專利名稱：：多孔纖維素聚集體及其成型組合物的制作方法
技術領域：
：0001本發(fā)明涉及一種可主要用作化學工程領域，尤其是藥物和食品領域的賦形劑的多孔纖維素聚集體及其壓緊(成型)組合物。
背景技術：
：專利文件IO描述了這樣的纖維素粉末(對應于本申請的對比例14),該纖維素粉末的平均聚合度為150-450，平均粒度為30-250fim，表觀比容超過7cm"g,并且分子量為400的聚乙二醇的容量為1卯％或更多。該文件的纖維素粉末不含有次級聚集體結(jié)構(gòu)，并且初級纖維素粒子基本上以單峰存在。另外，通過水銀孔隙率測定法測定的粒子內(nèi)孔體積較小，并且纖維素粉末具有整體上不同于本發(fā)明特意形成的孔結(jié)構(gòu)的孔結(jié)構(gòu)。而且，當表》見比,大時，流動性大大削弱，并且才艮據(jù)該文件就流動性而言最佳的纖維素粉末的靜止角測得為50。。例如，當在流動性差的活性成分以大比例混合在其中的配制劑中以高速進行連續(xù)壓緊(成型)時，片劑重量的變動系數(shù)增加，從而影響藥物含量的均勻性，并因此不能獲得就流動性而言的滿意結(jié)果。而且，當使用根據(jù)該文件的纖維素粉末在高壓下進行壓緊(成型)時，獲得高硬度，但是存在延遲崩解的問題，這是因為不存在特意形成的粒子內(nèi)孔，并且ii^到粒子內(nèi)部的水滲透性較低。另外，在纖維素分散體中的分散的纖維素粒子的平均粒度必須為50jim或更大，以增加表觀比容，但是獲得的本發(fā)明的分散的纖維素粒子的平均粒度為10nm或更大且小于50nm,這對于生產(chǎn)方法而言是十分不同的。對于這些專利文件6-9中描述的纖維素粉末，其表觀比容在2.3-6.4cm3/g范圍內(nèi)，和對于專利文件10中描述的纖維素粉末，其表觀比容大于7cm3/g，在每種情況下獲得充分的成型性，但是存在流動性和崩解性能被削弱的問題。這些文件中描述的纖維素粒子不形成次級聚集體結(jié)構(gòu)，并且通過專利文件中描述的實施例的方法獲得的纖維素的^J見比容為2.5cm3/g或更低，具有幾乎圓形的形狀和良好的流動性，但是壓縮成型性不佳，并且在通常使用的10-20MPa的壓縮壓力下，不能制得具有適于適用的足夠硬度的成型體。如上所述，對于常規(guī)技術的纖維素粒子，成型性、流動性和崩解性能是相互對立的特性，并希望獲得這些特性處于良好平衡中的纖維素粒子。當粒子內(nèi)孔體積為0.265m3或更大時，粒子中存在足夠的孔體積，并且在混合過程和壓縮過程中再次引入到粒子表面上的孔中的活性成分不容易釋放出來，因此這些粒子因為足夠量的液體組分可保留在粒子內(nèi)孔中并可防止?jié)B出而是優(yōu)選的。當使用固體活性成分時，細細磨碎的活性成分可以均勻且大量保留，以改進水分散和洗脫，并且防止可升華活性成分的再結(jié)晶，尤其是防止在儲存過程中再結(jié)晶，因此這些粒子由于它們可貢獻穩(wěn)定化和防止商業(yè)價值的退化而是優(yōu)選的，而且它們還由于可以貢獻活性成分的混合速率和混合均勻性的改進并且可以大大降低濃度變動而是優(yōu)選的。當通過暫時溶解、懸浮或乳化來使用難溶于水的活性成分時，它們因為液體組分的保留優(yōu)越而是優(yōu)選的。在混合期間，為活性成分的濃度變動指數(shù)的藥物濃度變動系數(shù)優(yōu)選不超過3.0%，更優(yōu)選為2.0%或更低，尤其優(yōu)選為1.5%或更低。尤其是當平均粒度為10jim或更小并且具有極高聚集性的活性成分與粒子內(nèi)孔體積為0.265cm3/g或更高的纖維素粒子如本發(fā)明多孔纖維素聚集體混合時，因活性成分不僅保留在粒子表面上而且保留在粒子內(nèi)部并因此藥物濃度變動指數(shù)可以為2.0%或更低而是優(yōu)選的。當粒子內(nèi)孔體積小于0.265cm3/g時，不能獲得上述效果，因為固體或液體活性成分的分歉均勻性和保留能力被削弱，導致活性成分濃度的變動、固體配制劑的聚集、不良的壓縮成型性、儲存過程中的升華性活性成分的再結(jié)晶以及穩(wěn)定性和商業(yè)加值的降低，因此這是不優(yōu)選的。粒子內(nèi)孔體積越大越好，但是粒子可具有的孔體積具有限制，最多為2.625cm3/g。此外，如果孔體積超過2.625cm3/g，由于表觀比容增加而流動性降低而不是優(yōu)選的。如上所述，粒子內(nèi)孔體積越大，就越優(yōu)選，這是因為成型性因粒子具有塑性變形性而更高，活性成分引入到內(nèi)部，從而改進洗脫，磨碎的活性成分大量保留，升華性組分的再結(jié)晶可得以防止，活性成分的混合速率增加，混合均勻性改善，液體組分可以保留等等，但是當粒子內(nèi)孔體積太大時，表觀比容傾向于增加和流動性降低，因此其中成型性和流動性處于良好平衡的粒子內(nèi)孔體積的優(yōu)選范圍為0.265-1.500cm3/g，尤其優(yōu)選的范圍為0.265-1.000cm3/g。對于本發(fā)明多孔纖維素聚集體，圓柱狀成型體優(yōu)選具有分別為60N或更高和165N或更高的硬度，該圓柱狀成型體通過如下步驟獲得稱量0.5g纖維素粉末，將其置于沖模(KIKUSUISEISAKUSHOLTD，使用材料SUS2，3)中，用直徑為1.1cm的圓形扁平?jīng)_頭(KIKUSUISEISAKUSHOLTD,使用材料SUS2，3)壓縮，直到獲得10MPa和20MPa的壓力(使用AIKOHENGINEERINGCO.,LTD.PCM-1A，并且壓縮速率為1cm/min)，并且于該目標壓力保持10秒。如果在各自條件下，10MPa的硬度小于60N和20MPa的硬度小于165N，則以幾萬至幾十萬片/小時的速率生產(chǎn)的含有大量活性成分的成型體具有低硬度，傾向于發(fā)生壓片問題如脆碎，戴帽。此處所示的片劑硬度越高越好，但是IOMPa和20MPa產(chǎn)品的石更度分別最多為160N和450N。0047當通過壓縮至10MPa壓力獲得的前述圓柱狀成型體具有70-160N的硬度或者通過壓縮至20MPa獲得的圓柱狀成型體具有170-410N的硬度并且靜止角超過36。且小于44。時，本發(fā)明多孔纖維素聚集體尤其優(yōu)越，因為在約30重量％或更高的高藥物含量下，添加少量，1-30重量％的本發(fā)明多孔纖維素聚集體得到配制劑所需的物理性能，如充分的成型性、脆碎度、崩解性能、含量均勻性等。當通過稱量0.58具有壓片問題如粘連、戴帽等的藥物，將其置于沖模(KIKUSUISEISAKUSHOLTD,使用材料SUS2，3),用直徑為1.1cm的圓形扁平?jīng)_頭(KIKUSUISEISAKUSHOLTD,使用材料SUS2，3)壓縮直到獲得50MPa的壓力(使用AIKOHENGINEERINGCO.，LTD.PCM-1A。壓縮速率為1cm/分鐘)，并且于該目標壓力下保持10秒獲得的圓柱狀成型體優(yōu)選具有50N或更低、優(yōu)選40N或更低、更優(yōu)選20N或更低的石更度時，或者當存在兩種所述特性時，本發(fā)明多孔纖維素聚集體特別有效。對于常規(guī)纖維素粉末，即使壓片問題如粘連和戴帽可以在約30重量％的高藥物含量下可得以控制，但是流動性也不充分，并且實際應用由于片劑重量CV、含量CV及類似問題而是不可能的。盡管存在成型性和流動性迄今為止是相互對立的特性這一事實，但是本發(fā)明顯著改進了常規(guī)纖維素粉末在上述用途中的流動性，并且在高含量下具有優(yōu)越的成型性和流動性。而且，當通過壓縮至10MPa獲得的前述圓柱狀成型體具有60-100N的-更度或者通過壓縮至20MPa獲得的前述圓柱狀成型體具有165-410N的硬度并且靜止角為25-36°時，本發(fā)明多孔纖維素聚集體是尤其優(yōu)選的，因為30重量％或更高的高藥物含量在可含有約30重量％或更多的賦形劑的配制劑首次成為可能。對于常規(guī)纖維素，降低靜止角導致成型性降低，因而在試圖增加藥物含量時，即使纖維素粉末含量為約30重量％或更多，具有良好流動性的纖維素粉末顯示出不足的成型性，以及具有良好成型性的纖維素粉末顯示出不足的流動性，結(jié)果導致在配制時產(chǎn)生困難；盡管存在成型性和流動性迄今為止是相互對立的特性這一事實，但是本發(fā)明顯著改進了常規(guī)纖維素粉末在上述用途中的流動性，并且在高含量下具有優(yōu)越的成型性和流動性。對于本發(fā)明多孔纖維素聚集體，通過前述方法在壓縮至20MPa的壓力并將該目標壓力保持約10秒的條件下獲得的圓柱狀成型體的崩解時間出于崩解性能考慮優(yōu)選為75秒或更短，尤其優(yōu)選為50秒或更短。崩解時間越短越好。通常而言，活性成分的制備應使得給藥時它在胃液和腸液介質(zhì)中擴散并迅速增強藥效，但是當成型體的崩解時間變長以及藥物從成型體中更慢地洗脫出來并且不在消化道中快速吸收時，快速的藥效傾向于降低。用于本發(fā)明中的于常溫下為液體的活性成分包括描述在"PharmacopeiaofJapan"、"RuleforUnofficialDrug"、"USP"、"NF"、"EP"中的藥學藥物成分，例如維生素，如替普瑞酮、消炎痛法呢酯、維生素K2、維生素Kp維生素A油、苯戊醇、維生素D和維生素E;高度不飽和的脂肪酸，如DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)和魚肝油；輔酶Qs;脂溶性香料，如橙油、檸檬油和薄荷油。維生素E具有各種異構(gòu)體和衍生物，但是無特別限制，只要它們在常溫下是液體即可。例如包括dl-oc-生育酚、dl-oc-生育酚乙酸酯、d-oc-生育酚和d-oc-生育酚乙酸酯，可以單獨使用選自上組中的一種，或者可以自由使用兩種或更多種的組合。潤滑劑包括在"Pharmaceuticaladditives"(由YakujiNippoLimited出版。)中劃分為潤滑劑的那些，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯和滑石?？梢詥为毷褂眠x自上組中的一種，或者可以自由使用兩種或更多種的組合。0088矯味劑包括在"Pharmaceuticaladditives"(由YakujiNippoLimited出版。)中劃分為矯^^木劑的那些，例如谷氨酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、氯化鈉和l-薄荷醇?？梢詥为毷褂眠x自上組中的一種，或者可以自由使用兩種或更多種的組合。添加每一組分的方法無特別限制，只要它是通常使用的方法即可，可以使用小型吸引輸送裝置、空氣輸送裝置、斗式輸送機、壓力輸送裝置、真空輸送^L、震動式定量進料器、噴霧噴嘴、漏斗等進行連續(xù)加料或者一次性加料。由于本發(fā)明多孔纖維素聚集體具有良好發(fā)展的多孔結(jié)構(gòu)并且具有合適的水保持能力和油保持能力，因此它們可以不僅用作賦形劑，而且還可以用作層合和包衣的芯粒子，在該應用中，它們具有在層合和包衣過程中防止粒子聚集的效果。層合和包衣可以是干法或濕法。[0113另外，當活性成分處于溶液、懸浮體或乳液中時，可以使用像浸漬方法那樣的使用多孔纖維素聚集體粒子或多孔纖維素聚集體粒子與其它作為載體的添加劑的混合物的方法，該方法包括浸沒在活性成分的溶液、懸浮體或乳液中并保持活性成分。盡管取決于條件，如活性成分的種類和濃度，甚至在液體浸沒方法如浸漬方法中，活性成分的均勻性可得以保持，并且與上述噴霧方法相比從方法的簡單性角度看是優(yōu)越的。再有，當活性成分處于溶液、懸浮體或乳液中時，可以采用這樣的方法，其中將多孔纖維素聚集體粒子或多孔纖維素聚集體粒子的混合物與其它作為載體的添加劑浸沒到所述活性成分的溶液、懸浮體或乳液中，然后將該分散體噴霧干燥，得到復合物。[0114在添加活性成分溶液/*體之前或之后，在多孔纖維素聚集體粒子或多孔纖維素聚集體粒子與其它添加劑的混合物中，各個單位粒子可以單個分歉或者可以呈聚集顆粒的形式。[0115當生產(chǎn)方法包括制粒時，制粒方法包括干制粒、濕制粒、加熱制粒、噴霧制粒和微膠嚢化。更具體而言，在濕制粒法中，流化床制粒、攪拌制粒、擠出制粒、崩解制粒和鼓轉(zhuǎn)制粒是有效的。在流化床制粒方法中，該制粒在流化床制粒裝置中通過將粘合劑溶液噴霧到流化的粉末中來進行。在攪拌制粒方法中，在密閉結(jié)構(gòu)體中通過在混合槽中旋轉(zhuǎn)攪拌槳同時進行粉末的混合、捏合和制粒，并同時添加粘合劑溶液。在擠出制粒中，制粒通過將通過添加粘合劑溶液捏合的濕團借助于螺桿方法或籃式方法強力擠出通過具有合適尺寸的篩子來進行。在崩解制粒中，制粒通過制粒機的旋轉(zhuǎn)槳葉將由添加粘合劑溶液捏合的濕團剪切和崩解，并通過離心力將顆粒彈出周圍的篩子來進行。在鼓轉(zhuǎn)制粒中，通過旋轉(zhuǎn)馬達的離心力將球形粒子鼓轉(zhuǎn)，同時將粘合劑溶液從噴槍中噴霧，使得具有均勻粒度的粒子像雪球一樣生長。0116干燥粒子的任何方法，如熱空氣干燥型(拒式干燥、真空干燥和流化床干燥)、導熱型(平鍋型、棚段箱型、鼓型)或者凍干型方法都可以使用。在熱空氣干燥型方法中，使材料與熱空氣直接接觸，同時除去蒸發(fā)的水。在導熱型干燥方法中，使材料經(jīng)由導熱壁間接加熱。在凍干型方法中，使材料于-10至-40。C下冷凍，然后通過在高真空(1.3x10-5-2.6xl(T4MPa)下通過加熱升華除去水。(11)纖維素粒子在水中的崩解將O.lg的每一纖維素樣品置于玻璃試管中，與10g純水混合，并用超聲處理1分鐘。經(jīng)或不經(jīng)超聲處理，使用顯微鏡(由KeyenceCorporation制造，VH-7000(商品名))進行觀測，并且監(jiān)測存在或不存在粒子崩解。其中觀測到有崩解的樣品為O，而沒有觀測到崩解的樣品為X。(13)靜止角(°)使用Sugihara型靜止角測量裝置(狹縫尺寸深度10mmx寬度50mmx高度140mm，將測角器置于50mm寬的位置)，當使用定量進料器使得纖維素粉末以3克/分鐘的速率落入狹縫中時，測量動態(tài)自身流動性。裝置底部與纖維素粉末的頂層之間的角度為靜止角。(14)溶脹度溶脹度由約10g緩慢倒入到具有100cm3容積的圓柱狀容器中的粉末的體積(V1),以及當將約50cm3純水加入到該粉末中，將所得混合物混合以使得粉末徹底潤濕并然后靜置8小時時該粉末的體積(V2)，通過下式獲得溶脹度(％)=(V2-V1)/V1X100圖1示出了通過水銀孔隙率測定法得到的纖維素粒子A的孔度分布的測量結(jié)果，以及圖6示出了纖維素粒子A的橫截面的電子顯微鏡照片。如圖1所示，在纖維素粒子A中，來自粒子內(nèi)孔的"清晰峰"證實在0.1-15μm范圍內(nèi)。這一尺寸與在由SEM獲得的電子顯微鏡照片中所示的孔度大致相同。另外，圖1中于10-50jim范圍內(nèi)示出的峰來自粒子間的間隙。如圖6所示，還觀察到孔徑對應于圖1中所示的"清晰峰"的粒子內(nèi)孔的發(fā)達。(實施例2)通過將闊葉樹進行已知的制漿處理和漂白處理，獲得具有如下指標的紙漿初級纖維素粒子的平均纖維寬度為約19μm，平均厚度為約3μm，極限聚合度為140-220,水含量為5-10%,白度為92-97%,粘度為5-40cps，810為5-15%，818為1-8%,銅值為0.5-1.5，和二氯曱烷萃取物為0.03μm或更低。將2kg該紙漿和30L的4N鹽酸溶液置于低速攪拌器(IkebukuroHoroKogyoCo.，Ltd.,50LGL反應器(商品名))中。于40°C下進行水解達48小時，同時攪拌，獲得酸不溶性殘余物。在用純水充分洗滌之后，過濾由此獲得的酸不溶性殘余物，將其引入到卯L聚乙烯桶中，與純水混合，使得所有固體分的濃度為15重量％并用氨水中和，同時用3-l馬達攪拌(中和后pH為7.5-8.0)。在該含有15重量。/o固體分的纖維素分散體中，初級纖維素粒子的平均纖維寬度為約22μm，平均厚度為約2.5μn和平均粒度為38μm。將該纖維素分散體噴霧干燥(分散體供應速率6kg/h，入口溫度180-220℃，出口溫度50-70°C)，獲得纖維素粒子B，其為纖維素聚集體。纖維素粒子B的物理性能示于表1中。(實施例3)通過將闊葉樹進行已知的制漿處理和漂白處理，獲得具有如下指標的紙漿初級纖維素粒子的平均纖維寬度為約19μm，平均厚度為約3μm,極限聚合度為140-220,水含量為5-10%，白度為92-97%,粘度為5-40cps,810為5-15%,S18為1-8%,銅值為0.5-1.5，和二氯甲烷萃取物為0.03ppm或更低。將2kg該紙漿和30L的5N鹽酸溶液置于低速攪拌器(IkebukuroHoroKogyoCo.，Ltd.,50LGL反應器(商品名))中。于40℃下進行水解達20小時，同時攪拌，獲得酸不溶性殘余物。在用純水充分洗滌之后，過濾由此獲得的酸不溶性殘余物，將其引入到卯L聚乙烯桶中，與純水混合，使得所有固體分的濃度為15重量％并用氨水中和，同時用3-1馬達攪拌(中和后pH為7.5-8.0)。在該含有18重量％固體分的纖維素體中，初級纖維素粒子的平均纖維寬度為約22μm，平均厚度為約2.5μm和平均粒度為35nm。將該纖維素分散體噴霧干燥(分散體供應速率6kg/h，入口溫度180-220℃，出口溫度50-70°C),獲得纖維素粒子C，其為纖維素聚集體。纖維素粒子C的物理性能示于表1中。(實施例4)將2kg切細的市購紙漿(來自木材的天然纖維素溶解漿，平均聚合度:1030，初級纖維素粒子的平均纖維寬度約39μm，平均厚度約8nm)浸沒在水中，并且在含約70%水的條件下使其通過切磨機(URSCHELLABORATORIES,INC."Comitrol"(商品名)，1700型，微切頭/槳葉間隙2.029mm，Immpeler轉(zhuǎn)速9000rpm)，并與純水混合，以制備具有約2%濃度的纖維素^t體，將該分散體用高壓均化器(MFICCorp.商品名"微型流化機"M-140K型，加工壓力200MPa)處理四次，然后于19600m/s2的離心力下離心，在丟棄上層清液之后獲得沉淀。將該沉淀于40°C下干燥16小時，并將約2kg干燥的沉淀和30L的5N鹽酸溶液置于低速攪拌器(IkebukuroHoroKogyoCo.,Ltd.,50LGL反應器(商品名))中。于40℃下進行水解達20小時，同時攪拌，獲得酸不溶性殘余物。在用純水充分洗滌之后，過濾由此獲得的酸不溶性殘余物，將其引入到90L聚乙烯桶中，與純水混合，使得所有固體分的濃度為20重量％并用氨水中和，同時用3-1馬達攪拌(中和后pH為7.5-8.0)。在該含有20重量％固體分的纖維素M體中，初級纖維素粒子的平均纖維寬度為約15um，平均厚度為約1.5um和平均粒度為31um。將該纖維素*體噴霧干燥(分散體供應速率6kg/h，入口溫度180-220°C，出口溫度50-70°C)，獲得纖維素粒子D，其為纖維素聚集體。纖維素粒子D的物理性能示于表1中。(實施例5)將2kg切細的市購紙漿(來自木材的天然纖維素溶解漿，平均聚合度:1030，初級纖維素粒子的平均纖維寬度約39um，平均厚度約8um)浸沒在水中，并且在含約70。/。水的條件下使其通過切磨機(URSCHELLABORATORIES,INC."Comitrol"(商品名)，1700型，微切頭(micorcuthead)/槳葉間隙2.029mm,Immpeler轉(zhuǎn)速9000rpm),并與純水混合，以制備具有約2%濃度的纖維素分散體，將該分散體用高壓均化器(MFICCorp.商品名"微型流化機"M-140K型，加工壓力200MPa)處理六次，然后于19600m/s2的離心力下離心，在丟棄上層清液之后獲得沉淀。將該沉淀于40°C下干燥16小時，并將約2kg干燥的沉淀和30L的4N鹽酸溶液置于低速攪拌器(IkebukuroHoroKogyoCo.,Ltd.,50LGL反應器(商品名))中。于40℃下進行水解達48小時，同時攪拌，獲得酸不溶性殘余物。在用純水充分洗滌之后，過濾由此獲得的酸不溶性殘余物，將其引入到90L聚乙烯桶中，與純水混合，使得所有固體分的濃度為15重量％并用氨水中和，同時用3-1馬達攪拌(中和后pH為7.5-8.0)。在該含有15重量。/。固體分的纖維素分散體中，初級纖維素粒子的平均纖維寬度為約18um，平均厚度為約0.6um和平均粒度為18um。將該纖維素分散體噴霧干燥(分散體供應速率6kg/h,入口溫度180-220℃，出口溫度:50-70°C),獲得纖維素粒子E,其為纖維素聚集體。纖維素粒子E的物理性能示于表l中。<table>complextableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>(實施例9、10和對比例40-51)將下列物質(zhì)置于5L規(guī)模的V型混合器(DaltonCo.,Ltd.)中并混合30分鐘60份乙杉P酰胺(APICorporation,粉末級，用粉碎機粉碎)；0.5重量份輕質(zhì)無7JC硅酸(Aer0sil200(商品名)，來自NIPPONAEROSILCO.，LTD.);10重量份由實施例2和實施例5獲得的纖維素粉末B和E以及由對比例2、4-11和14-16獲得的纖維素粉末G、I-P和S-U;1.5重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(KiccolateND-2HS(商品名)，由NICHIRINCHEMICALINDUSTRIES,LTD.制造并且由AsahiKasdChemicalsCorporation分銷)；以及28份粒狀乳糖(Super-Tab(商品名)，來自LactoseNewZealand),然后，添加0.5重量份的外部比例的硬脂酸鎂(植物基，由TAIHEICHEMICALINDUSTRIALCO.,LTD制造)，并混合5分鐘，獲得配制粉末。粉末的總吸收量為2kg。將該配制粉末用于旋轉(zhuǎn)壓片機(CleanPress國12HUK(商品名)，來自KIKUSUISEISAKUSHOLTD,12工位)中。以54rpm的轉(zhuǎn)盤速率和8kN的壓縮力使用8mm直徑的12R沖頭進行壓制，得到重180mg的片劑。在壓片開始10分鐘之后，對片劑取樣，并測定片劑重量、硬度、脆碎度、壓片故障率和崩解時間(無盤)。所得片劑的物理性能示于表4中。由于在該配方中，難溶于水的藥物^皮粉碎，因此水崩解性能和流動性都較差，使得難以降低片劑重量的變動。此外，該配方在高壓下導致戴帽形式的壓片故障，從而使得它成為其中具有高藥物含量的實際實施困難的配方的實例。在這些對比例中，對比例40、41、64、47-51提供50N或更高的適用片劑硬度，但是1.6-4.0%的片劑重量變動大大高于各實施例的0.5-0.7%的片劑重量變動，從而使得實際實施變得困難。對于對比例50、51,其片劑石更度和片劑重量變動與本發(fā)明多孔纖維素聚集體的類似，但是在類似石更度下的崩解時間較差。由于在水中的較低藥物溶解性，因此崩解時間成為速率限制因素，并且藥物的洗脫時間增加。為了在人體中快速吸收，必須快速崩解。由于藥物的水溶解性降低，顯然，本發(fā)明多孔纖維素聚集體和專利文件i的多孔纖維素聚集體在崩解時間方面的差異加大。因此，尤其就難溶于水的藥物的快速崩解而言，本發(fā)明優(yōu)越于對比文件l的多孔纖維素聚集體。(實施例14)使用纖維素粒子A。以1:5的比例將市購布洛芬(所示活性成分根據(jù)第14輯日本藥典幾乎完全不溶于水)溶解于聚乙二醇(Macrogol400,來自SanyoKaseiCo.，Ltd.)中，然后用乙醇稀釋10倍。將該混合物添加到纖維素粒子A中，得到10重量％。將該混合物在沖模中攪拌。將沖模(來自KIKUSUISEISAKUSHOLTD,用SUS2，3制造)用0.2g所得粉末填充，使用0.8cm直徑的圓形扁平?jīng)_頭(來自KIKUSUISEISAKUSHOLTD,用SUS2,3制造)，施以壓縮，直到壓力達到100MPa(以lcm/min的壓縮速率，使用來自AIKOHENGINEERINGCO.，LTD的PCM-IA(商品名))。在將目標壓力保持10秒之后，將圓柱狀成型體脫模。觀察成型體表面上的流體成分滲出情況，測量圓柱狀成型體的藥物洗脫(洗脫試驗利用JASCOCorporation紫外吸收光度計在100rpm的槳葉速率下并使用900mL的PharmacopeiaI液體進行，其中在3分鐘之后測定流體吸光度并計算洗脫率)和圓柱狀成型體的崩解時間。結(jié)果示于表7中。不存在聚乙二醇從圓柱狀成型體中滲出的現(xiàn)象，并且在3分鐘之后，在高的藥物洗脫率下崩解性能良好，并且證實溶解是迅速的。(實施例16)使用纖維素粒子A。以1:5的比例將市購布洛芬(所示活性成分根據(jù)第14輯日本藥典幾乎完全不溶于水)溶解于乙醇(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.,化學試劑)中，將該混合物添加到纖維素粒子A中，得到10重量％。將該混合物在沖模中攪拌。使用蒸發(fā)器從所得濕濕粉末混合物中完全除去乙醇，得到干粉末。將沖模(來自KIKUSUISEISAKUSHOLTD,用SUS2，3制造)用0.2g所得粉末填充，使用0.8cm直徑的圓形扁平?jīng)_頭(來自KIKUSUISEISAKUSHOLTD，用SUS2，3制造)，施以壓縮，直到壓力達到100MPa(以1cm/min的壓縮速率，使用來自AIKOHENGINEERINGCO.，LTD的PCM-1A(商品名))。在將目標壓力保持IO秒之后，將圓柱狀成型體脫模。將100個圓柱狀成型體置于瓶中，并于40°C下密封2周。觀察到在瓶子上產(chǎn)生霧化。再有，對于所得圓柱狀成型體，進行洗脫活性成分的試驗(洗脫試驗利用JASCOCorporation紫外吸收光度計在100rpm的槳葉速率下并使用卯0mL的PharmacopeiaI液體進行，其中在開始試驗1分鐘之后測定流體吸光度和在開始試驗3分鐘之后計算洗脫率)，并且觀察成型體的崩解性能。結(jié)果示于表9中。(對比例77)進行與實施例16類似的操作，但是將纖維素粒子A換作纖維素粉末K(對應于專利文件2中的實施例2)。觀察在圓柱狀成型體中密封后瓶子的霧化，進行洗脫試驗并觀察崩解性。結(jié)果示于表9中。沒有觀察到瓶子的霧化，但是片劑在l分鐘內(nèi)不崩解，而是漂浮在液面上。(對比例80-83)進行與實施例17類似的操作，但是將多孔纖維素粒子A換作纖維素粉末K、M、N或G。結(jié)果示于表10中。(實施例19)將對乙酰氨基酚(粉末型，APICorporation，使用緊湊型粉碎機粉碎，使得所得對乙酰氨基酚具有16jim的平均粒度)用作具有低流動性的成分型C。測得靜止角為55。。接下來，將200g對乙酰氨基酚(粉末型，APICorporation,使用緊湊型粉碎機粉碎，使得所得對乙酰M酚具有16jim的平均粒度)和18000g多孔纖維素粒子A在5L容量的V型混合器(DaltonCo.，Ltd)中混合30分鐘。在混合30分鐘之后，向配方粉末加入各自iog(o,s。/。的外部比例)的輕質(zhì)無水珪酸和硬脂酸鎂，并再混合5分鐘。測定最終配制劑粉末(最終組成對乙酰氨基酚/多孔纖維素聚集體/輕質(zhì)無水硅酸/硬脂酸鎂=10/90/0.5/0.5)的靜止角。結(jié)果示于表10中。接下來，將最終的配制粉末用于旋轉(zhuǎn)壓片機(LIBRA-II(商品名)，來自KIKUSUISEISAKUSHOLTD,36工位，410mm轉(zhuǎn)盤直徑)中。以50rpm(108，000片/小時)的轉(zhuǎn)盤速率和2kN的壓縮力4吏用8mm直徑的12R沖頭進^f亍壓制，得到重180mg的片劑。在壓片開始10分鐘之后，對片劑取樣，并測定片劑重量變動、硬度和脆碎度。所得片劑的物理性能示于表10中。[0186J(對比例88-91)進行與實施例19類似的操作，但是將多孔纖維素粒子A換作纖維素粉末K、M、N或G。結(jié)果示于表10中。在對比例當中，具有50N或更高的適用片劑硬度的對比例具有顯著的片劑重量變動，4吏得實際實施變得困難。最終粉末中藥物含量和片劑重量的變動降低的片劑無法提供適用的硬度，因而使得實際實施變得困難。[0187表10<table>complextableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>[0188根據(jù)本發(fā)明的高流動性多孔纖維素聚集體以及含有其纖維素粒子和至少一種活性成分的壓緊組合物提供優(yōu)越的成型性和崩解性能。在本發(fā)明中，多孔結(jié)構(gòu)具有晶體結(jié)構(gòu)I和初級粒子的聚集；比表面積處于預定范圍內(nèi)；粒子內(nèi)孔體積大；崩解在水中迅速發(fā)生；靜止角低。本發(fā)明可以有效地主要用于醫(yī)療領域。權(quán)利要求1.一種多孔纖維素聚集體，其具有通過聚集初級纖維素粒子形成的次級聚集體結(jié)構(gòu)，粒子內(nèi)的孔體積為0.265-2.625cm3/g，含有I型晶體，平均粒度大于30μm且小于等于250μm，比表面積為0.1m2/g或更大且小于20m2/g，具有25°或更大且小于44°的靜止角，溶脹度為5％或更大，并且具有在水中崩解的性能。2.根據(jù)權(quán)利要求1的多孔纖維素聚集體，其中通過于10MPa下壓縮所述多孔纖維素聚集體獲得的圓柱狀成型體具有70-160N的硬度，及大于36。且小于44。的靜止角。3.根據(jù)權(quán)利要求l的多孔纖維素聚集體，其中通過將所述多孔纖維素聚集體壓縮至10MPa獲得的圓柱狀成型體具有60-100N的硬度，及大于等于25。且小于等于36。的靜止角。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項的多孔纖維素聚集體，其可通過包括如下步驟的生產(chǎn)方法獲得獲得含有天然纖維素物質(zhì)的分散體(這在下文中還可稱作纖維素分散體)的步驟，在該纖維素物質(zhì)中，初級纖維素粒子具有10um或更大且小于50um的平均粒度，2-30um的平均寬度，并且0.5-50um的平均厚度，以及干燥由此獲得的纖維素分散體的步驟。5.根據(jù)權(quán)利要求4的多孔纖維素聚集體，其中所述纖維素分散體含有10重量％或更少的在離心力為4900m^的離心條件下不沉降的粒子。6.—種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的多孔纖維素聚集體的方法，其包括獲得含有天然纖維素物質(zhì)的分散體(這在下文中還可稱作纖維素分散體)的步驟，在該纖維素物質(zhì)中，初級纖維素粒子具有10um或更大且小于50um的平均粒度，2-30um的平均寬度，并且0.5-50um的平均厚度，以及干燥由此獲得的纖維素分散體的步驟。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述纖維素分散體含有10重量％或更少的在離心力為4900m/s2的離心條件下不沉降的粒子。8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在將所述天然纖維素物質(zhì)進行機械處理如粉碎和磨碎，或者進行化學處理如水解，或者進行這兩種處理的組合的步驟過程中進行剪切和攪拌，或者在這些處理之后的步驟過程中進行攪拌。9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在將所述天然纖維素物質(zhì)進行機械攪拌。10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中將所述天然纖維素物質(zhì)在水解步驟過程中或者在該水解之后的步驟過程中進行攪拌。11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述纖維素M體含有10重量％或更少的在離心力為4900m/s2的離心條件下不沉降的粒子。12.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述纖維素^:體含有10重量％或更少的在離心力為4卯0m/sZ的離心條件下不沉降的粒子。13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述纖維素*體含有10重量％或更少的在離心力為4900m/s2的離心條件下不沉降的粒子。14.根據(jù)權(quán)利要求4的多孔纖維素聚集體，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、卯-99%的白度、5-20%的S10以及1-10%的S18。15.才艮據(jù)權(quán)利要求5的多孔纖維素聚集體，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、卯-99%的白度、5-20%的S10以及1-10%的S18。16.根據(jù)權(quán)利要求6的生產(chǎn)多孔纖維素聚集體的方法，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、卯-99%的白度、5-20%的Sk)以及1-10％的S18。17.根據(jù)權(quán)利要求7的生產(chǎn)多孔纖維素聚集體的方法，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、卯-99%的白度、5-20%的Sk)以及1-10％的S18。18.根據(jù)權(quán)利要求8的生產(chǎn)多孔纖維素聚集體的方法，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、卯-99%的白度、5-20%的S1()以及1-10%的S18。19.根據(jù)權(quán)利要求9的生產(chǎn)多孔纖維素聚集體的方法，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、90-99%的白度、5-20%的S10以及1-10%的Sis。20.根據(jù)權(quán)利要求10的生產(chǎn)多孔纖維素聚集體的方法，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、90-99%的白度、5-20%的Sk)以及1-10。/。的S18。21.根據(jù)權(quán)利要求ll的生產(chǎn)多孔纖維素聚集體的方法，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、90-99%的白度、5畫20%的S10以及l(fā)-10。/o的Sis。22.根據(jù)權(quán)利要求12的生產(chǎn)多孔纖維素聚集體的方法，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、卯-99%的白度、5畫20%的Sw以及l(fā)誦10。/o的S18。23.沖艮據(jù)權(quán)利要求13的生產(chǎn)多孔纖維素聚集體的方法，其中所述天然纖維素物質(zhì)是木漿，該木漿具有130-250的極限聚合度、90-99%的白度、5隱20%的Sio以及l(fā)-10。/o的S18。24.—種壓緊組合物，其包含一種或多種活性成分和根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項的多孔纖維素聚集體。25.—種壓緊組合物，其特征在于包含一種或多種活性成分和根據(jù)權(quán)利要求4的多孔纖維素聚集體。26.—種壓緊組合物，其特征在于包含一種或多種活性成分和根據(jù)權(quán)利要求5的多孔纖維素聚集體。27.—種壓緊組合物，其特征在于包含一種或多種活性成分和可通過根據(jù)權(quán)利要求6的方法獲得的多孔纖維素聚集體。28.—種壓緊組合物，其特征在于包含一種或多種活性成分和可通過根據(jù)權(quán)利要求7的方法獲得的多孔纖維素聚集體。29.—種壓緊組合物，其特征在于包含一種或多種活性成分和可通過根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項的方法獲得的多孔纖維素聚集體。30.—種壓緊組合物，其特征在于包含一種或多種活性成分和可通過根據(jù)權(quán)利要求11的方法獲得的多孔纖維素聚集體。31.—種壓緊組合物，其特征在于包含一種或多種活性成分和可通過根據(jù)權(quán)利要求12的方法獲得的多孔纖維素聚集體。32.—種壓緊組合物，其特征在于包含一種或多種活性成分和可通過根據(jù)權(quán)利要求13的方法獲得的多孔纖維素聚集體。33.根據(jù)權(quán)利要求24的壓緊組合物，其為片劑。34.根據(jù)權(quán)利要求25-28中任一項的壓緊組合物，其為片劑。35.根據(jù)權(quán)利要求29的壓緊組合物，其為片劑。36.根據(jù)權(quán)利要求30-32中任一項的壓緊組合物，其為片劑。全文摘要一種多孔纖維素聚集體，其特征在于具有通過聚集初級纖維素粒子形成的次級聚集體結(jié)構(gòu)，粒子內(nèi)的孔體積為0.265-2.625cm³/g，含有I型晶體，平均粒度大于30μm至250μm，比表面積為0.1m2/g至小于20m2/g，具有25°至小于44°的靜止角，溶脹度為5％或更大，并且特征在于具有在水中崩解的性能。文檔編號C08J9/28GK101203553SQ200680022559公開日2008年6月18日申請日期2006年4月21日優(yōu)先權(quán)日2005年4月22日發(fā)明者伊吹一郎,大生和博,天川英樹申請人:旭化成化學株式會社