯過(guò)濾除去燒瓶中的固體。固體用乙酸乙酯(1.5L)洗滌，濃縮濾液，所得固體溶解在乙酸乙酯(7L)中。用水洗滌該溶液，干燥(硫酸鎂)并濃縮。將所得固體置于托盤(pán)上風(fēng)干。兩天后收集5-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(638g，99％)，mp＝114℃-115℃。
實(shí)施例165-芐氧基-3-亞甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃
在1小時(shí)內(nèi)于0℃，將3.0M甲基鎂氯化物的四氫呋喃溶液(800ml，2.4mol)加入到5-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(500g，1.6mol)的四氫呋喃溶液中?；旌衔餃?zé)嶂潦覝亍?5小時(shí)后，TLC和GC表明完全轉(zhuǎn)化為5-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇?；旌衔锢鋮s至0℃，非常小心地加入飽和氯化銨溶液(300ml)，在1小時(shí)內(nèi)滴入濃硫酸(300ml)。TLC表明轉(zhuǎn)化為5-芐氧基-3-亞甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮。加入水(1.5L)、乙酸乙酯(1.5L)和氯化銨溶液(1L)以溶解鹽。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并濃縮。利用最少的乙酸乙酯將粗油轉(zhuǎn)移至結(jié)晶碟中并接種。在大約30分鐘內(nèi)完全結(jié)晶。將固體置于托盤(pán)中風(fēng)干。兩天后收集5-芐氧基-3-亞甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(492g，99％)。mp＝55-57℃。
實(shí)施例175-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃
在氮?dú)鈿夥障?，?小時(shí)內(nèi)將硼烷-二甲基硫化物(2.0M)復(fù)合物的四氫呋喃(950ml，1.9mol)溶液加入到5-芐氧基-3-亞甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(492g，1.6mol)的四氫呋喃(1.6L)溶液中，用冰浴冷卻。反應(yīng)鍋溫度維持在0℃-5℃。溶液溫?zé)嶂潦覝亍?5小時(shí)后用冰浴冷卻溶液，小心加入水(900ml)(加入大約30ml水后停止放出氫氣)。在反應(yīng)鍋溫度維持10℃以下的條件下，在30分鐘內(nèi)加入氫氧化鈉溶液(3.0M，530ml)。在維持反應(yīng)鍋溫低于20℃以下引入30％過(guò)氧化氫(530ml)。3小時(shí)后，加入水(1L)、乙酸乙酯(1L)，形成了許多固體(隨著含水廢棄物的酸化，所有固體均容易溶解，這可能是此處的酸化作用可使鹽溶解更好)。分離有機(jī)相，用乙酸乙酯萃取水相。干燥并濃縮合并的有機(jī)相。利用己烷(800ml)將油狀殘留物倒入己烷(1L)，形成白色晶體。固體由側(cè)面排出并振蕩，以增加結(jié)晶。收集固體并風(fēng)干得到5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(371g)。母液沸騰至700ml，加入活性炭。由硅藻土過(guò)濾之后加入接種晶體。吹入氮?dú)庖哉舭l(fā)己烷。利用己烷洗去固體上的油狀物。收集固體并用己烷洗滌，得到5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(28g)。濃縮母液。所得油狀物用1.8L重力硅膠活塞式過(guò)濾，收集工00％己烷的4個(gè)(500ml)餾分5％乙酸乙酯/己烷的6個(gè)(500ml)餾分、10％乙酸乙酯/己烷的4個(gè)(500ml)餾分和20％乙酸乙酯/己烷的4個(gè)(500ml)餾分。濃縮含所需產(chǎn)物的餾分。利用己烷(300ml)將油狀物轉(zhuǎn)移至錐形燒瓶中。靜置過(guò)夜后收集5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(42g)。濃縮混合的餾分和上述母液，通過(guò)1L重力硅膠塞式過(guò)濾收集100％己烷的2個(gè)(250ml)餾分、5％乙酸乙酯/己烷的8個(gè)(250ml)餾分、10％乙酸乙酯/己烷的10個(gè)(250ml)餾分和20％乙酸乙酯/己烷的10個(gè)(250ml)餾分。合并含所需產(chǎn)物的餾分。殘留物溶解在己烷(100ml)中。靜置過(guò)夜后收集10g 5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃。收集全部5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(451g，87％)。
實(shí)施例18R-5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃
合并5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(40.1g，0.12mol)、脂肪酶/圓柱假絲酵母(132g)、乙酸乙烯基酯(35.0g，0.41mol)和叔丁基甲基醚(1800ml)混合物并攪拌24小時(shí)。過(guò)濾混合物并濃縮(60℃/15tor)濾液至恒定重量。殘留物進(jìn)行硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯4∶1)，第一餾分中含有所需的乙酸酯(19.7g，e.e.87％，R構(gòu)型)。將所產(chǎn)生的乙酸酯(19.7g，0.053mol)溶解在400ml甲醇中并用碳酸鉀(2.0g，0.014mol)處理。混合物在室溫下攪拌5小時(shí)(TLC；不存在起始原料)，然后蒸發(fā)溶劑(60℃/15tor)。殘留物溶解在乙醚/水中，用鹽水洗滌醚萃取液，在硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)溶劑得到17.0g油狀殘留物，該殘留物溶解在800ml己烷中。在48小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生結(jié)晶。在不影響結(jié)晶塊的條件下從結(jié)晶塊中潷析出溶劑，加入冷的己烷(150ml)并輕輕振蕩。潷析己烷并加入另外的150ml冷的己烷，收集R-5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃，干燥得到10.9g(27％)白色固體(e.e.98.4％，甲醇中[α]D20＝+7.9)。C21H25O3元素分析計(jì)算值C，77.27；H，8.03。實(shí)測(cè)值C，77.35；H，7.96。環(huán)化S-5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃的方法。
在0℃下，30分鐘內(nèi)將甲磺酰氯(13.3g，116mmol)滴加到S-5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(31.6g，97mmol)和三乙胺(11.8g，116mmol)的四氫呋喃(300ml)溶液中，混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后在30分鐘內(nèi)加入于四氫呋喃(200ml)中的叔丁醇鉀(39g，348mmol)，溶液溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后加入乙酸乙酯。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。利用最少量的己烷將油狀物轉(zhuǎn)移至結(jié)晶盤(pán)上，30分鐘后發(fā)生完全結(jié)晶。固體風(fēng)干過(guò)夜得到30.2g(98％)5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃然后循環(huán)。三次循環(huán)后的5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃總產(chǎn)率為65％。
實(shí)施例19R-5-芐氧基-3-(甲磺酰基)-2，3-二氫-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃
在0℃下，15分鐘內(nèi)將甲磺酰氯(8.4g，74mmol)滴加到R-5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(20g，61mmol)和三乙胺(7.5g，74mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液中，30分鐘后將混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，利用乙酸乙酯(100ml)將混合物(此時(shí)為白色固體漿狀物)倒入5％鹽酸(200ml)中。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到24.7g(99％)R-5-芐氧基-3-(甲磺?；?-2，3-二氫-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃-3-甲醇，為白色固體。mp＝122-123℃，[α]D20(甲醇)＝+10.5。
實(shí)施例20R-5-羥基-3-[(4-甲基哌啶子基)-甲基]-2，3-二氫-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃二氯化物水合物
將R-5-芐氧基-3-(甲磺?；?-2，3-二氫-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃(13.3g，33mmol)和4-甲基哌嗪(6.6g，66mmol)及碳酸鉀(18g，0.13mol)于乙腈(200ml)中的混合物回流18小時(shí)。混合物冷卻至室溫并濃縮。殘留物溶解在水/氯仿中，用氯仿萃取水相。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相并濃縮，得到粗的R-5-羥基-3-[(4-甲基哌啶子基)-甲基]-2，3-二氫-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃(16g)。將粗產(chǎn)物溶解在乙醇(50ml)和乙酸(50ml)中，在Parr瓶中加入1.0g 10％鈀/碳，混合物置于345kPa氫氣的Parr振動(dòng)器中18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑并濃縮濾液。TLC表明不存在起始原料。殘留物溶解在乙醇(50ml)和乙酸(50ml)中，在Parr瓶中加入2.0g 10％鈀/碳。18小時(shí)后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物并濃縮。粗產(chǎn)物的1H NMR表明完全脫芐基。向粗產(chǎn)物中加入鹽酸稀溶液(于20ml水中的8ml濃鹽酸)，接著加入乙醇(20ml)。濃縮溶液至干。殘留物溶解在熱的異丙醇(100ml)中，加入大約1g活性炭。通過(guò)硅藻土過(guò)濾之后，溶液靜置2天。收集白色固體，用異丙醇洗滌并風(fēng)干2天。在45℃真空爐上放置2天后，收集R-5-羥基-3-[(4-甲基哌啶子基)-甲基]-2，3-二氫-2，2，4，6，7-五甲基-1-苯并呋喃二氯化物水合物(9.0g，68％)。[α]D20(水)＝+20.9。
實(shí)施例215-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇
在45分鐘內(nèi)，將硼氫化鈉(12.2g，0.324mol)滴入到5-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(32g，0.108mol)甲醇(300ml)溶液中。2小時(shí)后通過(guò)加入檸檬酸水溶液使反應(yīng)停止。用乙酸乙酯萃取溶液，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層并濃縮，得到5-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇(28g，83％)，為白色固體。
實(shí)施例225-芐氧基-3-氰基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃
將乙酐(0.5g，4.8mmol)和三乙胺(1ml)加入到5-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇(1.0g，3.2mmol)和二甲基氨基吡啶(10mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，攪拌混合物1小時(shí)。用碳酸氫鈉的飽和水溶液使反應(yīng)停止。分離有機(jī)層，用鹽酸、碳酸氫鈉和鹽水順序洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥并濃縮。固化處于冰凍狀的5-芐氧基-3-乙酰氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(1.03g，91％)。
將氰化二乙基鋁(1.2ml，1.2mmol)加入到5-芐氧基-3-乙酰氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(0.4g)的甲苯(5ml)溶液中。攪拌甲苯溶液1小時(shí)，用氫氧化鉀水溶液使反應(yīng)停止，用甲苯萃取。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層并蒸發(fā)溶劑，得到5-芐氧基-3-氰基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃(0.35g，90％)，為白色固體。
實(shí)施例235-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸
將10％氫氧化鉀水溶液(5ml)和30％過(guò)氧化氫水溶液(5ml)加入到5-芐氧基-3-氰基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃溶液(300mg)中。在室溫下攪拌15分鐘后，回流加熱溶液3天。冷卻溶液至室溫，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥。濃縮溶液得到固體，該固體溶解在二噁烷(5ml)中，用鹽酸(5ml)處理?；亓骷訜崛芤?小時(shí)。冷卻混合物至室溫，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，在硫酸鈉上干燥。濃縮溶液得到5-芐氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲酸(206mg，65％)，為油狀物。
正如已在1993年3月10日申請(qǐng)的專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/20057及對(duì)應(yīng)的1994年12月22日申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?8/318,633的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中所公開(kāi)的，本發(fā)明化合物是自由基清除劑。在病理學(xué)上，自由基反應(yīng)影響著多于50種人類(lèi)疾病。自由基或其它活性氧種類(lèi)在人體內(nèi)通過(guò)合成(如通過(guò)活化吞噬細(xì)胞)和化學(xué)副反應(yīng)不斷地形成。它們可通過(guò)酶或非酶抗氧化劑防御系統(tǒng)去除。發(fā)生在抗氧化劑防御不當(dāng)時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)可能損傷脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物和DNA。許多臨床現(xiàn)象是由應(yīng)激反應(yīng)引起的，而更經(jīng)常地，這種應(yīng)激反應(yīng)是由于疾病引起的，而且明顯歸因于疾病病理學(xué)。更詳細(xì)的綜述可參見(jiàn)藥物雜志(Drugs)，1991，24，569-605。
越來(lái)越多有關(guān)機(jī)體的信息表明在缺血或出血的中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷或中風(fēng)之后氧自由基引起的脂肪過(guò)氧化起著重要病理學(xué)作用。已觀察到大腦組織內(nèi)在抗氧化劑的濃度降低及脂肪過(guò)氧化產(chǎn)物增加。腦脂肪過(guò)氧化的抑制劑抵消并降低了大腦組織損傷，而且延長(zhǎng)了受傷動(dòng)物的壽命。這些發(fā)現(xiàn)已公開(kāi)在下列文獻(xiàn)中E.D.Hall和J.M.Braughler，F(xiàn)ree RadicalBiology and Medicine，1989，6，303-313。另外M.Miyamoto等人，(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1989，250，1132)報(bào)道了由過(guò)量谷氨酸釋放引起的神經(jīng)中毒類(lèi)似地被抗氧化劑降低。他們提出使用治療神經(jīng)變性疾病如Huntington疾病和Alzheimer疾病的藥劑可抑制腦脂肪過(guò)氧化，在上述疾病中觀察到了過(guò)量谷氨酸的釋放。M.R.Hori等人(Chem.Pharm.Bull.1991，39，367)報(bào)道了大鼠中腦脂肪過(guò)氧化抑制劑的抗健忘活性。
最近評(píng)述了帕金森氏疾病中氧自由基的作用(Free Radical Biol.Med.，1991，10，161-169)，而且測(cè)試了自由基清除劑的臨床應(yīng)用，且取得了一些成功(Fundam.Clin.Pharmacol.1988，2，1-12)。
再灌注后的缺血造成了由氧衍生的自由基的形成且增加了脂肪過(guò)氧化并導(dǎo)致組織損傷。對(duì)經(jīng)受缺血/再灌注的動(dòng)物給予自由基清除劑可降低其在心臟、肺、腎、胰腺、大腦及其它組織中的作用。
發(fā)炎的過(guò)程是公知的，它包括從吞噬細(xì)胞釋放過(guò)氧化物自由基，這就引起了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其它炎癥性疾病如潰瘍性膀胱三角炎的一些癥狀。自由基清除劑如本發(fā)明化合物也可用于治療這些疾病。
吸煙可導(dǎo)致肺損傷，這是由于肺微脈管系統(tǒng)和肺水腫的增加。此過(guò)程伴隨著肺組織中的脂肪過(guò)氧化增加。Z.Min等人(J.Med.Cell.PLA，1990，5，176-180)揭示脂肪過(guò)氧化抑制劑可降低經(jīng)受熱木屑煙塵的動(dòng)物中的這些癥狀。他們提出利用抗氧化劑可治療吸煙肺損傷、成年呼吸緊張綜合癥和肺水腫。
反應(yīng)活性的氧在關(guān)節(jié)硬化斑塊中的泡沫細(xì)胞形成中也具有作用(由D.Steinberg等人評(píng)述，New Engl.J.Med.，1989，320，915-924)，自由基清除劑丙丁酚在高脂血兔中具有顯著的抗關(guān)節(jié)硬化斑塊作用(Carew等人，Proc.Natl.Acad.Sci.Usa，1987，84，7725-7729)。變性視網(wǎng)膜損傷和致糖尿病的視網(wǎng)膜病也被列為利用自由基清除劑治療的目標(biāo)(參見(jiàn)J.W.Baynes，Diabetes，1991，40，405-412；S.P.Wolff等人，F(xiàn)reeRad.Biol.Med.，1991，10，339-352)。
由于由氧衍生的自由基被確定為起因因素，所以本發(fā)明化合物也可用于治療癌癥和與衰老相關(guān)的變性疾病、中風(fēng)以及頭傷，參見(jiàn)B.Halliwell和C.Gutteridge，Bilchem.J.，1984，219，1-14；TINS 1985，22-6?？寡趸瘎┻€顯示出可用于治療白內(nèi)障，F(xiàn)ree Rad.Biol.Med.，12251-261(1992)。
利用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)可測(cè)定本發(fā)明化合物的體外和體內(nèi)活性，所述標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)揭示了自由基清除性能、對(duì)心臟組織的親和力和保護(hù)心臟性能；以及與具有用于這些目的的已知試劑進(jìn)行比較。用于確定本發(fā)明化合物自由基清除活性的實(shí)驗(yàn)實(shí)例是通過(guò)在大鼠腦均漿中體外抑制脂肪過(guò)氧化顯示的。
化合物的自由基清除性能可容易地通過(guò)利用本領(lǐng)域所使用的標(biāo)準(zhǔn)的且是公認(rèn)的方法進(jìn)行評(píng)估。例如自由基清除性能可通過(guò)下述測(cè)定進(jìn)行評(píng)估如C.Beauchamp和I.Fridovick(Analyt.Biochem.1971，44，276-287)所描述，過(guò)氧化物自由基在0.1mM黃嘌呤存在下由4mU黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生，在分光光度測(cè)定中通過(guò)40μm NBT(nitro blue tetrazolium)還原至二甲染料來(lái)檢測(cè)。由于過(guò)氧化物自由基的存在，30U過(guò)氧化物歧化酶抑制了90％的還原。在過(guò)氧化物清除劑(試驗(yàn)化合物)存在下，存在過(guò)氧化物自由基的競(jìng)爭(zhēng)，由此NBT顏色形成的降低表明了試驗(yàn)化合物的過(guò)氧化物自由基清除性能。
利用J.Stocks等人(Clin.Sci.Mol.Med.，1974，47，215-222)的方法測(cè)定用于生物流體的抗氧化劑活性的組織均漿，可以測(cè)定脂肪過(guò)氧化過(guò)程的抑制。在所述方法中使用了處理過(guò)的成年Sprague Dawley大鼠的腦組織均漿。
孵育總體積為1ml的稀釋的大腦均漿樣品和帶有適當(dāng)稀釋度的清除劑。沒(méi)有孵育的樣品被視為背景。不含清除劑的樣品為對(duì)照組，僅含緩沖液的樣品被視為空白組。在37℃下孵育30分鐘后加入200μl 35％的高氯酸，離心樣品，與200μl硫代巴比妥酸活性材料混合的800μl上清液在沸水浴100℃中展開(kāi)15分鐘，于532nm觀察吸收。
對(duì)于包括心臟或大腦組織的組織體外抑制，可在小鼠中利用脂肪過(guò)氧化作用來(lái)說(shuō)明化合物的滲透能力和在大腦中用作自由基清除劑的能力。該實(shí)驗(yàn)包括通過(guò)皮下給用試驗(yàn)化合物預(yù)處理雄性CDI小鼠。1小時(shí)后切除大腦，在pH 7.3(0.14M KCl)下于20mM磷酸鉀緩沖液中將均化1+9(w/v)，在37℃下于1ml 1/100濃度的緩沖液中孵育30-120分鐘。在孵育的最后加入200μl 35％高氯酸并通過(guò)離心去除蛋白質(zhì)。向800ml上清液中加入200μl 1％TBA，樣品被處理至100℃15分鐘。TBA-加合物被提取至2倍的1ml正丁醇中。在激發(fā)波長(zhǎng)為515nm和發(fā)射波波長(zhǎng)為553nm處測(cè)定相對(duì)于由丙二醛二甲基乙縮醛制得標(biāo)準(zhǔn)樣品的熒光。
炎癥期間刺激的人白細(xì)胞釋放自由基，和其它氧代謝物，它們用作殺微生物劑。與此同時(shí)，他們也釋放蛋白水解酶如彈性蛋白酶，所述酶也是殺微生物劑，但又潛在地威脅著宿主的連接組織。內(nèi)源的α1-蛋白酶抑制劑(α1Pi)正常地保護(hù)宿主組織免遭蛋白水解消化。然而，α1Pi被白細(xì)胞衍生的氧化劑滅活。α1Pi的拮抗作用是所公開(kāi)的自由基清除劑的指證。α1Pi保護(hù)50％彈性蛋白酶抑制能力所需的濃度(PC50)取決于所存在的刺激的白細(xì)胞量。方法下文介紹Skosey和Chow描述的步驟(參見(jiàn)J.L.Skosey和D.C.Chow，Handbook of Methods for Oxygen Radical Research(Greenwald，R.A.編輯)1985，413-416，CRC Press，Boca Raton)。簡(jiǎn)言之，在清除劑存在或不存在下，利用酵母多糖刺激的人外周血液白細(xì)胞培育人α1Pi。保護(hù)α1Pi免受氧化滅活的量是由其殘余彈性蛋白酶抑制能力確定的。
Weiss(參見(jiàn)S.J.Weiss，N.England J.Med.1989，320，365-376)已經(jīng)評(píng)述過(guò)與炎癥有關(guān)的物質(zhì)。肺氣腫與α1Pi的遺傳缺陷有關(guān)；通過(guò)吸煙時(shí)吸入的氧化劑進(jìn)一步提高了疾病的發(fā)作率，吸煙可導(dǎo)致肺組織中α1Pi的氧化滅活(參見(jiàn)J.Travis和G.S.Salvesen，Annu.Rev.Biochem.，1983，52，655-709)。氧化的α1Pi也已從類(lèi)風(fēng)濕滑液流體中分離出來(lái)(參見(jiàn)P.S.Wong和J.Travis，Biochem.Biophys Roc.Commun.1980，06，1440-1454)。透明質(zhì)酸的降解是由體外人白細(xì)胞中釋放的過(guò)氧基引起的(參見(jiàn)R.A.Greenwald和S.A.Moak，Inflammation，1986，10，15-30)，上述透明質(zhì)酸是決定滑液流體粘度的大分子。進(jìn)一步地，非甾族抗炎藥物顯示出抑制過(guò)氧基從白細(xì)胞中釋放(參見(jiàn)H.Strom和I.Ahnfelt-Ronne，Agents andActions，1989，26，235-237和M.Roch-Arveiller，V.Revelant，D.Pharm Huy，L.Maman，J.Fontagne J.R.J.Sorenson和J.P.Giroud，Agents and Actions，1990，31，65-71)，以及5-氨基水楊酸可通過(guò)自由基清除劑機(jī)理對(duì)炎癥性腸疾病具有治療活性(參見(jiàn)I.Ahnfelt-Ronne，O.H.Nielsen，A.Christensen，E.Langholz，V.Binder和P.Riis，Gastroenterology，1990，98，1162-1169)。由此可相信本發(fā)明化合物可用于上述病理情況，而且炎癥性腸疾病是一個(gè)特別的靶子?？寡趸瘎┑拿庖叽碳ぷ饔靡惨延袌?bào)道(R.Anderson和P.T.Lukey，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1987，498，229-247)；在體外引發(fā)的白細(xì)胞存在下和在體外預(yù)治療自愿者之后，它們能夠增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的活性。
因此，利用標(biāo)準(zhǔn)且是公知的方法并與有用的已知化合物進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是可用于預(yù)防和治療與由于谷氨酸過(guò)量釋放引起的神經(jīng)中毒相關(guān)的疾病，與Huntington有關(guān)的疾病、Alzheimer疾病及其它同源功能不全(如記憶、學(xué)習(xí)和注意力匱乏)、遺忘癥和帕金森氏疾病，以及用于治療和預(yù)防由缺血/再灌注引起的心臟、肺、腎、胰和大腦組織的組織性損傷，緩解由出血性中風(fēng)引起的急性失血。
本發(fā)明化合物特別可用于處理患有中風(fēng)、神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和再灌注損傷的患者。正如這里所使用的，這些術(shù)語(yǔ)具有下述含義a)中風(fēng)是指腦血管疾病，包括由血流暫時(shí)障礙、梗塞和動(dòng)靜脈畸形引起的大腦機(jī)能不全，和引起病灶、梗塞或出血的動(dòng)靜脈畸形。
b)神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷是指頭部或脊柱的損傷。例如由頭顱骨或脊柱穿透術(shù)發(fā)生的損傷，或者由迅速的大腦加速或減速發(fā)生的損傷，這種加速或減速在沖擊位置、在其相反的一頭或在額葉或顳葉內(nèi)會(huì)損傷組織。損傷可以包括能夠引起神經(jīng)紊亂、缺血和/或水腫的神經(jīng)組織、血管和/或腦膜損傷。以及c)再灌注損傷是指根據(jù)供血的再引入，可發(fā)生在任何失血的組織、身體的任何部位的損傷。例如心肌層或大腦層的缺血區(qū)域的再灌注。
本發(fā)明化合物既可用于預(yù)防，又可用于治療。治療給藥的活性成分的量可在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于諸多因素如需要治療的哺乳動(dòng)物的種類(lèi)、其年齡、健康狀況、性別、體重、特征以及所需治療疾病的嚴(yán)重性。
術(shù)語(yǔ)“患者”是指熱血?jiǎng)游铮绱笫?、小鼠、狗、貓、豚鼠、靈長(zhǎng)類(lèi)和人類(lèi)。一般地，服用活性成分的治療有效計(jì)量將在每天大約0.1mg/kg至30mg/kg體重之間變化。對(duì)于預(yù)防給藥，可使用相對(duì)低的劑量。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物與可藥用載體一起對(duì)患者給藥，所述載體是指在基本上不影響治療功能的條件下，輔助本發(fā)明化合物服用的任何物質(zhì)。
更優(yōu)選地，本化合物是以靜脈給藥，特別是在需要治療劑盡快到達(dá)其作用的位置的緊急危險(xiǎn)情況下，如由冠狀動(dòng)脈梗塞、中風(fēng)和外科手術(shù)引起的緊急情況以及能夠引起嚴(yán)重再灌注損傷的情況。
本發(fā)明化合物可經(jīng)口給藥，優(yōu)選每天使用比非腸道給藥更多的活性成分，優(yōu)選每天分3至4次給藥。優(yōu)選在危險(xiǎn)情況后，特別是在出院后經(jīng)腸給藥。本發(fā)明化合物可以以標(biāo)準(zhǔn)劑量單位形式使用，如以片劑、膠囊、糖衣丸、錠劑、酏劑、乳液、懸浮液形式使用，以及在局部應(yīng)用時(shí)優(yōu)選使用栓劑或進(jìn)行舌下給藥。含100mg至400mg的片劑和膠囊是優(yōu)選的經(jīng)腸給藥劑型。當(dāng)然，在治療炎癥中，優(yōu)選的給藥方法是將藥劑直接注射到炎癥區(qū)域位置，接著經(jīng)腸給藥。
在制備固體劑型如片劑時(shí)，活性成分一般與常規(guī)的藥物載體或賦形劑如明膠、各種淀粉、乳糖、磷酸鈣或粉狀糖混合。這里使用的藥物載體還包括潤(rùn)滑劑，該潤(rùn)滑劑用于提高片劑顆粒流速并防止片劑材料與片劑模口和鉆孔器相粘。適宜的潤(rùn)滑劑包括如滑石、硬酯酸、、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸鋅。在所使用的藥物載體中還包括崩解劑，加入該崩解劑有助于給藥后分解和溶解片劑；還包括著色劑和/或香味劑，以提高片劑的感覺(jué)質(zhì)量并使其更被患者接受。
用于制備液態(tài)劑量單位形式的適宜液態(tài)賦形劑包括水和醇如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，可以加入表面活性劑，也可以不加入表面活性劑。一般地，優(yōu)選的液態(tài)賦形劑(特別是用于可注射制劑)包括水、生理鹽水溶液、葡萄糖和甘醇溶液如含水丙二醇或聚乙二醇溶液。為了減少或消除注射部位的刺激作用，這類(lèi)組合物可含有具有大約12至大約17親水-親脂平衡(HLB)的非離子表面活性劑。在這類(lèi)制劑中所述表面活性劑的量為大約5％至15％(重量)。表面活性劑可以是具有上述確定的HLB的單組分，或者是具有所需HLB的兩種或多種組分的混合物。用于非腸道制劑的例子是表面活性劑為聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯類(lèi)如山梨醇單油酸酯和含疏水基質(zhì)的環(huán)氧乙烷的大分子量加合物，所述加合物是通過(guò)環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷縮合形成的。在某些局部和非腸道制劑中，可使用多種油作為載體或賦形劑。這些油的實(shí)例包括礦物油類(lèi)，甘油酯油類(lèi)如豬油、鱈魚(yú)肝油、花生油、芝麻油、棉籽油和豆油。對(duì)于不溶性化合物，可加入懸浮劑以及控制粘度的試劑，例如硅酸鎂鋁或羧甲基纖維素。除了這些賦形劑外，還可加入緩沖液、防腐劑和乳化劑。使用小體積的保留型灌腸法的典型灌腸劑，對(duì)于成年人，一般遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于大約150ml，優(yōu)選僅為幾毫升的典型體積。當(dāng)然，用于保留灌腸法的賦形劑和溶劑應(yīng)當(dāng)選擇以避免腸刺激，及將各種試劑的吸收減至最小。
本發(fā)明化合物還可以局部給藥。這是通過(guò)簡(jiǎn)單的制備待給藥的化合物溶液完成的，優(yōu)選使用促進(jìn)經(jīng)皮吸收的公知溶劑如乙醇或二甲基亞砜(DMSO)，它可含有其它賦形劑，也可不含有其它賦形劑。優(yōu)選的局部給藥是通過(guò)使用貯器和多孔膜型或固體基質(zhì)類(lèi)型的膜貼片(patch)完成的。
一些適宜的經(jīng)皮給藥裝置描述在美國(guó)專(zhuān)利3,742,951、3,797,494和4,031,894中。這些裝置一般含有確定一個(gè)面部表面的背膜；一個(gè)活性試劑滲透粘合層，該粘合層確定了裝置的另一表面；以及至少一個(gè)插在兩個(gè)表面之間的含活性試劑的貯器?；蛘撸钚栽噭┛梢园谠S多分布于整個(gè)滲透粘合層的微囊中。在這兩種情況下，活性試劑連續(xù)地通過(guò)膜從貯器或微囊輸送到活性試劑滲透粘合層，該粘合層與受者的皮膚或粘膜接觸。如果通過(guò)皮膚吸收活性試劑，則控制且預(yù)定的活性試劑流會(huì)運(yùn)載到受者中。在微囊情況下，包囊試劑也可用作膜。
在另一個(gè)經(jīng)皮給予本發(fā)明化合物的裝置中，藥物活性化合物包含在基質(zhì)中，化合物由此以所需的漸進(jìn)、恒定和控制的速率輸送出來(lái)?；|(zhì)是可滲透的，它通過(guò)擴(kuò)散或微孔流動(dòng)釋放化合物，該釋放的速率是受控制的。這種不需要膜的系統(tǒng)描述在美國(guó)專(zhuān)利3,921,636中。在該系統(tǒng)中至少具有兩種可能的釋放方式。當(dāng)基質(zhì)是非孔狀材料時(shí)，則通過(guò)擴(kuò)散釋放，藥用有效的化合物溶解在基質(zhì)中并通過(guò)基質(zhì)本身擴(kuò)散。當(dāng)藥用有效的化合物通過(guò)基質(zhì)的孔由液相輸送時(shí)，則可通過(guò)微孔流動(dòng)釋放。
通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法，可將本發(fā)明化合物制成氣溶膠制劑。氣溶膠制劑可制備成供局部氣溶膠使用或制備成供吸入使用。氣溶膠制劑可以是溶液和懸浮液形式，可以含有其它成分如溶劑、推進(jìn)劑和/或分散劑。氣溶膠制劑的典型實(shí)例公開(kāi)在下列文獻(xiàn)中Remington′sPharmceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Estonpennsylvania，pp1694-1712(1990)。該文獻(xiàn)在此引作參考。
基于大多數(shù)類(lèi)型的化合物是適宜的或可用作治療劑的事實(shí)，某些小類(lèi)和某些特定的化合物與其它化合物更優(yōu)選。在此情況下，優(yōu)選R2、R4、R6和R7部分為甲基。優(yōu)選R5為H或?；糠秩缂柞；鸵阴；?。X優(yōu)選為CH2A。A優(yōu)選為下列基團(tuán)
其中Y優(yōu)選為H；R10優(yōu)選為C1-6烷基，更優(yōu)選為C1-3烷基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基。其它優(yōu)選形式的R10為酰氧基亞烷基，特別是-CH2-O-C(O)CH3、羥基烷基(C2-6)(特別是-(CH2)2-OH)和嘧啶基。
權(quán)利要求
1.制備式(I)2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體及其光學(xué)活性和外消旋混合物或其可藥用鹽的方法
其中R2為C1-4烷基，各個(gè)R2部分為獨(dú)立的C1-4烷基或者兩個(gè)R2部分與其相連的碳原子一起形成C5-6環(huán)烴基部分；R4為C1-6烷基；R5為H或C(O)R，R為H或C1-9烷基；R6為C1-6烷基；R7為H或C1-6烷基；X為COOR8、CH2OH、鹵代甲基、C(O)A或CH2A；A為NR7R9、-NR6R6R6-Q、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或
R8為H、C1-6烷基或-(CH2)m-A，m為2、3或4；R9為H、C1-4烷基、
n為1、2、3或4，p為1、2或3；R10為H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、C4-6環(huán)烷基、環(huán)己基甲基、羥基烷基(C2-6)、二羥基烷基(C3-6)、C2-9酰氧基烷基(C2-6)、C1-4烷氧基烷基(C1-6)、-(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH、
t為0、1或2，或嘧啶基，條件是當(dāng)Y不為H時(shí)R10為H；Y為H、CH3或COOR7；R11為H、C1-4烷氧基、C1-4烷基或鹵素；R12為鄰位C1-4烷氧基、鄰位C1-4烷基或?qū)ξ畸u代；以及Q為鹵素或磺酸根離子-SO3R1，R1為H、C1-6烷基、芳基或芳烷基，該方法包括(a)利用Friedel-Crafts反應(yīng)條件，將式(3)氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義以及Pg為氫或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，
與2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)?；u或式R2-C(W)(R2)C(O)V的2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)酸反應(yīng)，其中R2如上文定義，W為氫或鹵素如碘、溴、氯或氟，優(yōu)選溴或氯，以及V如上文定義的鹵素或羥基，任意地使所產(chǎn)生的化合物皂化或去保護(hù)，得到式(6)苯并呋喃酮，其中R2、R4、R6和R7如上文定義，
(b)利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)所產(chǎn)生的苯并呋喃酮(6)的5-羥基部分，將酮部分轉(zhuǎn)變成外亞甲基，得到式(8)苯并呋喃，其中R2、R4、R6和Pg如上文定義，
(c)通過(guò)硼氫化反應(yīng)/氧化反應(yīng)，將所產(chǎn)生的式(8)苯并呋喃的外亞甲基轉(zhuǎn)變成羥基甲基，得到式(9)化合物，其中R2、R4、R6、R7和Pg如上文定義，
任意地，(d)拆分醇(9)，得到(R)和(S)光學(xué)活性化合物(9)，任意地，(e)將式(9)化合物的5-羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為CH2OH及R5為H，任意地，(f)將式(9)的3-羥基甲基氧化成式(12)的3-羧酸，
任意地，(g)拆分式(12)的外消旋酸，得到(S)和(R)光學(xué)活性化合物(12)，任意地，(h)將式酸(12)的5-羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為COOH及R5為H，任意地，(i)酯化式(12)羧酸并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為COOR8及R5為H，任意地，(j)將所需的氨基與式(12)羧酸反應(yīng)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為C(O)A及R5為H，任意地，(k)還原式(12)羧酸，得到式(9)化合物，任意地，(l)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基轉(zhuǎn)變成鹵素，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為鹵代甲基及R5為H，任意地，(m)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，得到式(10)苯并呋喃醇，
任意地，(n)利用所需的氨基取代化合物(10)的離去基團(tuán)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)產(chǎn)物，其中X為CH2A及R5為H，任意地，(o)酯化其中R5為H的式(I)化合物的5-羥基基團(tuán)，得到式(I)化合物，其中R5為COR，R為C1-9烷基，以及任意地將所述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1制備式(I)2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體及其光學(xué)活性和外消旋混合物或其可藥用鹽的方法
其中R2′為C1-4烷基，各個(gè)R2部分為獨(dú)立的C1-14烷基；R4為C1-6烷基；R5′為H；R6為C1-6烷基；R7為H或C1-6烷基；X′為CH2A′，A′為
R10′為H、C1-3烷基，該方法包括(a)利用Friedel-Crafts反應(yīng)條件，將式(3)氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義以及Pg為氫或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，
與2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)酰基鹵或式R2-C(W)(R2)C(O)V的2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)酸反應(yīng)，其中R2如上文定義，W為氫或鹵素如碘、溴、氯或氟，優(yōu)選溴或氯，以及V如上文定義的鹵素或羥基，任意地使所產(chǎn)生的化合物皂化或去保護(hù)，得到式(6)苯并呋喃酮，其中R2、R4、R6和R7如上文定義，
(b)利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)所產(chǎn)生的苯并呋喃酮(6)的5-羥基部分，將酮部分轉(zhuǎn)變成外亞甲基，得到式(8)苯并呋喃，其中R2′、R4、R6和Pg如上文定義，
(c)通過(guò)硼氫化反應(yīng)/氧化反應(yīng)，將所產(chǎn)生的式(8)苯并呋喃的外亞甲基轉(zhuǎn)變成3-羥基甲基，得到式(9)化合物，其中R2′、R4、R6、R7和Pg如上文定義，
任意地，(d)拆分醇(9)，得到(R)和(S)光學(xué)活性化合物(9)，任意地，(e)將化合物(9)3-羥基甲基氧化成式(12)的3-羧酸，
任意地，(f)拆分式(12)的外消旋酸，得到(S)和(R)光學(xué)活性化合物(12)，任意地，(g)還原式(12)羧酸，得到式(9)化合物，(h)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，得到式(10)苯并呋喃醇，
(i)利用所需的氨基取代化合物(10)的離去基團(tuán)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)產(chǎn)物，其中X′為CH2A′，以及任意地將所述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1制備式(I)2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體及其光學(xué)活性和外消旋混合物或其可藥用鹽的方法
其中R″2、R″4、R″6和R″7為甲基，R5′為H；X″為CH2A″，A″為
R″10為甲基，該方法包括(a)利用Friedel-Crafts反應(yīng)條件，將式(3)氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義以及Pg為氫或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，
與2-鹵代-2-甲基丙基鹵化物或2-鹵代-2-甲基丙酸反應(yīng)，任意地使所產(chǎn)生的化合物皂化或去保護(hù)，得到式(6)苯并呋喃酮，其中R″2、R″4、R″6和R″7如上文定義，
(b)利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)所產(chǎn)生的苯并呋喃酮(6)的羥基部分，將酮部分轉(zhuǎn)變成外亞甲基部分，得到式(8)苯并呋喃，其中R″2、R″4、R″6、R″7和Pg如上文定義，
(c)通過(guò)硼氫化反應(yīng)/氧化反應(yīng)，將所產(chǎn)生的式(8)苯并呋喃的外亞甲基轉(zhuǎn)變成3-羥基甲基，得到式(9)化合物，
任意地，(d)拆分醇(9)，得到(R)和(S)光學(xué)活性化合物(9)，任意地，(e)將式(9)3-羥基甲基氧化成式(12)的3-羧酸，
任意地，(f)拆分式(12)的外消旋酸，得到(S)和(R)光學(xué)活性化合物(12)，任意地，(g)還原式(12)羧酸，得到式(9)化合物，任意地，(h)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，得到式(10)苯并呋喃醇，
(i)利用所需的氨基取代化合物(10)的離去基團(tuán)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)產(chǎn)物，其中X″為CH2A″，以及任意地將所述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3制備式(I)2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體及其光學(xué)活性和外消旋混合物或其可藥用鹽的方法
其中R″2、R″4、R″6和R″7為甲基，R5′為H；X″為CH2A″，A″為
R″10為甲基，該方法包括(a)利用Friedel-Crafts反應(yīng)條件，將式(3)氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義以及Pg為氫或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，
與2-鹵代-2-甲基丙基鹵化物或2-鹵代-2-甲基丙酸反應(yīng)，任意地使所產(chǎn)生的化合物皂化或去保護(hù)，得到式(6)苯并呋喃酮，其中R″2如上文定義，
(b)利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)所產(chǎn)生的苯并呋喃酮(6)的羥基部分，將酮部分轉(zhuǎn)變成外亞甲基部分，得到式(8)苯并呋喃，
(c)通過(guò)硼氫化反應(yīng)/氧化反應(yīng)，將所產(chǎn)生的式(8)苯并呋喃的外亞甲基轉(zhuǎn)變成3-羥基甲基，得到式(9)化合物，
任意地，(d)拆分醇(9)，得到(R)和(S)光學(xué)活性化合物(9)，(e)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，得到式(10)苯并呋喃醇，
(f)利用所需的氨基取代化合物(10)的離去基團(tuán)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)產(chǎn)物，其中X″為CH2A″，以及任意地將所述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。
5.拆分成式(9)光學(xué)活性異構(gòu)體化合物的方法，
其中R″2、R″4、R″6和R″7為甲基，Pg為H或適宜的保護(hù)基團(tuán)，該方法包括(a)式(9)化合物與脂肪酶/圓柱假絲酵母和乙酸乙烯基酯反應(yīng)，(b)分離各自異構(gòu)體，(c)任意地使5-羥基去保護(hù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3制備式(I)2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體及其光學(xué)活性和外消旋混合物或其可藥用鹽的方法
其中R″2、R″4、R″6和R″7為甲基，R5′為H；X″為CH2A″，A″為
R″10為甲基，該方法包括(a)利用Friedel-Crafts反應(yīng)條件，將式(3)氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義以及Pg為氫或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，
與2-鹵代-2-甲基丙基鹵化物或2-鹵代-2-甲基丙酸反應(yīng)，任意地使所產(chǎn)生的化合物皂化或去保護(hù)，得到式(6)苯并呋喃酮，其中R″2如上文定義，
(b)利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)所產(chǎn)生的苯并呋喃酮(6)的羥基部分，將酮部分轉(zhuǎn)變成外亞甲基部分，得到式(8)苯并呋喃，
(c)通過(guò)硼氫化反應(yīng)/氧化反應(yīng)，將所產(chǎn)生的式(8)苯并呋喃的外亞甲基轉(zhuǎn)變成3-羥基甲基，得到式(9)化合物，
(d)將化合物(9)3-羥基甲基氧化成式(12)的3-羧酸，
任意地，(e)拆分式(12)的外消旋酸，得到(S)和(R)光學(xué)活性化合物(12)，(f)還原式(12)羧酸，得到式(9)化合物，任意地，(g)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，得到式(10)苯并呋喃醇，
(h)利用所需的氨基取代化合物(10)的離去基團(tuán)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)產(chǎn)物，其中X″為CH2A″，以及任意地將所述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。
7.制備式(I)2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體及其光學(xué)活性和外消旋混合物或其可藥用鹽的方法
其中R2為C1-4烷基，各個(gè)R2部分為獨(dú)立的C1-4烷基或者兩個(gè)R2部分與其相連的碳原子一起形成C5-6環(huán)烴基部分；R4為C1-6烷基；R5為H或C(O)R，R為H或C1-9烷基；R6為C1-6烷基；R7為H或C1-6烷基；X為COOR8、CH2OH、鹵代甲基、C(O)A或CH2A；A為NR7R9、-NR6R6R6-Q、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或
R8為H、C1-6烷基或-(CH2)m-A，m為2、3或4；R9為H、C1-4烷基、
n為1、2、3或4，p為1、2或3；R10為H、C1-8烷基、C2-6鏈烯基、C4-6環(huán)烷基、環(huán)己基甲基、羥基烷基(C2-6)、二羥基烷基(C3-6)、C2-9酰氧基烷基(C2-6)、C1-4烷氧基烷基(C1-6)、-(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH、
t為0、1或2，或嘧啶基，條件是當(dāng)Y不為H時(shí)R10為H；Y為H、CH3或COOR7；R11為H、C1-4烷氧基、C1-4烷基或鹵素；R12為鄰位C1-4烷氧基、鄰位C1-4烷基或?qū)ξ畸u代；以及Q為鹵素或磺酸根離子-SO3R1，R1為H、C1-6烷基、芳基或芳烷基，該方法包括(a)利用Friedel-Crafts反應(yīng)條件，將式(3)氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義以及Pg為氫或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，
與2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)?；u或式R2-C(W)(R2)C(O)V的2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)酸反應(yīng)，其中R2如上文定義，W為氫或鹵素如碘、溴、氯或氟，優(yōu)選溴或氯，以及V如上文定義的鹵素或羥基，任意地使所產(chǎn)生的化合物皂化或去保護(hù)，得到式(6)苯并呋喃酮，其中R2、R4、R6和R7如上文定義，
(b)任意地保護(hù)苯并呋喃酮(6)的5-羥基，將酮還原成其對(duì)應(yīng)的醇，將3-羥基轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，用氰基取代離去基團(tuán)，水解所得氰基，得到式(12)酸，部分轉(zhuǎn)變成外亞甲基，得到式(8)苯并呋喃，其中R2、R4、R6和Pg如上文定義，
任意地，(c)拆分式(12)的外消旋酸，得到(S)和(R)光學(xué)活性化合物(12)，任意地，(d)將式酸(12)的5-羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為COOH及R5為H，任意地，(e)酯化式(12)羧酸并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為COOR8及R5為H，任意地，(f)將所需的氨基與式(12)羧酸反應(yīng)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為C(O)A及R5為H，任意地，(g)還原式(12)羧酸，得到式(9)化合物，
任意地，(h)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基轉(zhuǎn)變成鹵素，得到式(I)苯并呋喃醇，其中X為鹵代甲基及R5為H，任意地，(i)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，得到式(10)苯并呋喃醇，
(j)利用所需的氨基取代化合物(10)的離去基團(tuán)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)產(chǎn)物，其中X為CH2A及R5為H，任意地，(k)酯化其中R5為H的式(I)化合物的5-羥基基團(tuán)，得到式(I)化合物，其中R5為COR，以及任意地將所述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7制備式(I)2，3-二氫-苯并呋喃醇衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體及其光學(xué)活性和外消旋混合物或其可藥用鹽的方法
其中R″2、R″4、R″6和R″7為甲基，R5′為H；X″為CH2A″，A″為(插入原文P100結(jié)構(gòu)式①)；R″10為甲基，該方法包括(a)利用Friedel-Crafts反應(yīng)條件，將式(3)氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義以及Pg為氫或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，
與2-鹵代-2-甲基丙基鹵化物或式2-鹵代-2-甲基丙酸反應(yīng)，任意地使所產(chǎn)生的化合物皂化或去保護(hù)，得到式(6)苯并呋喃酮，其中R″2、R″4、R″6和R″7如上文定義，
(b)任意地保護(hù)苯并呋喃酮(6)的5-羥基，將酮還原成其對(duì)應(yīng)的醇，將3-羥基轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，用氰基取代離去基團(tuán)，水解所得氰基，得到式(12)酸，
任意地，(c)拆分式(12)的外消旋酸，得到(S)和(R)光學(xué)活性化合物(12)，(d)還原式(12)羧酸，得到式(9)化合物，
(e)任意地使式(9)化合物的羥基去保護(hù)并將3-羥基甲基的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，得到式(10)苯并呋喃醇，
(f)利用所需的氨基取代化合物(10)的離去基團(tuán)并任意地使羥基去保護(hù)，得到式(I)產(chǎn)物，其中X為CH2A及R5為H，以及任意地將所述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其可藥用鹽。
9.制備式(6)衍生物，包括其立體異構(gòu)體、對(duì)映體及其光學(xué)活性和外消旋混合物或其可藥用鹽的方法
其中R2為C1-4烷基，或者兩個(gè)R2部分與其相連的碳原子一起形成C5-6環(huán)烴基部分；R4為C1-6烷基；R6為C1-6烷基；和R7為H或C1-6烷基，該方法包括(a)利用Friedel-Crafts反應(yīng)條件，將式(3)氫醌，其中R4、R6和R7如上文定義以及Pg為氫或適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，
與2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)?；u或式R2-C(W)(R2)C(O)V的2-鹵代-2-(C1-4)烷基(C1-6)酸反應(yīng)，其中R2如上文定義，W為氫或鹵素如碘、溴、氯或氟，優(yōu)選溴或氯，以及V如上文定義的鹵素或羥基(-OH)，任意地使所產(chǎn)生的化合物皂化或去保護(hù)，得到式(6)苯并呋喃酮，
10.化合物5-羥基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮。
11.化合物5-羥基-3-亞甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫苯并呋喃。
12.化合物5-芐氧基-3-羥基甲基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃。
13.化合物3-羥基甲基-5-甲氧基-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備2,3－二氫—苯并呋喃醇衍生物的新方法及其產(chǎn)生的中間體。
文檔編號(hào)C07D307/00GK1177962SQ96192472
公開(kāi)日1998年4月1日 申請(qǐng)日期1996年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月8日
發(fā)明者G·馬希尼亞克, R·A·施耐勒, T·A·阿葉司, D·J·克里桑 申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司