專利名稱：生物相容性高強度三維連通多孔pva水凝膠的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領域，特別涉及多孔聚乙烯醇水凝膠作為體內(nèi)植入修復材料 和組織誘導再生載體的制備。
背景技術：
具有生物相容性和良好力學性能的多孔材料在生物醫(yī)學領域作為植入修復材料和組 織誘導再生載體而有著廣泛的應用前景。因其植入生物體后可以讓組織細胞長入并與組 織牢固地結(jié)合，有利于恢復、維持或改變受損組織和器官的形態(tài)和功能。作為組織誘導再 生載體和組織工程支架材料，要求多孔材料具有三維連通孔結(jié)構(gòu)以及足夠的孔隙率，以便 為細胞的黏附、分化和生長提供足夠的空間。水凝膠是一種在水中溶脹并且保持大量水分 而不溶解的三維網(wǎng)狀聚合物。由于交聯(lián)網(wǎng)絡中含有大量水分，與生物組織極其相似。其柔 軟、潤濕的表面以及與組織的親和性大大減少了材料對周圍組織的刺激，使得水凝膠具有 良好的生物相容性和組織相容性，可用于軟骨、血管、皮膚、神經(jīng)、角膜等修復和組織誘 導再生等。
天然生物高分子水凝膠(如膠原、殼聚糖、海藻酸鈉等)有著良好的生物相容性，但
力學性能較差，降解速度過快，限制了在骨、軟骨、血管等組織再生載體上的應用。而合
成高分子水凝膠(如聚乙烯醇PVA、聚丙烯酰胺、聚乙二醇等)通過一定工藝加工成型，
可獲得高彈性、化學穩(wěn)定性、易于成型、無毒副作用及與人體組織良好的相容性。但在聚 乙烯醇等水凝膠成型交聯(lián)過程中，采用現(xiàn)有多孔材料制備技術難以得到可控的三維連通多
孔結(jié)構(gòu)。
目前制備多孔材料的方法，按照其成孔機理可以分為冷凍干燥法、相分離法、模板法、 生孔劑法及發(fā)泡法等。冷凍干燥法是利用深度冷卻的溶劑真空升華而產(chǎn)生孔結(jié)構(gòu)的原理來 制備多孔水凝膠。這種方法操作簡單，不需要引入其它化學試劑。相分離法是通過各種手 段使得反應溶液或聚合物水溶液產(chǎn)生不同的聚集相，形成聚合物富集相和聚合物貧相而發(fā) 生相分離，除去溶劑相而在聚合物基體內(nèi)留下孔洞。近年來在材料制備技術研究中，從仿 生構(gòu)思出發(fā)的模板技術引人注目，而模板法由于孔的大小和形狀由模板決定，因而關鍵在 于模板的選擇。根據(jù)模板材料的不同，模板法制備多孔水凝膠又分為乳液模板法和表面活 性劑模板法。而生孔劑法主要是在基體凝膠中引入生孔劑，在后期用水或酸溶液將生孔劑浸泡溶解掉，從而在原有的位置留下孔洞，獲得多孔結(jié)構(gòu)。這種方法的不足之處在于去 除生孔劑耗費時間，閉孔結(jié)構(gòu)較多，開孔性較差。發(fā)泡法主要是利用某些化學物質(zhì)與酸作 用或高溫下分解產(chǎn)生氣體的特性，在聚合過程中形成氣泡，氣泡膨脹后在基體中留下孔洞， 從而得到多孔結(jié)構(gòu)。對于水溶液體系和采用冷凍溶融物理交聯(lián)成型的PVA水凝膠，以上 方法均無法獲得多孔結(jié)構(gòu)。因此如何在PVA水凝膠物理交聯(lián)和成型過程中引入多孔結(jié)構(gòu) 并且使其具有可控的三維連通結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定的孔徑尺寸和孔隙率，同時保持良好的力學性能 是目前國內(nèi)外均未得到較好解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對現(xiàn)有多孔材料制備技術難以得到可控的三維連通多孔結(jié)構(gòu)并 具有穩(wěn)定的孔徑尺寸和孔隙率問題，提供一種PVA多孔材料的制備方法，在具有可控的三 維連通結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定的孔徑尺寸和孔隙率的同時能夠保持良好力學性能。
生物相容性高強度三維連通多孔PVA水凝膠的制備方法，采用高溫高壓溶融、表面活 性劑與可溶性固體顆粒復合致孔、循環(huán)冷凍溶融物理交聯(lián)成型、超聲波清洗的工藝方法 制備三維多孔聚乙烯醇水凝膠。工藝步驟如下
步驟一配制PVA溶液與復合致孔劑
將分析純聚乙烯醇(PVA)加入去離子水中，配制成質(zhì)量百分數(shù)為10% 30%的水溶液， 混合攪拌后在85 95X:恒溫水浴中溶解，或者放入高壓蒸汽容器中加熱溶解，容器內(nèi)壓 力維持在110 150MPa，溫度為100 120°C，加熱保持O. 5 2小時，將溶解均勻的PVA
溶液在室溫中靜置冷卻。
將50 400Wn的可溶性固體顆粒(氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、酒石酸鈉、檸檬酸鈉、冰 粒子等)加入到無毒性的非離子表面活性劑中(如辛基酚聚氧乙烯醚OP、聚乙二醇辛基 苯基醚、烷基多糖苷、聚乙烯吡咯垸酮等)，活性劑與可溶性固體顆粒的質(zhì)量比為0. 1:1 5:1，于室溫下攪拌均勻后得到粘稠狀復合致孔劑。
步驟二混合澆注成型
在室溫狀態(tài)下的PVA溶液中加入上述復合致孔劑，并且以一定的轉(zhuǎn)速強烈攪拌，使二 者充分混合，復合致孔劑在PVA溶液中均勻分布。復合致孔劑與PVA的質(zhì)量百分比為10% 60%。將上述混合懸浮溶液注入不銹鋼模具中，放入-40 -l(TC的環(huán)境中冷凍4 12小時， 然后在室溫中解凍1 5小時，如此循環(huán)冷凍解凍1 6次。
步驟三超聲波清洗
將上述成型試樣放入25 7(TC的水浴中用超聲波清洗機清洗，以便除去表面活性劑以及固體顆粒，最終得到三維連通結(jié)構(gòu)和可控孔徑尺寸和孔隙率的水凝膠，其孔徑和孔隙 率隨著復合致孔劑的組成比例和添加量的不同而改變。
本發(fā)明結(jié)合模板法和生孔劑法的成孔機理，在PVA水凝膠物理交聯(lián)過程中引入由非離 子表面活性劑和可溶性固體顆粒組成的復合致孔劑，通過控制工藝流程，克服了單一致孔 劑容易導致的孔隙封閉孤立的缺點，得到具有較高孔隙率、孔隙連通、孔徑均勻的網(wǎng)絡結(jié) 構(gòu)；同時避免了在水溶液體系中致孔劑的提前溶解，也便于后期分離和除去表面活性劑和 致孔劑。
與現(xiàn)有技術相比，具有如下優(yōu)點和有益效果
本發(fā)明結(jié)合模板法和致孔劑的成孔機理,在PVA水凝膠物理交聯(lián)過程中引入由非離子 表面活性劑和可溶性固體顆粒組成的復合致孔劑，通過控制工藝流程，克服了單一致孔劑 容易導致的孔隙封閉孤立的缺點，得到具有較高孔隙率、孔隙分級連通、孔徑均勻的網(wǎng)絡 結(jié)構(gòu)(如圖l所示)；同時非離子表面活性劑的包覆和適宜的親水疏水作用，避免了在水 溶液體系中可溶性固體顆粒的提前溶解，也便于后期分離和除去表面活性劑和固體顆粒 (如圖2)。
采用本發(fā)明制備的PVA多孔水凝膠，孔徑尺寸為10 400Pm可調(diào)，形狀可控；孔隙 率可達50 85%，可以作為軟骨、血管、皮膚等誘導組織再生載體，有利于細胞的生長以 及血管神經(jīng)的長入和各種營養(yǎng)物質(zhì)的傳輸，力學性能優(yōu)異，彈性模量為3. 5 8. lMPa，有 利于在組織生長過程中承受載荷和發(fā)揮組織的生物功能，其結(jié)構(gòu)和性能優(yōu)于其它方法制備 的多孔水凝膠。
此外該發(fā)明制備的生物相容性高強度三維連通多孔聚乙烯醇水凝膠工藝過程簡單，操 作方便，重復性好。


圖1是掃描電子顯微鏡觀察成型后的試樣表面形貌，從圖片中可以看出，聚乙烯醇復 合水凝膠的孔隙不僅存在于表面，而且存在于整個內(nèi)部體系中，并且相互貫通。
圖2為表面活性劑和固體顆粒最初加入到溶液中的分布情形示意圖。
圖3為表面活性劑和固體顆粒加入到溶液中，隨著冷凍解凍成型，PVA分子交聯(lián)固定， 包裹住表面活性劑和顆?；旌衔锸疽鈭D。
圖4為經(jīng)過超聲波清洗去除表面活性劑和顆粒混合物后，留下連通的孔結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實施方式
實例一-稱取不同質(zhì)量的PVA固體顆粒分別與去離子水混合，配制成10%、 15%和20%三種不同 濃度的PVA水溶液，將其放入高壓蒸汽容器中加熱溶解，容器內(nèi)壓力維持在110MPa，溫 度為11(TC，加熱保持1.5小時后將溶解均勻的PVA溶液取出，靜置冷卻到室溫。分別在 三種溶液中逐滴加入等質(zhì)量的0P-氯化鈉顆?；旌现驴讋?0g (質(zhì)量比為1:1)，同時以 100r/niin的速度攪拌均勻。將混合好的PVA溶液倒入不銹鋼模具中，在-2(TC的環(huán)境中冷 凍10小時，然后在室溫中解凍3小時，如此循環(huán)冷凍解凍6次。試樣成型后，將其放入 25'C的水浴中用超聲波清洗機清洗0. 5小時得到最終試樣。測試結(jié)果顯示，隨著PVA濃度 的增加，試樣的彈性模量會相應提高，最高可以達到8.1MP。
實例二
稱取一定量的PVA固體顆粒，與去離子水混合配制成濃度為15。/。的PVA水溶液，放入 高壓蒸汽容器中加熱溶解，容器內(nèi)壓力維持在120MPa，溫度為120°C，加熱保持1. 5小時 后將溶解均勻的PVA溶液取出，靜置冷卻到室溫，等量地稱取50g該溶液置于三個燒杯中。 稱取5g、 10g、 50g的OP-氯化鈉顆?；旌现驴讋?質(zhì)量比為1:1)分別倒入三個燒杯中與 PVA溶液混合。以100r/min的速度攪拌均勻后將溶液倒入不銹鋼模具中，在-2(TC的環(huán)境 中冷凍10小時，然后在室溫中解凍3小時，如此循環(huán)冷凍解凍6次。試樣成型后，將其 放入25'C的水浴中用超聲波清洗機清洗1小時得到最終試樣。測試結(jié)果顯示，隨著混合 致孔劑含量的增加，試樣孔徑分布更加均勻，主要集中在70Mm 120陶之間。
實例三
稱取不同量的OP和NaCl固體顆?；旌?，配制成質(zhì)量比為2:1、 1:1、 1:2的三種0P-氯化鈉顆?；旌现驴讋７Q取一定量的PVA固體顆粒，與去離子水混合配制成濃度為15% 的PVA水溶液，放入高壓蒸汽容器中加熱溶解，容器內(nèi)壓力維持在120MPa，溫度為120 °C，加熱保持1.5小時后將溶解均勻的PVA溶液取出，靜置冷卻到室溫。等量稱取50g 該溶液置于三個燒杯中，分別加入5g三種不同配比的混合致孔劑，同時以90r/min的速 度攪拌。將混合均勻的溶液倒入不銹鋼模具中，在-2(TC的環(huán)境中冷凍10小時，然后在室 溫中解凍3小時，如此循環(huán)冷凍解凍6次。試樣成型后，將其放入25。C的水浴中用超聲 波清洗機清洗1小時得到最終試樣。測試結(jié)果顯示，隨著NaCl和OP質(zhì)量比值的增加，孔 隙率從60%增大到80%，孔徑大小不均勻，最小為lOWn，最高可達500Wn。壓縮模量最高 可達5. 4MPa。
權利要求
1. 生物相容性高強度三維連通多孔PVA水凝膠的制備方法，其特征在于，工藝步驟如下步驟一配制PVA溶液與復合致孔劑將PVA即分析純聚乙烯醇加入去離子水中，配制成質(zhì)量百分數(shù)為10％～30％的水溶液，混合攪拌后在85～95℃恒溫水浴中溶解，或者放入高壓蒸汽容器中加熱溶解，容器內(nèi)壓力維持在110～150MPa，溫度為100～120℃，加熱保持0.5～2小時，將溶解均勻的PVA溶液在室溫中靜置冷卻；將50～400μm的可溶性固體顆粒加入到無毒性的非離子表面活性劑中，非離子表面活性劑與可溶性固體顆粒的質(zhì)量比為0.1∶1～5∶1，于室溫下攪拌均勻后得到粘稠狀復合致孔劑；可溶性固體顆粒選用下列顆粒之一氯化鈉，氯化鉀，蔗糖，酒石酸鈉，檸檬酸鈉、冰粒子；非離子表面活性劑選用下列試劑之一包括辛基酚聚氧乙烯醚OP、聚乙二醇辛基苯基醚、烷基多糖苷，聚乙烯吡咯烷酮；步驟二混合澆注成型在室溫狀態(tài)下的PVA溶液中加入上述復合致孔劑，并強烈攪拌，使二者充分混合，復合致孔劑在PVA溶液中均勻分布得到混合懸浮溶液，復合致孔劑與PVA的質(zhì)量百分比為10％～60％；將混合懸浮溶液注入模具中，放入-40～-10℃的環(huán)境中冷凍4～12小時，然后在室溫中解凍1～5小時，如此循環(huán)冷凍解凍1～6次得到成型試樣；步驟三超聲波清洗將成型試樣放入25～70℃的水浴中用超聲波清洗機清洗，以便除去表面活性劑以及固體顆粒，最終得到三維連通結(jié)構(gòu)和可控孔徑尺寸和孔隙率的水凝膠。
全文摘要
一種生物相容性高強度三維連通多孔聚乙烯醇水凝膠的制備方法，屬于生物醫(yī)用材料領域，特別涉及多孔聚乙烯醇水凝膠作為體內(nèi)植入修復材料和組織誘導再生載體的制備。本發(fā)明采用高溫高壓溶融、表面活性劑與可溶性固體顆粒復合致孔、循環(huán)冷凍溶融物理交聯(lián)成型、超聲波清洗的工藝方法制備三維多孔聚乙烯醇水凝膠。本發(fā)明克服了單一致孔劑容易導致孔隙封閉孤立的缺點，得到具有較高孔隙率、孔隙分級連通、孔徑均勻的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)。制備的聚乙烯醇多孔水凝膠，孔徑尺寸為10～400μm可調(diào)，形狀可控；孔隙率可達50～85％，可以作為軟骨、血管、皮膚等誘導組織再生載體，有利于細胞的生長以及血管神經(jīng)的長入和各種營養(yǎng)物質(zhì)的傳輸，力學性能優(yōu)異，彈性模量為3.5～8.1MPa。
文檔編號C08L29/00GK101544767SQ200910082789
公開日2009年9月30日 申請日期2009年4月29日 優(yōu)先權日2009年4月29日
發(fā)明者劉國權, 呂鶴翔, 姚學鋒, 孟昊業(yè), 槐 楊, 鄭裕東 申請人:北京科技大學