專利名稱：新穎的n－取代的吡咯烷衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的N-取代的吡咯烷衍生物，它對平滑肌蕈毒堿受體(而不是心蕈毒堿受體)具有高度的選擇性和強(qiáng)效拮抗作用，可用來治療改變的平滑肌能動(dòng)性和緊張性，如過敏性腸綜合征、憩室病、小便失禁、食管弛緩不能和慢性阻塞性氣道病，本發(fā)明還涉及該吡咯烷衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
抗膽堿能劑已經(jīng)作為治療過敏性腸綜合征的一種藥物，但是它沒有顯著的治療效果，這部分是由于其缺乏組織選擇性。同樣，盡管已經(jīng)公開了有抗平滑肌蕈毒堿受體的選擇性拮抗作用的化合物(日本未審查專利公開號平2-282360和平7-149640)，但這些化合物也沒有充分解決副作用(如瞳孔開大)。而且，化合物的吡咯烷環(huán)碳原子上連接了二苯基烷基部分，該結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)不同，在本發(fā)明中，二苯基烷基部分與吡咯烷環(huán)的氮原子相連。
本發(fā)明的目的是提供一種新穎的N-取代的吡咯烷衍生物，該衍生物對平滑肌蕈毒堿受體有較高的選擇性和強(qiáng)效拮抗作用，它可用來治療過敏性腸綜合征等。
通過致力于研究開發(fā)對平滑肌蕈毒堿受體有高選擇性和強(qiáng)效拮抗作用且瞳孔開大副作用較少的藥物，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以下通式(1)表示的新穎的N-取代的吡咯烷衍生物具有很高的安全性，它可用來治療過敏性腸綜合征等，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及通式(1)表示的N-取代的吡咯烷衍生物，藥學(xué)上可接受的鹽以及具有至少一種或多種該物質(zhì)作為有效組分的治療過敏性腸綜合征用的藥物，

其中R指氫原子、鹵原子或低級烷氧基。
本發(fā)明中通式(1)表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽指酸加成物，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽和酒石酸鹽。
本發(fā)明中的“低級烷氧基”指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基、仲己氧基和叔己氧基。
“鹵原子”指氟、氯、溴和碘原子。
根據(jù)本發(fā)明，通式(1)表的化合物可通過下列方法來制得，

其中R如上所述。
通式(1)化合物可通過通式(4)表示的化合物水解制得，

其中R如上所述。
在使用酸催化劑的場合下，水解可在加熱下進(jìn)行，宜在70-110℃下，例如用無機(jī)酸如濃硫酸。另一方面，在堿性水解情況下，它可在醇中進(jìn)行，例如采用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，它最好是在回流的叔丁醇中用氫氧化鉀來進(jìn)行。
通式(4)化合物也是新穎的化合物，它可通過通式(3)表示的化合物與通式(2)表示的化合物反應(yīng)來制得，或是通過從通式(3-a)表示的化合物去保護(hù)制得的通式(3)化合物的反應(yīng)來制得。

其中X指鹵原子；


其中R如上所述，Boc指叔丁氧羰基。
反應(yīng)可根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行，在無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下使通式(3)化合物與通式(2)化合物反應(yīng)，或用三氟乙酸處理通式(3-a)化合物的保護(hù)基團(tuán)，然后再與通式(2)化合物反應(yīng)。
通過通式(3-a)化合物去保護(hù)獲得的通式(3)化合物可用于下一步驟，而不必分離出去保護(hù)的產(chǎn)物。此時(shí)，對于堿，諸如三乙胺的有機(jī)堿是較佳的。另外，對于溶劑，可采用惰性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮，但其中N-甲基-2-吡咯烷酮是較佳的。反應(yīng)宜在室溫至200℃下進(jìn)行，較佳的是在100-150℃下進(jìn)行。
發(fā)明實(shí)施的最佳方式下面將根據(jù)具體的實(shí)施例來描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。另外，關(guān)于本發(fā)明的化合物，根據(jù)吡咯烷環(huán)3位不對稱碳存在光學(xué)異構(gòu)體，它們?nèi)及ㄔ诒景l(fā)明內(nèi)。另外，本發(fā)明化合物的水合物也同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，本發(fā)明中所用簡稱有下列含義。
MS 質(zhì)譜法1H-NMR 質(zhì)子核磁共振譜NMP N-甲基-2-吡咯烷酮FAB MS 快速原子轟擊質(zhì)譜法實(shí)施例14-[3-(3-氯芐氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈的制備在20毫升NMP中加入2.54克4-溴-2，2-二苯基丁腈，1.79克3-(3-氯芐氧基)吡咯烷和1.29克三乙胺，使化合物在140℃下攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘余物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥萃取物。濃縮有機(jī)層，用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化殘余物，獲得1.81克棕色油狀目標(biāo)化合物。
FAB MS431[M＋H]+實(shí)施例2至4用實(shí)施例1的方法獲得下列化合物。


實(shí)施例54-[3-(3-氟芐氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈的制備在冰冷卻和攪拌下在2.0克1-叔丁氧羰基-3-(3-氟芐氧基)吡咯烷中加入10毫升三氟乙酸，然后使混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后蒸餾出過量的三氟乙酸。在殘余物中加入2.0克4-溴-2，2-二苯基丁基、2.0克三乙胺和20毫升NMP，使混合物在140℃下攪拌16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘余物中加入二氯甲烷，然后用水洗滌。在用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮有機(jī)層，用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化殘余物，獲得0.53克棕色油狀目標(biāo)化合物。
FAB MS415[M＋H]+
實(shí)施例6至8用實(shí)施例5的方法獲得下列化合物。


實(shí)施例94-[3-(3-氯芐氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁酰胺的制備在1.80克4-[3-(3-氯芐氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈中加入1.41克氫氧化鉀和15毫升叔丁醇，使混合物回流48小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒人冰水中，然后用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化殘余物，獲得1.57克黃色油狀目標(biāo)化合物。
MS448(M+)元素分析(％)為C27H29ClN2O2·1/5H2OC H N計(jì)算值 71.65 6.54 6.18測定值 71.36 6.52 6.17
實(shí)施例10至14用實(shí)施例9的方法獲得下列化合物。


實(shí)施例15(R)-4-[3-(3-氯芐氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁酰胺的制備用實(shí)施例3獲得的8.93克的(R)-4-[3-(3-氯芐氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈，進(jìn)行實(shí)施例9的方法，獲得7.88克油狀目標(biāo)化合物。
由于該油在靜置后結(jié)晶，因此用二異丙基醚對其重結(jié)晶，獲得白色粉末狀晶體的目標(biāo)化合物。
熔點(diǎn)91.0-93.0 ℃。
旋轉(zhuǎn)角度[α]D-5.1(C＝1.3，MeOH)元素分析(％)C27H29ClN2O2·2/5H2OC H N計(jì)算值71.096.586.14發(fā)現(xiàn)值71.076.426.12
實(shí)施例16(S)-4-[3-(3-氯芐氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁酰胺的制備用實(shí)施例4獲得的460毫克4-[3(S)-(3-氯芐氧基)吡咯烷-1-基]-2，2-二苯基丁腈，進(jìn)行實(shí)施例9的方法，獲得413毫克油狀目標(biāo)化合物。
旋轉(zhuǎn)角度[α]D5.1(C＝1.1，MeOH)元素分析(％)C27H29ClN2O2·2/5H2OC H N計(jì)算值71.096.586.14發(fā)現(xiàn)值71.006.805.92實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1.對乙酰膽堿誘導(dǎo)回腸收縮的拮抗作用(體外實(shí)驗(yàn))擊暈Hartley雄性豚鼠并放血處死。取出回腸制得1.5-2厘米的制備物。將該制備物固定在充有Tyrod溶液(28℃)的10毫升器官浴中，溶液中鼓入95％O2/5％CO2。施加到制備物上的最初靜止張力為1克，記錄等長的肌張力測定值。
根據(jù)從10-9M-3×10-6M乙酰膽堿時(shí)濃度響應(yīng)曲線向右偏移程度的Schild曲線測得的pA2，顯示出測試藥物的作用。
2.對乙酰膽堿誘導(dǎo)瞳孔收縮的拮抗作用(體外實(shí)驗(yàn))用戊巴比妥鈉麻醉日本白色雄兔，放血處死。取出眼球，制得瞳孔括約肌的制備物。將該制備物固定在充Krebs溶液(30℃)的10毫升器官浴中，溶液中鼓人95％O2/5％CO2。施加到制備物上的最初靜止張力為0.2克，記錄等長的肌張力測定值。
根據(jù)從10-6M-10-2M乙酰膽堿時(shí)濃度響應(yīng)曲線向右偏移程度的Schild曲線測得的pA2，顯示出測試藥物的作用。
3.對乙酰膽堿誘導(dǎo)的心房變時(shí)負(fù)作用的拮抗作用(體外實(shí)驗(yàn))擊暈Hartley雄性豚鼠并放血處死。取出心臟制得心房制備物。將該制備物固定在注入Krebs-Henseleit溶液(32℃)的10毫升器官浴中，溶液中鼓入95％O2/5％CO2。施加到制備物上的最初靜止張力為0.5克，記錄等長的肌張力測定值。
根據(jù)從10-9M-3×10-6M乙酰膽堿時(shí)濃度響應(yīng)曲線向右偏移程度的Schild曲線測得的pA2，顯示出測試藥物的作用。
4.在約束應(yīng)力下排便模型中的抑制效果(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))采用Wistar株系雄性大鼠。以10mg/kg口服給予測試藥物，30分鐘后，在乙醚麻醉下將大鼠前腿固定在后側(cè)，給予約束應(yīng)力。另外，還測定瞳孔的直徑(毫米)。
在分開的籠中使其站立1小時(shí)后，測定排便水平和瞳孔直徑。
從下列公式確定抑制排便率。

以上結(jié)果顯示在下表中。

*對照0.44，**對照0.48根據(jù)上述所得結(jié)果，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出非常好的抗膽堿能活性，根據(jù)這一作用，它表現(xiàn)出抑制排便水平的效果。另外，本發(fā)明化合物還表現(xiàn)出對回腸蕈毒堿受體的選擇性比對心蕈毒堿受體更高。
尤其是，其表現(xiàn)出的對于回腸的選擇性比對心房要高10倍以上。而且，根據(jù)體內(nèi)測試，表明它尤其對瞳孔的影響較小。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)上述事實(shí)，本發(fā)明化合物能有效地治療過敏性腸綜合征等，并可用作組織選擇性高、對心臟和瞳孔的副作用較少的藥物。
權(quán)利要求
1.一種通式(1)表示的N-取代的吡咯烷衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R是氫原子、鹵原子或低級烷氧基。
2.一種治療過敏性腸綜合征等的藥物，它有至少一種或多種通式(1)表示的N-取代的吡咯烷衍生物以及藥學(xué)上可接受的鹽作為有效組分，
其中R指氫原子、鹵原子或低級烷氧基。
3.一種制備通式(4)表示的化合物的方法，
其中R指氫原子、鹵原子或低級烷氧基，其特征在于使通式(3)表示的化合物與通式(2)表示的化合物反應(yīng)，
其中R如上所述，
其中X是鹵原子。
4.一種制備通式(I)表示的N-取代的吡咯烷衍生物的方法，
其中R是氫原子、鹵原子或低級烷氧基，其特征在于使通式(4)表示的化合物水解，
其中R如上所述。
全文摘要
一種新穎的N－取代的吡咯烷衍生物，它對平滑肌蕈毒堿受體有高的選擇性和強(qiáng)效拮抗作用，它可用來治療過敏性腸綜合征等，其特征在于是通式(1)表示的化合物，其中R表示氫原子、鹵原子或低級烷氧基，以及其制備方法。
文檔編號C07D207/12GK1239428SQ97180257
公開日1999年12月22日 申請日期1997年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月2日
發(fā)明者宮地弘幸, 星野正人, 安藤尚基, 小林文義 申請人:杏林制藥株式會(huì)社